La telangiectasia hemorrágica hereditaria ( HHT ), también conocida como enfermedad de Osler-Weber-Rendu y síndrome de Osler-Weber-Rendu , es un trastorno genético autosómico dominante poco común que conduce a la formación anormal de vasos sanguíneos en la piel , las membranas mucosas y, a menudo, en órganos como los pulmones , el hígado y el cerebro . [1] [2]
Puede provocar hemorragias nasales , hemorragias agudas y crónicas del tracto digestivo y diversos problemas debido a la afectación de otros órganos. El tratamiento se centra en reducir el sangrado de las lesiones de los vasos sanguíneos y, a veces, en la cirugía u otras intervenciones dirigidas a eliminar las malformaciones arteriovenosas de los órganos. El sangrado crónico a menudo requiere suplementos de hierro y, a veces, transfusiones de sangre . La HHT se transmite de forma autosómica dominante y se presenta en una de cada 5000 a 8000 personas en América del Norte. [1] [2]
La enfermedad lleva los nombres de Sir William Osler , Henri Jules Louis Marie Rendu y Frederick Parkes Weber , quienes la describieron a finales del siglo XIX y principios del XX. [3]
Las telangiectasias (pequeñas malformaciones vasculares) pueden aparecer en la piel y en las mucosas de la nariz y del tracto gastrointestinal. El problema más común son las hemorragias nasales (epistaxis), que ocurren con frecuencia desde la infancia y afectan a alrededor del 90-95% de las personas con HHT. Las lesiones en la piel y en la boca sangran con menos frecuencia, pero pueden considerarse cosméticamente desagradables; afectan a alrededor del 80%. [1] [2] Las lesiones cutáneas se producen característicamente en los labios , la nariz y los dedos , y en la piel de la cara en las zonas expuestas al sol. Aparecen de repente y la cantidad aumenta con el tiempo. [2]
Alrededor del 20% de los casos presentan lesiones sintomáticas en el tracto digestivo, aunque un porcentaje mayor presenta lesiones que no provocan síntomas. Estas lesiones pueden sangrar de forma intermitente, lo que rara vez es lo suficientemente significativo como para notarse (en forma de vómitos con sangre o heces negras ), pero que eventualmente pueden conducir a una depleción de hierro en el cuerpo, lo que resulta en anemia ferropénica . [1] [2]
Las malformaciones arteriovenosas (MAV, malformaciones vasculares más grandes) ocurren en órganos más grandes, predominantemente los pulmones ( MAV pulmonares ) (50%), el hígado (30-70%) y el cerebro ( MAV cerebrales , 10%), con una proporción muy pequeña (<1%) de MAV en la médula espinal . [1] [2]
Las malformaciones vasculares en los pulmones pueden causar una serie de problemas. Los pulmones normalmente "filtran" bacterias y coágulos de sangre del torrente sanguíneo; las malformaciones vasculares no pasan por la red capilar de los pulmones y permiten que migren al cerebro, donde las bacterias pueden causar un absceso cerebral y los coágulos de sangre pueden provocar un accidente cerebrovascular . [1] La HHT es la causa más común de malformaciones vasculares pulmonares: de todas las personas que tienen malformaciones vasculares pulmonares, el 70-80% se deben a la HHT. [4] [5] El sangrado de las malformaciones vasculares pulmonares es relativamente inusual, pero puede causar hemoptisis (tos con sangre) o hemotórax (acumulación de sangre en la cavidad torácica). [1] [2] [4] Las malformaciones vasculares grandes en el pulmón permiten que la sangre sin oxígeno del ventrículo derecho pase por alto los alvéolos , lo que significa que esta sangre no tiene la oportunidad de absorber oxígeno fresco. Esto puede provocar disnea . [4] [5] Las malformaciones arteriovenosas de gran tamaño pueden provocar platipnea , una dificultad para respirar que es más marcada al sentarse que al acostarse; esto probablemente refleja cambios en el flujo sanguíneo asociados con la posición. [4] Las malformaciones arteriovenosas muy grandes causan una marcada incapacidad para absorber oxígeno, que puede notarse por cianosis (coloración azulada de los labios y la piel), uñas en palillo de tambor (que a menudo se encuentran en niveles crónicamente bajos de oxígeno) y un zumbido sobre la parte afectada del pulmón detectable con un estetoscopio . [4] [5]
