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Receptor GABA

Ácido gamma-aminobutírico

Los receptores GABA son una clase de receptores que responden al neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), el principal compuesto inhibidor del sistema nervioso central de los vertebrados maduros . Hay dos clases de receptores GABA: GABA A y GABA B. Los receptores GABA A son canales iónicos regulados por ligando (también conocidos como receptores ionotrópicos ), mientras que los receptores GABA B son receptores acoplados a proteína G , también llamados receptores metabotrópicos .

Canales iónicos controlados por ligando

Receptor celular GABA A.

GABAAreceptor

Desde hace mucho tiempo se reconoce que, en el caso de las neuronas estimuladas por la bicuculina y la picrotoxina , la respuesta inhibitoria rápida al GABA se debe a la activación directa de un canal aniónico . [1] [2] [3] [4] [5] Este canal se denominó posteriormente receptor GABA A. [6] Los receptores GABA de respuesta rápida son miembros de una familia de canales iónicos regulados por ligando de bucle Cys . [7] [8] [9] Los miembros de esta superfamilia, que incluye receptores nicotínicos de acetilcolina , receptores GABA A , receptores de glicina y 5-HT 3 , poseen un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína . [10]

En los receptores ionotrópicos de GABA A , la unión de las moléculas de GABA a sus sitios de unión en la parte extracelular del receptor desencadena la apertura de un poro selectivo de iones de cloruro . [11] La mayor conductancia de cloruro impulsa el potencial de membrana hacia el potencial de inversión del ion Cl¯ que es de aproximadamente -75 mV en las neuronas, inhibiendo la activación de nuevos potenciales de acción . Este mecanismo es responsable de los efectos sedantes de los agonistas alostéricos de GABA A. Además, la activación de los receptores de GABA conduce a la llamada inhibición de la derivación , que reduce la excitabilidad de la célula independientemente de los cambios en el potencial de membrana.

Existen numerosos informes sobre receptores GABA A excitatorios . Según la teoría del GABA excitatorio, este fenómeno se debe a una mayor concentración intracelular de iones Cl¯ durante el desarrollo del sistema nervioso [12] [13] o en ciertas poblaciones celulares. [14] [15] [16] Después de este período de desarrollo, se regula positivamente una bomba de cloruro y se inserta en la membrana celular, bombeando iones Cl − al espacio extracelular del tejido. Las aperturas adicionales a través de la unión de GABA al receptor producen entonces respuestas inhibidoras. La sobreexcitación de este receptor induce la remodelación del receptor y la invaginación final del receptor GABA. Como resultado, se inhibe la unión adicional de GABA y los potenciales postsinápticos inhibidores ya no son relevantes.

Sin embargo, la teoría del GABA excitatorio ha sido cuestionada por ser potencialmente un artefacto de las condiciones experimentales, con la mayoría de los datos adquiridos en experimentos in vitro con cortes cerebrales susceptibles a un entorno no fisiológico, como un metabolismo energético deficiente y daño neuronal. La controversia surgió cuando una serie de estudios han demostrado que el GABA en cortes cerebrales neonatales se vuelve inhibidor si la glucosa en perfusato se complementa con cuerpos cetónicos, piruvato o lactato, [17] [18] o que el GABA excitatorio era un artefacto del daño neuronal. [19] Estudios posteriores de los creadores y defensores de la teoría del GABA excitatorio han cuestionado estos resultados, [20] [21] [22] pero la verdad permaneció esquiva hasta que los efectos reales del GABA pudieron dilucidarse de manera confiable en el cerebro vivo intacto. Desde entonces, utilizando tecnología como la electrofisiología/imágenes in vivo y la optogenética, dos estudios in vivo han informado el efecto del GABA en el cerebro neonatal, y ambos han demostrado que el GABA es de hecho inhibidor en general, y su activación en el cerebro de roedores en desarrollo no da como resultado la activación de la red, [23] y, en cambio, conduce a una disminución de la actividad. [24] [25]

Los receptores GABA influyen en la función neuronal al coordinarse con los procesos glutamatérgicos. [26]

GABAA-receptor ρ

Una subclase de receptores GABA ionotrópicos , insensible a los moduladores alostéricos típicos de los canales del receptor GABA A , como las benzodiazepinas y los barbitúricos , [27] [28] [29] se denominó receptor GABA C. [30] [31] Las respuestas nativas del tipo de receptor GABA C ocurren en las células bipolares u horizontales de la retina en todas las especies de vertebrados. [32] [33] [34] [35]

