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Ácido γ-aminobutírico

El ácido γ-aminobutírico ( ácido gamma -aminobutírico ) / ˈ ɡ æ m ə ə ˈ m iː n oʊ b juː ˈ t ɪr ɪ k ˈ æ s ɪ d / , o GABA / ˈ ɡ æ b ə / , es el principal inhibidor "Neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos en desarrollo maduro ". Su función principal es reducir la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso .

GABA se vende como suplemento dietético en muchos países. Tradicionalmente se ha pensado que el GABA exógeno (es decir, tomado como suplemento) no cruza la barrera hematoencefálica , pero los datos obtenidos de investigaciones más recientes en ratas describen que la noción no está clara. [2] [3]

La forma carboxilato de GABA es γ-aminobutirato .

Función

neurotransmisor

Se conocen tres clases generales de receptores GABA : [4]

Ciclo de liberación, recaptación y metabolismo de GABA

Las neuronas que producen GABA como salida se denominan neuronas GABAérgicas y tienen una acción principalmente inhibidora en los receptores del vertebrado adulto. Las células espinosas medianas son un ejemplo típico de células GABAérgicas inhibidoras del sistema nervioso central . Por el contrario, el GABA exhibe acciones tanto excitadoras como inhibidoras en los insectos , mediando la activación muscular en las sinapsis entre nervios y células musculares, y también la estimulación de ciertas glándulas . [6] En los mamíferos, algunas neuronas GABAérgicas, como las células candelabro , también pueden excitar a sus contrapartes glutamatérgicas. [7] Además de la inhibición fásica de acción rápida, pequeñas cantidades de GABA extracelular pueden inducir una inhibición tónica de escala de tiempo lenta en las neuronas. [8]

Los receptores GABA A son canales de cloruro activados por ligando: cuando son activados por GABA, permiten el flujo de iones de cloruro a través de la membrana de la célula. [5] Si este flujo de cloruro es despolarizante (hace que el voltaje a través de la membrana celular sea menos negativo), desviador (no tiene efecto sobre el potencial de la membrana celular) o inhibidor/hiperpolarizante (hace que la membrana celular sea más negativa) depende de la dirección de el flujo de cloruro. Cuando el cloruro neto sale de la célula, el GABA se despolariza; cuando el cloruro fluye hacia el interior de la célula, el GABA es inhibidor o hiperpolarizante. Cuando el flujo neto de cloruro es cercano a cero, la acción del GABA es de derivación. La inhibición de la derivación no tiene ningún efecto directo sobre el potencial de membrana de la célula; sin embargo, reduce el efecto de cualquier entrada sináptica coincidente al reducir la resistencia eléctrica de la membrana celular. La inhibición de la derivación puede "anular" el efecto excitador del GABA despolarizante, lo que da como resultado una inhibición general incluso si el potencial de membrana se vuelve menos negativo. Se pensaba que un cambio de desarrollo en la maquinaria molecular que controla la concentración de cloruro dentro de la célula cambia el papel funcional del GABA entre las etapas neonatal y adulta. A medida que el cerebro se desarrolla hasta la edad adulta, el papel del GABA cambia de excitador a inhibidor. [9]

Desarrollo cerebral

GABA es un transmisor inhibidor en el cerebro maduro; Se pensaba que sus acciones eran principalmente excitadoras en el cerebro en desarrollo. [9] [10] Se informó que el gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras, con su potencial de inversión mayor que el potencial de membrana en reposo de la célula; Por lo tanto, la activación de un receptor GABA-A conduce a la salida de iones Cl − de la célula (es decir, una corriente despolarizante). Se demostró que el gradiente diferencial de cloruro en neuronas inmaduras se debe principalmente a la mayor concentración de cotransportadores NKCC1 en relación con los cotransportadores KCC2 en células inmaduras. Las interneuronas GABAérgicas maduran más rápido en el hipocampo y la maquinaria GABA aparece antes que la transmisión glutamatérgica. Por tanto, el GABA se considera el principal neurotransmisor excitador en muchas regiones del cerebro antes de la maduración de las sinapsis glutamatérgicas . [11]

