La picrotoxina , también conocida como coculina , es un compuesto vegetal cristalino venenoso. Fue aislado por primera vez por el farmacéutico y químico francés Pierre François Guillaume Boullay (1777-1869) en 1812. [1] El nombre "picrotoxina" es una combinación de las palabras griegas "picros" (amargo) y "toxicon" (veneno). [2] La picrotoxina, una mezcla de dos compuestos diferentes, se encuentra de forma natural en el fruto de la planta Anamirta cocculus , aunque también se puede sintetizar químicamente.
Debido a sus interacciones con el neurotransmisor inhibidor GABA , la picrotoxina actúa como estimulante y convulsivo. Afecta principalmente al sistema nervioso central, provocando convulsiones y parálisis respiratoria en dosis suficientemente altas.
La picrotoxina es una mezcla equimolar de dos compuestos, picrotoxina (C 15 H 16 O 6 ; CAS# 17617-45-7) y picrotina (C 15 H 18 O 7 ; CAS# 21416-53-5). [3] De los dos compuestos, la picrotina es menos activa. [4]
La picrotoxina se encuentra de forma natural en el fruto de Anamirta cocculus , una planta trepadora de la India y otras partes del sudeste asiático. La planta es conocida por sus grandes tallos de madera blanca y sus flores de dulce aroma. Produce pequeños frutos de hueso, Cocculus indicus , que suelen secarse. [ cita requerida ]
Actualmente, existen hasta cinco síntesis totales de picrotoxina, una de las cuales se publicó en junio de 2020. [5] La mayoría de las síntesis utilizan carvona como plantilla estereoquímica.
![Comienza con (1S,4S,5R,7R,8S,9R,10R,11R)-10-(acetiloxi)-7-hidroxi-11-metil-3-oxo-9-(prop-1-en-2-il)-4,5-bis[(trimetilsilil)oxi]-2-oxatriciclo[5.3.1.04,11]undecano-8-carboxilato de metilo. (1) Transesterificación intramolecular, liberando acetato de metilo; luego (2) desprotección de un diol vecinal protegido con trimetilsililo, seguido de (3) deshidratación reductora a una olefina y (4) epoxidación estereoespecífica a un éster glicídico.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/96/Picrotoxinin_Synthesis.png/1280px-Picrotoxinin_Synthesis.png)
En 1988, investigadores de la Universidad de Tohoku en Japón completaron una síntesis estereoselectiva total de (-)-picrotoxinina y (-)-picrotina comenzando con (+)-5β-hidroxi carvona . En esta síntesis, se prepararon estereoselectivamente ocho centros asimétricos en un sistema de anillo de hidrindano cis-fusionado utilizando varias reacciones diferentes: un reordenamiento de Claisen para introducir el centro cuaternario, una reducción mediada por organoselenio de una cetona epoxi y una construcción estereoespecífica de un éster glicídico. [ 7 ]
En cambio, la síntesis de junio de 2020 empleó la formación rápida del núcleo policíclico, seguida de la manipulación de los estados de oxidación de los átomos de carbono clave para producir la molécula objetivo. [5]
Algunas investigaciones sugieren que la picritoxina se puede producir mediante la ciclofuncionalización de sistemas de cicloalquenilo. En condiciones controladas cinéticamente, este proceso generalmente da como resultado una exociclación y forma sistemas de anillos en puente como los que se encuentran en la picrotoxina. [8]
Se han desarrollado varias técnicas para aislar la picrotoxina y la picrotina individualmente. La reacción con el alcohol cis cercano es el principal obstáculo y se puede inhibir mediante un pretratamiento ( protección ) con anhídrido trifluoroacético en piridina : [9]
La picrotoxina también se ha utilizado como material de partida en varios procesos sintéticos, incluida la creación de dl -picrotoxadieno, que conserva ciertas características del esqueleto de la picrotoxina. [10]
