Un bloqueador de canales es el mecanismo biológico en el que se utiliza una molécula particular para evitar la apertura de canales iónicos con el fin de producir una respuesta fisiológica en una célula. El bloqueo de canales lo llevan a cabo diferentes tipos de moléculas, como cationes, aniones, aminoácidos y otras sustancias químicas. Estos bloqueadores actúan como antagonistas de los canales iónicos , impidiendo la respuesta que normalmente proporciona la apertura del canal.
Los canales iónicos permiten el paso selectivo de iones a través de las membranas celulares mediante la utilización de proteínas que funcionan como poros, que permiten el paso de carga eléctrica dentro y fuera de la célula. [1] Estos canales iónicos suelen estar cerrados, lo que significa que requieren un estímulo específico para hacer que el canal se abra y se cierre. Estos tipos de canales iónicos regulan el flujo de iones cargados a través de la membrana y, por tanto, median el potencial de membrana de la célula.
Las moléculas que actúan como bloqueadores de canales son importantes en el campo de la farmacología, ya que una gran parte del diseño de fármacos consiste en el uso de antagonistas de canales iónicos para regular la respuesta fisiológica. La especificidad de las moléculas bloqueadoras de canales en ciertos canales las convierte en una herramienta valiosa en el tratamiento de numerosos trastornos. [2] [3]
Para comprender el mecanismo de los bloqueadores de canales, es fundamental comprender la composición de los canales iónicos. Su función principal es contribuir al potencial de membrana en reposo de una célula mediante el flujo de iones a través de la membrana celular. Para realizar esta tarea, los iones deben poder cruzar la región hidrófoba de una membrana bicapa lipídica , un proceso desfavorable. Para ayudar en el transporte de iones, los canales iónicos forman un poro hidrófilo a través de la membrana que permite la transferencia generalmente desfavorable de moléculas hidrófilas. [4] Varios canales iónicos tienen diferentes mecanismos de función. Incluyen:
Se pueden utilizar moléculas que actúan como bloqueadores de canales iónicos en relación con cualquiera de estos diversos canales. Por ejemplo, los canales de sodio, que son esenciales para la producción de potenciales de acción , se ven afectados por muchas toxinas diferentes. La tetrodotoxina (TTX), una toxina que se encuentra en el pez globo, bloquea completamente el transporte de iones de sodio al bloquear la región del filtro de selectividad del canal. [5] Gran parte de la estructura de los poros de los canales iónicos se ha dilucidado a partir de estudios que utilizaron toxinas para inhibir la función del canal. [6] [7] [8]
Herramientas como la cristalografía de rayos X y la electrofisiología han sido esenciales para localizar los sitios de unión de las moléculas que bloquean los canales abiertos. Al estudiar la composición biológica y química de los canales iónicos, los investigadores pueden determinar la composición de las moléculas que se unen a ciertas regiones. La cristalografía de rayos X proporciona una imagen estructural del canal y la molécula en cuestión. [9] La determinación de la hidrofobicidad de los dominios del canal a través de gráficos de hidrofobicidad también proporciona pistas sobre la composición química de la molécula y por qué se une a una determinada región. Por ejemplo, si una proteína se une a una región hidrofóbica del canal (y por lo tanto, tiene una región transmembrana), la molécula en cuestión podría estar compuesta por los aminoácidos alanina , leucina o fenilalanina , ya que todos ellos son hidrofóbicos. [10] La electrofisiología también es una herramienta importante para identificar la estructura del canal, ya que el análisis de los factores iónicos que conducen a la activación del canal puede ser fundamental para comprender las acciones inhibidoras de las moléculas que bloquean el canal abierto. [3] [9]
Los bloqueadores de canales son antagonistas de los respectivos canales iónicos. Muchos canales tienen puntos de unión para elementos reguladores que pueden promover o reprimir la función normal según los requisitos de la célula y el organismo. La función normal de la unión del agonista es la generación de cambios celulares que conducen a diversos efectos posteriores; estos efectos van desde la alteración del potencial de membrana hasta el inicio de cascadas de señalización . [11] Por el contrario, cuando los bloqueadores de canales abiertos se unen a la célula, impiden la función normal de unión del agonista. Por ejemplo, los canales dependientes de voltaje se abren y cierran según el potencial de membrana y son fundamentales en la generación de potenciales de acción porque permiten que los iones fluyan a lo largo de gradientes establecidos. Sin embargo, los bloqueadores de canales abiertos pueden unirse a estos canales para evitar que los iones fluyan, inhibiendo así el inicio de un potencial de acción. [12]