Los receptores GABA С están compuestos exclusivamente de subunidades ρ (rho) que están relacionadas con las subunidades del receptor GABA A. [36] [37] [38] Aunque el término "receptor GABA С " se utiliza con frecuencia, GABA С puede verse como una variante dentro de la familia de receptores GABA A. [7] Otros han argumentado que las diferencias entre los receptores GABA С y GABA A son lo suficientemente grandes como para justificar el mantenimiento de la distinción entre estas dos subclases de receptores GABA. [39] [40] Sin embargo, dado que los receptores GABA С están estrechamente relacionados en secuencia, estructura y función con los receptores GABA A y dado que otros receptores GABA A además de los que contienen subunidades ρ parecen exhibir farmacología GABA С , el Comité de Nomenclatura de la IUPHAR ha recomendado que el término GABA С ya no se utilice y estos receptores ρ deberían designarse como la subfamilia ρ de los receptores GABA A (GABA A -ρ). [41]

Receptores acoplados a proteína G

GABABreceptor

Una respuesta lenta al GABA está mediada por los receptores GABA B , [42] originalmente definidos sobre la base de propiedades farmacológicas. [43]

En estudios centrados en el control de la liberación de neurotransmisores, se observó que un receptor GABA era responsable de modular la liberación evocada en una variedad de preparaciones de tejido aislado. Esta capacidad del GABA para inhibir la liberación de neurotransmisores de estas preparaciones no fue bloqueada por la bicuculina, no fue imitada por la isoguvacina y no dependió de Cl¯, todas las cuales son características del receptor GABA A. El descubrimiento más sorprendente fue el hallazgo de que el baclofeno (β-paraclorofenil GABA), un relajante muscular empleado clínicamente [44] [45] imitaba, de manera estereoselectiva , el efecto del GABA.

Estudios posteriores de unión de ligandos proporcionaron evidencia directa de sitios de unión para baclofeno en las membranas neuronales centrales. [46] La clonación de ADNc confirmó que el receptor GABA B pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G. [ 47] Se ha revisado información adicional sobre los receptores GABA B en otros lugares. [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55]

Polimorfismos del gen del receptor GABA

Dos genes separados en dos cromosomas controlan la síntesis de GABA - los genes de la glutamato descarboxilasa y la alfa-cetoglutarato descarboxilasa - aunque no se han realizado muchas investigaciones para explicar este fenómeno poligénico. [56] Los genes del receptor de GABA se han estudiado más a fondo, y muchos han formulado hipótesis sobre los efectos nocivos de los polimorfismos en estos genes del receptor. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) más comunes que ocurren en los genes del receptor de GABA rho 1, 2 y 3 (GABBR1, GABBR2 y GABBR3) se han explorado más recientemente en la literatura, además de los efectos potenciales de estos polimorfismos. Sin embargo, algunas investigaciones han demostrado que hay evidencia de que estos polimorfismos causados ​​por variaciones de un solo par de bases pueden ser perjudiciales.

Se descubrió que el alelo menor de un polimorfismo de un solo nucleótido en GABBR1 conocido como rs1186902 está significativamente asociado con una edad posterior de inicio de las migrañas, [57] pero para los otros SNP, no se descubrieron diferencias entre las variaciones genéticas y alélicas en los participantes de control frente a los de migraña. De manera similar, en un estudio que examinó los SNP en rho 1, 2 y 3, y su implicación en el temblor esencial, un trastorno del sistema nervioso, se descubrió que no había diferencias en las frecuencias de las variantes alélicas de los polimorfismos para los participantes de control frente a los de temblor esencial. [58] Por otro lado, la investigación que examinó el efecto de los SNP en participantes con síndrome de piernas inquietas encontró una "asociación entre el polimorfismo GABRR3rs832032 y el riesgo de RLS, y un efecto modificador de GABRA4 rs2229940 en la edad de inicio de RLS", el último de los cuales es un polimorfismo de gen modificador. [59] Los SNP del receptor GABA más comunes no se correlacionan con efectos nocivos para la salud en muchos casos, pero sí en unos pocos.

Un ejemplo significativo de una mutación perjudicial es la asociación importante entre varios polimorfismos del gen del receptor GABA y la esquizofrenia. Dado que el GABA es fundamental para la liberación de neurotransmisores inhibidores que producen un efecto calmante y desempeñan un papel en la reducción de la ansiedad, el estrés y el miedo, no es sorprendente que los polimorfismos en estos genes tengan más consecuencias relacionadas con la salud mental que con la salud física. De un análisis de 19 SNP en varios genes del receptor GABA, se encontró que cinco SNP en el grupo GABBR2 estaban significativamente asociados con la esquizofrenia, [60] que producen frecuencias de haplotipos inesperadas que no se encontraron en los estudios mencionados anteriormente.

Varios estudios han verificado la asociación entre el trastorno por consumo de alcohol y el polimorfismo rs279858 en el gen e de GABRA2, y puntuaciones más altas de efectos negativos del alcohol para individuos que eran homocigotos en seis SNP. [61] Además, un estudio que examinó los polimorfismos en el gen de la subunidad beta 2 del receptor GABA encontró una asociación con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y examinó tres SNP y sus efectos en la frecuencia de la enfermedad y la dosis del tratamiento. [62] Un hallazgo importante de este estudio fue que la psicosis funcional debería conceptualizarse como una escala de fenotipos en lugar de categorías distintas.

Véase también

Referencias

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