Los síntomas que producen las MAV en el hígado dependen del tipo de conexión anormal que formen entre los vasos sanguíneos. Si la conexión es entre arterias y venas , una gran cantidad de sangre se desvía de los órganos del cuerpo, lo que el corazón compensa aumentando el gasto cardíaco . Finalmente se desarrolla una insuficiencia cardíaca congestiva ("insuficiencia cardíaca de alto gasto"), con disnea e hinchazón de las piernas entre otros problemas. [1] [6] Si la MAV crea una conexión entre la vena porta y los vasos sanguíneos del hígado, el resultado puede ser hipertensión portal (aumento de la presión de la vena porta), en la que se forman vasos sanguíneos colaterales en el esófago ( varices esofágicas ), que pueden sangrar violentamente; además, el aumento de la presión puede dar lugar a la acumulación de líquido en la cavidad abdominal ( ascitis ). Si el flujo en la MAV es en la otra dirección, la sangre venosa portal fluye directamente a las venas en lugar de pasar por el hígado; esto puede provocar encefalopatía hepática (confusión debido a que los productos de desecho portales irritan el cerebro). En raras ocasiones, los conductos biliares se ven privados de sangre, lo que provoca colangitis grave (inflamación de los conductos biliares). [1] [6] Las malformaciones arteriovenosas hepáticas son detectables en más del 70 % de las personas con HHT, pero solo el 10 % experimenta problemas como resultado. [2]
En el cerebro, las malformaciones arteriovenosas ejercen ocasionalmente presión, lo que provoca dolores de cabeza . También pueden aumentar el riesgo de convulsiones , al igual que cualquier tejido anormal en el cerebro. Finalmente, la hemorragia de una malformación arteriovenosa puede provocar una hemorragia intracerebral (hemorragia en el cerebro), que causa cualquiera de los síntomas de un accidente cerebrovascular, como debilidad en una parte del cuerpo o dificultad para hablar. Si el sangrado se produce en el espacio subaracnoideo ( hemorragia subaracnoidea ), suele haber un dolor de cabeza intenso y repentino y una disminución del nivel de conciencia y, a menudo, debilidad en una parte del cuerpo. [1] [2]
Una proporción muy pequeña (aquellos afectados por mutaciones SMAD4 (MADH4), ver más abajo) tienen múltiples pólipos benignos en el intestino grueso , que pueden sangrar o transformarse en cáncer colorrectal . Una proporción igualmente pequeña experimenta hipertensión pulmonar , un estado en el que aumenta la presión en las arterias pulmonares , ejerciendo presión sobre el lado derecho del corazón y causando edema periférico (hinchazón de las piernas), desmayos y ataques de dolor en el pecho . Se ha observado que el riesgo de trombosis (particularmente trombosis venosa , en forma de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ) puede aumentar. Existe la sospecha de que aquellos con HHT pueden tener una inmunodeficiencia leve y, por lo tanto, tienen un riesgo ligeramente mayor de infecciones. [1]
La HHT es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante . Las personas con síntomas de HHT que no tienen familiares con la enfermedad pueden tener una nueva mutación. [7] La homocigosidad parece ser fatal en el útero. [1]