Muchos compuestos orgánicos diferentes pueden actuar como bloqueadores de canales a pesar de la especificidad del canal. Los canales han evolucionado estructuras que, debido a sus regiones que atraviesan la membrana, pueden discriminar entre varios iones o compuestos. Por ejemplo, algunos objetos son demasiado grandes para caber en canales estructuralmente específicos para transportar objetos más pequeños, como un ion potasio que intenta encajar en un canal de sodio. Por el contrario, algunos objetos son demasiado pequeños para ser estabilizados adecuadamente por ciertos poros del canal, como un ion de sodio que intenta pasar a través de un canal de potasio. [11] [13] En ambos casos, no se permite el flujo de canal. Sin embargo, siempre que un compuesto particular posea una afinidad química adecuada por un canal, ese compuesto puede unirse y bloquear el poro del canal. Por ejemplo, la TTX puede unirse e inactivar canales de sodio dependientes de voltaje, a pesar de que la TTX es mucho más grande y químicamente diferente que los iones de sodio. Dadas las disparidades en tamaño y propiedades químicas entre TTX y un ion sodio, este es un ejemplo de estructura que se utiliza para bloquear canales generalmente específicos. [14]
Un bloqueo de canal puede ser inducido por muchos tipos diferentes de compuestos orgánicos siempre que puedan unirse a alguna porción del poro del canal objetivo. La cinética de los bloqueadores de canales se comprende principalmente a través de su uso como anestésicos . Los anestésicos locales funcionan induciendo un estado de bloqueo fásico en las neuronas objetivo. [13] Inicialmente, los bloqueadores de canales abiertos no previenen eficazmente los potenciales de acción, ya que pocos canales están bloqueados y el bloqueador en sí puede liberarse del canal rápida o lentamente, dependiendo de sus características. Sin embargo, los bloqueos fásicos ocurren cuando la despolarización repetida aumenta la afinidad de los bloqueadores por los canales de la neurona. La combinación de un aumento en los canales disponibles y el cambio en la conformación del canal para aumentar la afinidad de unión al bloqueador son responsables de esta acción. [13] [15] [16]
Varias enfermedades neurodegenerativas se han asociado con una activación excesiva del receptor NMDA destinada a mediar la neurotoxicidad dependiente del calcio . Los investigadores han examinado muchos antagonistas de NMDA diferentes y su eficacia terapéutica, y ninguno de ellos ha llegado a la conclusión de que sea seguro y eficaz. [17] Durante años, los investigadores han estado investigando los efectos de un bloqueo de canal abierto, la memantina , como una opción de tratamiento para la neurotoxicidad. Han planteado la hipótesis de que las tasas de bloqueo y desbloqueo más rápidas, y la cinética general, de la memantina podrían ser la razón subyacente de la tolerancia clínica. [17] [3] Como antagonista no competitivo, la memantina debería acercar los niveles de NMDA a lo normal a pesar de la alta concentración de glutamato . Con base en esta información, los investigadores han especulado que algún día la memantina podría usarse como un bloqueo de canal abierto para prevenir el aumento de los niveles de glutamato asociados con la neurotoxicidad con pocos o ningún efecto secundario en comparación con otras opciones de tratamiento. [17]
La enfermedad de Alzheimer , un trastorno neurodegenerativo específico, está relacionada con interrupciones de la neurotransmisión glutaminérgica que se cree que resultan en los síntomas cognitivos básicos del Alzheimer. [18] [2] [3] Los investigadores sugieren que los agonistas no competitivos del receptor NMDA se pueden utilizar para ayudar en el tratamiento de estos síntomas sin producir efectos secundarios graves. [18] Como uno de los únicos medicamentos aprobados para el tratamiento del Alzheimer, se ha demostrado que la memantina permite que las corrientes postsinápticas excitadoras no se vean afectadas mientras disminuye la incidencia y amplitud de las corrientes postsinápticas inhibidoras. [19] La evidencia respalda la hipótesis de que tanto la fuerte dependencia del voltaje como la cinética rápida de la memantina pueden ser responsables de la disminución de los efectos secundarios y el progreso cognitivo. [20]
