La superfamilia de canales iónicos regulados por ligando Cys-loop está compuesta por receptores nicotínicos de acetilcolina , GABA A , GABA A -ρ , glicina , 5-HT 3 y activados por zinc (ZAC) . Estos receptores están compuestos por cinco subunidades proteicas que forman una disposición pentamérica alrededor de un poro central. Por lo general, hay 2 subunidades alfa y otras 3 subunidades beta, gamma o delta (algunas constan de 5 subunidades alfa). El nombre de la familia se refiere a un bucle característico formado por 13 aminoácidos altamente conservados entre dos residuos de cisteína (Cys), que forman un enlace disulfuro [1] cerca del dominio extracelular N-terminal.
Los receptores Cys-loop se conocen solo en eucariotas , pero son parte de una familia más grande de canales iónicos controlados por ligando pentamérico. Solo el clado Cys-loop incluye el par de residuos de cisteína puente. [2] La superfamilia más grande incluye receptores eucariotas bacterianos (p. ej. , GLIC ) así como no Cys-loop, y se los conoce como "canales iónicos controlados por ligando pentaméricos" o "receptores Pro-loop". [3]
Todas las subunidades constan de un gran dominio N-terminal extracelular conservado, tres dominios transmembrana altamente conservados, un bucle citoplasmático de tamaño y secuencia de aminoácidos variables, y una cuarta región transmembrana con un dominio C-terminal extracelular relativamente corto y variable. Los neurotransmisores se unen en la interfaz entre subunidades en el dominio extracelular .
Cada subunidad contiene cuatro hélices alfa que atraviesan la membrana (M1, M2, M3, M4). El poro está formado principalmente por las hélices M2. [4] El enlace M3-M4 es el dominio intracelular que une el citoesqueleto.
La mayor parte del conocimiento sobre los receptores de bucle cis proviene de inferencias realizadas al estudiar a varios miembros de la familia. La investigación sobre las estructuras de las proteínas de unión a la acetilcolina (AChBP) determinó que los sitios de unión consisten en seis bucles, de los cuales los tres primeros forman la cara principal y los tres siguientes forman la cara complementaria. El último bucle de la cara principal envuelve al ligando en el receptor activo. Este sitio también es abundante en residuos aromáticos . [5]
La literatura reciente [5] indica que el residuo de Trp en el bucle B es crucial para la unión tanto del agonista como del antagonista. El neurotransmisor es llevado al sitio de unión donde interactúa (a través de enlaces de hidrógeno y catión-π ) con el aminoácido que reside en la caja aromática, ubicada en la cara principal del sitio de unión. Otra interacción esencial ocurre entre el agonista y una tirosina en el bucle C. [6] Tras la interacción, el bucle sufre un cambio conformacional y gira hacia abajo para tapar la molécula en el sitio de unión.
A través de investigaciones realizadas sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina se ha determinado que los canales se activan a través de interacciones alostéricas entre los dominios de unión y de apertura. Una vez que el agonista se une, provoca cambios conformacionales (incluido el movimiento de una lámina beta del dominio amino-terminal y el movimiento hacia afuera de los bucles 2, F y cis-loop que están unidos al enlazador M2-M3 y abren el canal). La microscopía electrónica (a 9 Å) muestra que la apertura es causada por la rotación en el dominio M2, pero otros estudios sobre las estructuras cristalinas de estos receptores han demostrado que la apertura podría ser el resultado de una inclinación del M2 que conduce a la dilatación de los poros y un giro cuaternario de todo el receptor pentamérico. [7]