Se reconocen cinco tipos genéticos de HHT. De estos, tres se han vinculado a genes particulares , mientras que los dos restantes actualmente solo se han asociado con un locus particular . Más del 80% de todos los casos de HHT se deben a mutaciones en ENG o ACVRL1 . [8] Se conocen un total de más de 600 mutaciones diferentes. Es probable que haya un predominio de cualquiera de los dos tipos en poblaciones particulares, pero los datos son contradictorios. Las mutaciones MADH4 , que causan poliposis colónica además de HHT, comprenden aproximadamente el 2% de las mutaciones causantes de enfermedades. Aparte de MADH4 , no está claro si las mutaciones en ENG y ACVRL1 conducen a síntomas particulares, [1] aunque algunos informes sugieren que las mutaciones ENG tienen más probabilidades de causar problemas pulmonares, mientras que las mutaciones ACVRL1 pueden causar más problemas hepáticos, [2] [5] y la hipertensión pulmonar puede ser un problema particular en personas con mutaciones ACVRL1 . [8] Las personas con exactamente las mismas mutaciones pueden tener diferente naturaleza y gravedad de los síntomas, lo que sugiere que genes adicionales u otros factores de riesgo pueden determinar la velocidad a la que se desarrollan las lesiones; estos aún no han sido identificados. [2] [8]
Se cree que las telangiectasias y las malformaciones arteriovenosas en la HHT surgen debido a cambios en la angiogénesis , el desarrollo de vasos sanguíneos a partir de los existentes. El desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo requiere la activación y migración de varios tipos de células, principalmente endotelio , músculo liso y pericitos . El mecanismo exacto por el cual las mutaciones de HHT influyen en este proceso aún no está claro, y es probable que alteren el equilibrio entre las señales pro y antiangiogénicas en los vasos sanguíneos. La pared de las telangiectasias es inusualmente friable , lo que explica la tendencia de estas lesiones a sangrar. [1]
Todos los genes conocidos hasta ahora que están relacionados con HHT codifican proteínas en la vía de señalización de TGF-β . Este es un grupo de proteínas que participa en la transducción de señales de hormonas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta ( las clases de factor de crecimiento transformante beta , proteína morfogenética ósea y factor de diferenciación del crecimiento ), específicamente BMP9/GDF2 y BMP10 . Las hormonas no ingresan a la célula sino que se unen a receptores en la membrana celular; estos luego activan otras proteínas, eventualmente influyendo en el comportamiento celular de varias maneras, como la supervivencia celular, la proliferación (aumentando en número) y la diferenciación (volviéndose más especializada). [1] Para que la señal hormonal se transduzca adecuadamente, se necesita una combinación de proteínas: dos de cada uno de los dos tipos de receptores de membrana de tipo quinasa específicos de serina/treonina y endoglina. Cuando se unen a la hormona, las proteínas del receptor de tipo II se fosforilan (transfieren fosfato ) a las proteínas del receptor de tipo I (de las cuales Alk-1 es una), que a su vez fosforilan un complejo de proteínas SMAD (principalmente SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 ). Estas se unen a SMAD4 y migran al núcleo celular donde actúan como factores de transcripción y participan en la transcripción de genes particulares. Además de la vía SMAD, los receptores de membrana también actúan sobre la vía MAPK , que tiene acciones adicionales sobre el comportamiento de las células. [2] Tanto Alk-1 como endoglina se expresan predominantemente en el endotelio, lo que quizás explique por qué las mutaciones que causan HHT en estas proteínas conducen predominantemente a problemas en los vasos sanguíneos. [2] [8] Tanto las mutaciones ENG como ACVRL1 conducen predominantemente a la subproducción de las proteínas relacionadas, en lugar de al mal funcionamiento de las proteínas. [8]
Se pueden realizar pruebas diagnósticas por diversos motivos. En primer lugar, algunas pruebas son necesarias para confirmar o refutar el diagnóstico. En segundo lugar, algunas son necesarias para identificar posibles complicaciones. [7]
Las telangiectasias de la piel y de la cavidad oral son visualmente identificables en el examen físico , y de manera similar las lesiones en la nariz pueden verse en la endoscopia de la nasofaringe o en la laringoscopia . La gravedad de las hemorragias nasales puede cuantificarse objetivamente utilizando un cuestionario en forma de cuadrícula en el que se registra el número de episodios de hemorragia nasal y su duración. [2]