En las etapas de desarrollo que preceden a la formación de contactos sinápticos, el GABA es sintetizado por las neuronas y actúa como mediador de señalización autocrino (que actúa sobre la misma célula) y paracrino (que actúa sobre células cercanas). [12] [13] Las eminencias ganglionares también contribuyen en gran medida a la formación de la población de células corticales GABAérgicas. [14]

GABA regula la proliferación de células progenitoras neurales , [15] [16] la migración [17] y diferenciación [18] [19] el alargamiento de neuritas [20] y la formación de sinapsis. [21]

GABA también regula el crecimiento de células madre embrionarias y neurales . GABA puede influir en el desarrollo de células progenitoras neurales mediante la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [22] GABA activa el receptor GABA A , provocando la detención del ciclo celular en la fase S, lo que limita el crecimiento. [23]

Más allá del sistema nervioso

Expresión de ARNm de la variante embrionaria de la enzima productora de GABA GAD67 en una sección coronal del cerebro de una rata Wistar de un día de edad , con la expresión más alta en la zona subventricular (svz) [24]

Además del sistema nervioso, el GABA también se produce en niveles relativamente altos en las células beta (células β) del páncreas productoras de insulina . Las células β secretan GABA junto con insulina y el GABA se une a los receptores GABA en las células alfa de los islotes vecinos (células α) y les inhibe la secreción de glucagón (que contrarrestaría los efectos de la insulina). [25]

GABA puede promover la replicación y supervivencia de las células β [26] [27] [28] y también promover la conversión de células α en células β, lo que puede conducir a nuevos tratamientos para la diabetes . [29]

Además de los mecanismos GABAérgicos, también se ha detectado GABA en otros tejidos periféricos, incluidos los intestinos, el estómago, las trompas de Falopio , el útero , los ovarios , los testículos , los riñones , la vejiga urinaria , los pulmones y el hígado , aunque en niveles mucho más bajos que en las neuronas o las células β. [30]

Experimentos con ratones han demostrado que el hipotiroidismo inducido por intoxicación por fluoruro puede detenerse mediante la administración de GABA. La prueba también encontró que la tiroides se recuperó naturalmente sin más ayuda después de que el GABA expulsó el fluoruro. [31]

Las células inmunes expresan receptores para GABA [32] [33] y la administración de GABA puede suprimir las respuestas inmunes inflamatorias y promover respuestas inmunes "reguladoras", de modo que se ha demostrado que la administración de GABA inhibe enfermedades autoinmunes en varios modelos animales. [26] [32] [34] [35]

En 2018, se demostró que GABA regula la secreción de una mayor cantidad de citocinas. En el plasma de pacientes con diabetes tipo 1 , los niveles de 26 citoquinas aumentan y de ellas, 16 son inhibidas por GABA en los ensayos celulares. [36]

En 2007, se describió un sistema GABAérgico excitador en el epitelio de las vías respiratorias . El sistema se activa por la exposición a alérgenos y puede participar en los mecanismos del asma . [37] También se han encontrado sistemas GABAérgicos en los testículos [38] y en el cristalino del ojo. [39]

Estructura y conformación

El GABA se encuentra principalmente como zwitterion (es decir, con el grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado). Su conformación depende de su entorno. En la fase gaseosa, se favorece fuertemente una conformación altamente plegada debido a la atracción electrostática entre los dos grupos funcionales. La estabilización es de unas 50 kcal/mol, según cálculos de química cuántica . En estado sólido se encuentra una conformación extendida, con una conformación trans en el extremo amino y una conformación gauche en el extremo carboxilo. Esto se debe a las interacciones de empaquetamiento con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones diferentes, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatación . La flexibilidad conformacional del GABA es importante para su función biológica, ya que se ha descubierto que se une a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos de GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para controlar mejor la unión. [40] [41]

Historia

En 1883, se sintetizó por primera vez el GABA y al principio se conoció sólo como un producto metabólico de plantas y microbios. [42]

En 1950, se descubrió el GABA como parte integral del sistema nervioso central de los mamíferos . [42]

En 1959 se demostró que en una sinapsis inhibidora de las fibras musculares del cangrejo de río, el GABA actúa como estimulación del nervio inhibidor. Tanto la inhibición por estimulación nerviosa como por la aplicación de GABA son bloqueadas por la picrotoxina . [43]

Biosíntesis

Neuronas GABAérgicas que producen GABA.