La fibrosis quística es una enfermedad genética progresiva que está relacionada con la disfunción del regulador transmembrana de la FQ ( CFTR ). [21] El bloqueo de este canal por ciertas sustancias citoplasmáticas cargadas negativamente da como resultado un transporte reducido de iones cloruro y aniones bicarbonato, así como una secreción reducida de líquidos y sales. Esto da como resultado una acumulación de moco espeso, que es característico de la fibrosis quística. [21]
Los bloqueadores de canales son esenciales en el campo de los anestésicos. Los inhibidores de los canales de sodio se utilizan como antiepilépticos y antiarrítmicos , ya que pueden inhibir los tejidos hiperexcitables de un paciente. [22] La introducción de bloqueadores de los canales de sodio específicos en un tejido permite la unión preferencial del bloqueador a los canales de sodio, lo que resulta en una inhibición final del flujo de sodio hacia el tejido. Con el tiempo, este mecanismo conduce a una disminución general de la excitación de los tejidos. La hiperpolarización prolongada interrumpe la recuperación normal del canal y permite una inhibición constante, proporcionando control dinámico de los anestésicos en un entorno determinado. [22]
La exposición excesiva al glutamato provoca neurotoxicidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, la sobreactivación de los receptores de glutamato de tipo NMDA se ha relacionado con la excitotoxicidad de las células neurales y la muerte celular. [18] [2] Una posible solución a esto es una disminución en la actividad del receptor NMDA, sin interferir tan drásticamente como para causar efectos secundarios clínicos. [23]
En un intento por prevenir una mayor neurodegeneración, los investigadores han utilizado memantina, un bloqueo de canales abiertos, como forma de tratamiento. Hasta ahora, el uso de memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer produce rápidamente un progreso clínico en muchos síntomas diferentes. Se cree que la memantina funciona eficazmente debido a su capacidad para modificar rápidamente su cinética, lo que evita la acumulación en el canal y permite la transmisión sináptica normal. Se ha descubierto que otros bloqueadores de canales bloquean toda la actividad del receptor NMDA, lo que provoca efectos secundarios clínicos adversos. [3]
Los reguladores transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) funcionan en el transporte de iones cloruro, aniones bicarbonato y fluidos. [24] Se expresan principalmente en las membranas apicales de las células epiteliales de los tejidos respiratorio, pancreático, gastrointestinal y reproductivo. [21] [24] La función CFTR anormalmente elevada da como resultado una secreción excesiva de líquido. Se ha demostrado que los inhibidores de CFTR de alta afinidad, como CFTR inh -172 y GlyH-101, son eficaces en el tratamiento de las diarreas secretoras. [25] [26] En teoría, los bloqueadores del canal CFTR también pueden ser útiles como anticonceptivos masculinos. Los canales CFTR median la entrada del anión bicarbonato, que es esencial para la capacitación de los espermatozoides . [27]
Se sabe que varios tipos de sustancias bloquean los canales de iones de cloruro CFTR. Algunas de las sustancias más conocidas y estudiadas incluyen las sulfonilureas, los arilaminobencenoatos y los estilbenos disulfónicos. [28] [29] [30] Estos bloqueadores dependen del lado ya que ingresan al poro exclusivamente desde el lado citoplasmático, dependen del voltaje ya que los potenciales de membrana hiperpolarizados favorecen la entrada de sustancias cargadas negativamente al poro desde el lado citoplasmático y el ion cloruro dependiente de la concentración, ya que los iones de cloruro extracelulares elevados repelen electrostáticamente los bloqueadores cargados negativamente hacia el citoplasma. [31]
Existen varias clases principales diferentes de bloqueadores de canales, que incluyen:
También existen los siguientes tipos que actúan sobre los canales iónicos activados por ligando (LGIC) mediante la unión a su poro:
También se sabe que los bloqueadores de canales actúan en los receptores AMPA , los receptores de glicina , los receptores de kainato , los receptores P2X y los canales activados por zinc (Zn 2+ ) . El tipo de inhibición mediada por bloqueadores de canales puede denominarse no competitiva o no competitiva .