Las telangiectasias del tracto digestivo pueden identificarse mediante una esofagogastroduodenoscopia (endoscopia del esófago, el estómago y la primera parte del intestino delgado). Este procedimiento normalmente solo se realizará si hay anemia que es más marcada de lo esperado por la gravedad de las hemorragias nasales, o si hay evidencia de sangrado severo (vómitos con sangre, heces negras). Si el número de lesiones observadas en la endoscopia es inesperadamente bajo, el resto del intestino delgado puede examinarse con una endoscopia con cápsula , en la que el paciente traga un dispositivo con forma de cápsula que contiene una cámara en miniatura que transmite imágenes del tracto digestivo a una grabadora digital portátil. [2]
La identificación de las malformaciones arteriovenosas requiere imágenes médicas detalladas de los órganos más comúnmente afectados por estas lesiones. No todas las malformaciones arteriovenosas causan síntomas ni corren el riesgo de hacerlo, por lo que existe un cierto grado de variación entre los especialistas en cuanto a si se deben realizar dichas investigaciones y mediante qué modalidad; a menudo, las decisiones sobre esta cuestión se toman junto con el paciente. [1]
Las malformaciones arteriovenosas pulmonares pueden sospecharse debido a la apariencia anormal de los pulmones en una radiografía de tórax o hipoxia (niveles bajos de oxígeno) en la oximetría de pulso o la determinación de gases en sangre arterial . La ecocardiografía de contraste de burbujas (eco de burbujas) se puede utilizar como una herramienta de detección para identificar conexiones anormales entre las arterias y venas pulmonares . Esto implica la inyección de solución salina agitada en una vena, seguida de imágenes del corazón basadas en ultrasonidos. Normalmente, los pulmones eliminan pequeñas burbujas de aire de la circulación y, por lo tanto, solo se ven en la aurícula derecha y el ventrículo derecho . Si hay una malformación arteriovenosa, aparecen burbujas en la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo , generalmente de 3 a 10 ciclos cardíacos después del lado derecho; esto es más lento que en los defectos cardíacos , en los que hay conexiones directas entre el lado derecho e izquierdo del corazón. Es más probable que una mayor cantidad de burbujas indique la presencia de una malformación arteriovenosa. La ecocardiografía de burbujas no es una herramienta de detección perfecta, ya que puede pasar por alto malformaciones arteriovenosas más pequeñas y no identifica el sitio de las malformaciones arteriovenosas. A menudo se utiliza la tomografía computarizada con contraste (angiografía por TC) para identificar lesiones pulmonares; esta modalidad tiene una sensibilidad de más del 90%. [1] [2] Puede ser posible omitir la administración de contraste en los escáneres de TC modernos. [5] La ecocardiografía también se utiliza si existe una sospecha de hipertensión pulmonar o insuficiencia cardíaca de alto gasto debido a grandes lesiones hepáticas, a veces seguida de cateterismo cardíaco para medir las presiones dentro de las distintas cámaras del corazón. [1]
Las malformaciones arteriovenosas hepáticas pueden sospecharse debido a pruebas de función hepática anormales en la sangre, debido a la aparición de síntomas de insuficiencia cardíaca o debido a ictericia u otros síntomas de disfunción hepática. La prueba de detección inicial más confiable es la ecografía Doppler del hígado; esta tiene una sensibilidad muy alta para identificar lesiones vasculares en el hígado. Si es necesario, se puede utilizar una TC con contraste para caracterizar mejor las malformaciones arteriovenosas. [1] [2] [6] Es extremadamente común encontrar nódulos incidentales en las exploraciones hepáticas, más comúnmente debido a hiperplasia nodular focal (HNF), ya que estos