El GABA se sintetiza principalmente a partir de glutamato a través de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) con piridoxal fosfato (la forma activa de la vitamina B6 ) como cofactor . Este proceso convierte el glutamato (el principal neurotransmisor excitador ) en GABA (el principal neurotransmisor inhibidor). [44] [45]

GABA también se puede sintetizar a partir de putrescina [46] [47] mediante diaminooxidasa y aldehído deshidrogenasa . [46]

Históricamente se pensaba que el GABA exógeno no penetraba la barrera hematoencefálica , [2] pero investigaciones más actuales [3] describen la noción como poco clara en espera de más investigaciones.

Metabolismo

Las enzimas GABA transaminasas catalizan la conversión del ácido 4-aminobutanoico (GABA) y el 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) en semialdehído y glutamato succínico. Luego, el semialdehído succínico se oxida a ácido succínico mediante la semialdehído deshidrogenasa succínico y, como tal, ingresa al ciclo del ácido cítrico como fuente utilizable de energía. [48]

Farmacología

Los fármacos que actúan como moduladores alostéricos de los receptores GABA (conocidos como análogos de GABA o fármacos GABAérgicos ), o aumentan la cantidad disponible de GABA, suelen tener efectos relajantes, ansiolíticos y anticonvulsivos (con una eficacia equivalente a la lamotrigina según estudios de ratones). [49] [50] Se sabe que muchas de las sustancias siguientes causan amnesia anterógrada y amnesia retrógrada . [51]

En general, el GABA no cruza la barrera hematoencefálica , [2] aunque ciertas áreas del cerebro que no tienen una barrera hematoencefálica eficaz, como el núcleo periventricular , pueden ser alcanzadas por fármacos como el GABA inyectado sistémicamente. [52] Al menos un estudio sugiere que el GABA administrado por vía oral aumenta la cantidad de hormona de crecimiento humano (HGH). [53] Se ha informado que el GABA inyectado directamente en el cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores sobre la producción de la hormona del crecimiento, dependiendo de la fisiología del individuo. [52] En consecuencia, considerando los posibles efectos bifásicos del GABA en la producción de la hormona del crecimiento, así como otros problemas de seguridad, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. [54]

GABA mejora el catabolismo de la serotonina en N -acetilserotonina (el precursor de la melatonina ) en ratas. [55] Por lo tanto, se sospecha que el GABA participa en la síntesis de melatonina y, por lo tanto, podría ejercer efectos reguladores sobre el sueño y las funciones reproductivas. [56]

Las investigaciones han indicado que la suplementación oral con GABA no produce ningún resultado favorable en términos de reducción del estrés y mejora de la calidad del sueño en seres humanos. [57]

Química

Aunque en términos químicos, el GABA es un aminoácido (ya que tiene un grupo funcional tanto de amina primaria como de ácido carboxílico), rara vez se hace referencia a él como tal en la comunidad profesional, científica o médica. Por convención, el término "aminoácido", cuando se utiliza sin calificativo , se refiere específicamente a un alfa aminoácido . GABA no es un aminoácido alfa, lo que significa que el grupo amino no está unido al carbono alfa. Tampoco se incorpora a las proteínas como lo son muchos alfa-aminoácidos. [58]

Fármacos GABAérgicos

Los ligandos del receptor GABA A se muestran en la siguiente tabla [nb 1]

Los profármacos GABAérgicos incluyen el hidrato de cloral , que se metaboliza a tricloroetanol , [72] que luego actúa a través del receptor GABA A. [73]

La planta kava contiene compuestos GABAérgicos, que incluyen kavaína , dihidrokavaína , metisticina , dihidrometisticina y yangonina . [74]

Otros moduladores GABAérgicos incluyen:

en plantas

GABA también se encuentra en las plantas. [78] [79] Es el aminoácido más abundante en el apoplasto de los tomates. [80] La evidencia también sugiere un papel en la señalización celular en las plantas. [81] [82]

Ver también

Notas

  1. ^ Muchos más ligandos de GABA A se enumeran en Plantilla: moduladores del receptor GABA y en receptor GABAA#Ligandos

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