Algunas fibras musculares de los crustáceos tienen inervación excitatoria e inhibidora. La picrotoxina bloquea la inhibición. [11] Se han propuesto dos teorías diferentes pero relacionadas para el mecanismo por el cual la picrotoxina actúa sobre las sinapsis . Una teoría es que actúa como un bloqueador de canales no competitivo para los canales de cloruro del receptor GABA A , [12] específicamente el ionóforo de cloruro activado por ácido gamma-aminobutírico. [13] Un estudio de 2006 encontró que, aunque no es estructuralmente similar al GABA, la picrotoxina previene el flujo de iones a través de los canales de cloruro activados por GABA. Es probable que actúe dentro de los propios canales iónicos, en lugar de en los sitios de reconocimiento de GABA. Debido a que inhibe los canales activados por GABA, los medicamentos potenciadores de GABA como los barbitúricos y las benzodiazepinas se pueden utilizar como antídoto. [14]
Otras investigaciones sugieren que la toxina actúa más bien como un antagonista no competitivo , o inhibidor, de los receptores GABA. Un estudio de Newland y Cull-Candy descubrió que, en concentraciones suficientemente altas, la picrotoxina reducía la amplitud de las corrientes de GABA. Sus datos indicaron que era poco probable que la picrotoxina actuara simplemente como un bloqueador de canales dependientes del voltaje, aunque sí reducía la frecuencia de apertura de los canales. Más bien, descubrieron que la picrotoxina “se une preferentemente a una forma del receptor unida a un agonista”. Esto significa que, incluso en presencia de bajas concentraciones de picrotoxina, la respuesta de las neuronas al GABA se reduce. [15]
La picrotoxina actúa como estimulante del sistema nervioso central y respiratorio. Es extremadamente tóxica para los peces y los seres humanos, así como para los roedores y otros mamíferos. Según el Registro de Efectos Tóxicos de Sustancias Químicas, la LDLo, o dosis letal más baja notificada, es de 0,357 mg/kg. Los síntomas de intoxicación por picrotoxina incluyen tos, dificultad para respirar, dolor de cabeza, mareos, confusión, malestar gastrointestinal, náuseas o vómitos y cambios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Aunque es especialmente peligrosa si se ingiere, también pueden producirse efectos sistémicos por inhalación o absorción en el torrente sanguíneo a través de lesiones en la piel. [16] La picrotoxina también actúa como convulsivo. En dosis más altas, se ha descubierto que induce convulsiones clónicas o arritmias cardíacas, y las dosis especialmente altas resultan finalmente fatales, generalmente debido a parálisis respiratoria. [17]
Debido a su toxicidad, la picrotoxina se utiliza hoy en día más comúnmente como herramienta de investigación. Sin embargo, debido a su efecto antagonista sobre los receptores GABA, se ha utilizado como estimulante del sistema nervioso central. También se utilizó anteriormente como antídoto para el envenenamiento por depresores del sistema nervioso central, especialmente barbitúricos . [18]
Aunque no se utiliza habitualmente, la picrotoxina es eficaz como pesticida y pediculicida . En el siglo XIX se utilizaba en la preparación de multum duro , que se añadía a la cerveza para hacerla más embriagadora. Desde entonces, esta preparación ha sido prohibida. [19] [20]
A pesar de su potencial toxicidad para los mamíferos en dosis suficientemente grandes, la picrotoxina también se utiliza a veces como potenciador del rendimiento en caballos. Está clasificada como una "sustancia de Clase I" ilegal por la Asociación Americana de Caballos Cuarto de Milla . Las sustancias que se clasifican como "Clase I" probablemente afecten el rendimiento y no tengan uso terapéutico en la medicina equina. [21] En 2010, el entrenador de caballos cuarto de milla Robert Dimitt fue suspendido después de que su caballo, Stoli Signature, diera positivo en la prueba de la sustancia. Al igual que con los humanos, se utiliza para contrarrestar el envenenamiento por barbitúricos. [22]
Menispermum cocculus" ha pasado a llamarse "Anamirta cocculus"