son cien veces más comunes en HHT en comparación con la población general. La HNF se considera inofensiva. Generalmente, se utilizan marcadores tumorales y modalidades de imagen adicionales para diferenciar entre HNF y tumores malignos del hígado. Se desaconseja la biopsia hepática en personas con HHT ya que el riesgo de hemorragia por malformaciones arteriovenosas hepáticas puede ser significativo. [6] [7] Las exploraciones hepáticas pueden ser útiles si se sospecha que alguien tiene HHT, pero no cumple los criterios (ver a continuación), a menos que se puedan demostrar lesiones hepáticas. [7]
Las malformaciones arteriovenosas cerebrales pueden detectarse mediante angiografía por tomografía computarizada (ATC o angio-TC) o angiografía por resonancia magnética (ARM); la ATC es mejor para mostrar los propios vasos, y la ARM proporciona más detalles sobre la relación entre una malformación arteriovenosa y el tejido cerebral circundante. [14] En general, se recomienda la RM. [2] [7] Se pueden encontrar varios tipos de malformaciones vasculares: malformaciones arteriovenosas, micro-AVM, telangiectasias y fístulas arteriovenosas . [7] Si se contempla la cirugía, la embolización u otro tratamiento (ver a continuación), puede ser necesaria una angiografía cerebral para obtener suficientes detalles de los vasos. Este procedimiento conlleva un pequeño riesgo de accidente cerebrovascular (0,5 %) y, por lo tanto, se limita a circunstancias específicas. [7] [14] Las directrices profesionales recientes recomiendan que todos los niños con HHT sospechado o definitivo se sometan a una RMN cerebral temprano en la vida para identificar las malformaciones arteriovenosas que pueden causar complicaciones importantes. [7] Otros sugieren que la detección de malformaciones arteriovenosas cerebrales probablemente no sea necesaria en aquellas personas que no presentan ningún síntoma neurológico, porque la mayoría de las lesiones descubiertas en las exploraciones de detección no requerirían tratamiento, lo que crearía problemas indeseables. [1]
Existen pruebas genéticas para las mutaciones ENG , ACVRL1 y MADH4 . No siempre es necesario realizar pruebas para el diagnóstico, porque los síntomas son suficientes para distinguir la enfermedad de otros diagnósticos. Hay situaciones en las que las pruebas pueden ser especialmente útiles. En primer lugar, los niños y los adultos jóvenes con un padre con HHT definida pueden tener síntomas limitados, pero pueden correr el riesgo de sufrir algunas de las complicaciones mencionadas anteriormente; si se conoce la mutación en el padre afectado, la ausencia de esta mutación en el niño evitaría la necesidad de realizar pruebas de detección. Además, las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico en aquellos con síntomas limitados que de otro modo habrían sido etiquetados como "posible HHT" (ver más abajo). [7]
El diagnóstico genético en la HHT es difícil, ya que las mutaciones ocurren en numerosas localizaciones diferentes en los genes vinculados, sin que determinadas mutaciones sean muy frecuentes (a diferencia, por ejemplo, de la mutación ΔF508 en la fibrosis quística ). Por lo tanto, el análisis de la secuencia de los genes implicados es el enfoque más útil (sensibilidad del 75 %), seguido de pruebas adicionales para detectar grandes deleciones y duplicaciones (10 % adicional). No todas las mutaciones en estos genes se han relacionado con la enfermedad. [7]
Las mutaciones en el gen MADH4 suelen estar asociadas con poliposis juvenil, y la detección de dicha mutación indicaría la necesidad de examinar al paciente y a sus familiares afectados para detectar pólipos y tumores del intestino grueso. [7]
El diagnóstico se puede realizar en función de la presencia de cuatro criterios, conocidos como " criterios de Curazao ". [15] Si se cumplen tres o cuatro, un paciente tiene "HHT definida", mientras que dos dan "HHT posible":
A pesar de la denominación "posible", una persona con una malformación arteriovenosa visceral y antecedentes familiares pero sin hemorragias nasales ni telangiectasias sigue teniendo una probabilidad muy alta de padecer HHT, porque estas malformaciones arteriovenosas son muy poco frecuentes en la población general. Al mismo tiempo, no se puede decir lo mismo de las hemorragias nasales y las telangiectasias dispersas, que se dan en personas sin HHT, en ausencia de malformaciones arteriovenosas. El estado diagnóstico de una persona puede cambiar a lo largo de la vida, ya que es posible que los niños pequeños aún no presenten todos los síntomas; a los 16 años, el trece por ciento aún no tiene una clasificación diagnóstica determinada, mientras que a los 60 años la gran mayoría (99%) tiene una clasificación diagnóstica definitiva. Por lo tanto, los hijos de pacientes con HHT establecida pueden ser etiquetados como "posible HHT", ya que el 50% puede resultar tener HHT en el transcurso de su vida. [1]
El tratamiento de la HHT es sintomático (se ocupa de los síntomas en lugar de la enfermedad en sí), ya que no existe una terapia que detenga el desarrollo de telangiectasias y malformaciones arteriovenosas directamente. Además, algunos tratamientos se aplican para prevenir el desarrollo de complicaciones comunes. [7] Las hemorragias nasales crónicas y el sangrado del tracto digestivo pueden provocar anemia; si el sangrado en sí no se puede detener por completo, la anemia requiere tratamiento con suplementos de hierro . Aquellos que no pueden tolerar tabletas o soluciones de hierro pueden requerir la administración de hierro intravenoso y transfusión de sangre si la anemia está causando síntomas graves que justifiquen una mejora rápida del hemograma. [2] [7]
La mayoría de los tratamientos utilizados en la HHT se han descrito en adultos, y la experiencia en el tratamiento de niños es más limitada. [7] Las mujeres con HHT que quedan embarazadas tienen un mayor riesgo de complicaciones y son observadas de cerca, aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo (1%). [1]
Una hemorragia nasal aguda puede tratarse con diversas medidas, como el taponamiento de la cavidad nasal con hisopos absorbentes o geles. La retirada de los tapones después de la hemorragia puede provocar la reapertura de los vasos frágiles, por lo que se recomienda el uso de tapones lubricados o atraumáticos. [7] Algunos pacientes pueden querer aprender a taponarse ellos mismos para tratar las hemorragias nasales sin tener que recurrir a la ayuda médica. [16]
Las hemorragias nasales frecuentes se pueden prevenir en parte manteniendo las fosas nasales húmedas y aplicando solución salina , cremas que contengan estrógeno o ácido tranexámico ; estos tienen pocos efectos secundarios y pueden tener un pequeño grado de beneficio. [7] Se han utilizado varias modalidades adicionales para prevenir el sangrado recurrente si las medidas simples no tienen éxito. Las terapias médicas incluyen ácido tranexámico oral y estrógeno; la evidencia de estos es relativamente limitada, y el estrógeno es mal tolerado por los hombres y posiblemente conlleva riesgos de cáncer y enfermedad cardíaca en mujeres después de la menopausia. [2] [7] La coagulación nasal y la cauterización pueden reducir el sangrado de las telangiectasias y se recomiendan antes de considerar la cirugía. Sin embargo, es muy recomendable usar el menor calor y tiempo para prevenir perforaciones septales y traumatismo excesivo en la mucosa nasal que ya es susceptible al sangrado. [ cita requerida ] La escleroterapia es otra opción para controlar el sangrado. Este proceso implica inyectar una pequeña cantidad de un irritante aireado (detergente como tetradecil sulfato de sodio) directamente en las telangiectasias. El detergente hace que el vaso se colapse y se endurezca, lo que da como resultado un residuo de tejido cicatricial. Este es el mismo procedimiento que se utiliza para tratar las venas varicosas y trastornos similares. [ cita requerida ]
Es posible embolizar lesiones vasculares mediante radiología intervencionista ; para ello es necesario pasar un catéter a través de una arteria grande y localizar la arteria maxilar bajo guía radiológica , seguido de la inyección en el vaso de partículas que ocluyen los vasos sanguíneos. El beneficio del procedimiento tiende a ser de corta duración, [7] y puede ser más apropiado en episodios de sangrado grave. [16]
Para minimizar de manera más efectiva la recurrencia y la gravedad de la epistaxis, se pueden utilizar otras opciones junto con las terapias mencionadas anteriormente. Las sustancias anti-VEGF administradas por vía intravenosa, como bevacizumab (nombre comercial Avastin), pazopinab y talidomida o sus derivados (lenolidomida, pomalidomida), interfieren con la producción de nuevos vasos sanguíneos que son débiles y, por lo tanto, propensos a sangrar. Debido a que la talidomida es un teratógeno, muchos la consideran una terapia de último recurso y, además, puede causar neuropatía, que se puede mitigar titulando las dosis o prescribiendo derivados de la talidomida, como lenolidomida y pomalidomida. La pomalidomida causa una reducción significativa y clínicamente relevante en la gravedad de la epistaxis y una mejora en la calidad de vida. [17] Sin embargo, muchos médicos prefieren inhibidores alternativos del VEGF; por ejemplo, el aerosol nasal de bevacizumab también reduce significativamente la gravedad de la epistaxis sin efectos secundarios. [18]
Si otras intervenciones han fallado, se ha informado de que varias operaciones han proporcionado beneficios. Una es la dermoplastia septal o procedimiento de Saunders [19] , en el que se trasplanta piel a las fosas nasales, y la otra es el procedimiento de Young [20] , en el que se sellan completamente las fosas nasales. [7] [16]
Las lesiones cutáneas de la HHT pueden ser desfigurantes y pueden responder al tratamiento con láser Nd:YAG de pulso largo . [2] Las lesiones cutáneas en las yemas de los dedos a veces pueden sangrar y causar dolor. En ocasiones, se necesita un injerto de piel para tratar este problema. [2]
En lo que respecta a las lesiones del tracto digestivo, el sangrado leve y la anemia leve resultante se tratan con suplementos de hierro, y no se administra ningún tratamiento específico. Hay datos limitados sobre el tratamiento hormonal y el ácido tranexámico para reducir el sangrado y la anemia. La anemia grave o los episodios de sangrado grave se tratan con coagulación con plasma de argón endoscópica (APC) o tratamiento con láser de cualquier lesión identificada; esto puede reducir la necesidad de tratamiento de apoyo. Los beneficios esperados no son tales que se defiendan intentos repetidos para tratar las lesiones. [7] El sangrado repentino y muy grave es inusual; si se encuentra, se deben considerar causas alternativas (como una úlcera péptica ) [7], pero se puede utilizar la embolización en tales casos. [1]
Las lesiones pulmonares, una vez identificadas, suelen tratarse para prevenir episodios de sangrado y, lo que es más importante, embolia cerebral. Esto se hace particularmente en lesiones con un vaso sanguíneo de alimentación de 3 mm o más, ya que estas son las más propensas a causar complicaciones a largo plazo a menos que se traten. La terapia actual más eficaz es la embolización con espirales o tapones metálicos desprendibles. [21] El procedimiento implica la punción de una vena grande (generalmente bajo anestesia general ), seguida del avance de un catéter a través del ventrículo derecho hasta la arteria pulmonar , después de lo cual se inyecta radiocontraste para visualizar las MAV ( angiografía pulmonar ). Una vez que se ha identificado la lesión, se despliegan espirales que obstruyen el flujo sanguíneo y permiten que la lesión retroceda. En manos experimentadas, el procedimiento tiende a ser muy eficaz y con efectos secundarios limitados, pero las lesiones pueden reaparecer y pueden requerirse más intentos. Las exploraciones de ATC se repiten para controlar la recurrencia. [2] [4] [5] [7] La escisión quirúrgica ha sido prácticamente abandonada debido al éxito de la emboloterapia. [5] [7]
Se considera que las personas con malformaciones arteriovenosas pulmonares definidas o con un ecocardiograma de contraste anormal sin lesiones claramente visibles corren riesgo de sufrir embolias cerebrales. Por lo tanto, se les aconseja evitar el buceo , durante el cual pueden formarse pequeñas burbujas de aire en el torrente sanguíneo que pueden migrar al cerebro y causar un accidente cerebrovascular. De manera similar, se recomienda la profilaxis antimicrobiana durante los procedimientos en los que las bacterias pueden ingresar al torrente sanguíneo, como el trabajo dental , y evitar las burbujas de aire durante la terapia intravenosa . [2] [5] [7]
Dado que las malformaciones arteriovenosas hepáticas generalmente causan insuficiencia cardíaca de alto gasto, el énfasis está en tratarlas con diuréticos para reducir el volumen sanguíneo circulante, restricción de la ingesta de sal y líquidos y agentes antiarrítmicos en caso de latidos cardíacos irregulares . Esto puede ser suficiente para tratar los síntomas de hinchazón y disnea. Si este tratamiento no es efectivo o conduce a efectos secundarios o complicaciones, la única opción restante es el trasplante de hígado . Esto se reserva para aquellos con síntomas graves, ya que conlleva una mortalidad de alrededor del 10%, pero conduce a buenos resultados si tiene éxito. [6] [7] El punto exacto en el que se debe ofrecer el trasplante de hígado aún no está completamente establecido. [6] Se ha intentado el tratamiento de embolización, pero conduce a complicaciones graves en una proporción de pacientes y se desaconseja. [5] [6] [7]
Otras complicaciones relacionadas con el hígado (hipertensión portal, várices esofágicas, ascitis, encefalopatía hepática) se tratan con las mismas modalidades que se utilizan en la cirrosis , aunque se desaconseja el uso del tratamiento con derivación portosistémica intrahepática transyugular debido a la falta de beneficios documentados. [6]
La decisión de tratar las malformaciones arteriovenosas cerebrales depende de los síntomas que causan (como convulsiones o dolores de cabeza). El riesgo de sangrado se predice por episodios previos de hemorragia y si en la angiotomografía computarizada o la angiorresonancia magnética la malformación arteriovenosa parece estar profundamente asentada o tener drenaje venoso profundo. El tamaño de la malformación arteriovenosa y la presencia de aneurismas parecen importar menos. [14] En la HHT, algunas lesiones (fístulas arteriovenosas de alto flujo) tienden a causar más problemas y se justifica el tratamiento. Otras malformaciones arteriovenosas pueden regresar con el tiempo sin intervención. [7] Hay varias modalidades disponibles, dependiendo de la ubicación de la malformación arteriovenosa y su tamaño: cirugía, tratamiento basado en radiación y embolización. A veces, se utilizan múltiples modalidades en la misma lesión. [2] [14]
Se puede ofrecer cirugía (por craneotomía , cirugía cerebral abierta) en función de los riesgos del tratamiento según lo determinado por la escala de Spetzler-Martin (grado IV); esta puntuación es mayor en lesiones más grandes que están cerca de estructuras cerebrales importantes y tienen drenaje venoso profundo. Las lesiones de alto grado (IV y V) tienen un riesgo inaceptablemente alto y la cirugía no se ofrece típicamente en esos casos. La radiocirugía (usando radioterapia dirigida como por un bisturí de rayos gamma ) se puede utilizar si la lesión es pequeña pero está cerca de estructuras vitales. Finalmente, la embolización se puede utilizar en lesiones pequeñas que tienen solo un vaso nutricio. [14]
Varios fármacos antiangiogénicos aprobados para otras enfermedades, como el cáncer, han sido investigados en pequeños ensayos clínicos. [22] El anticuerpo anti- VEGF bevacizumab , por ejemplo, ha sido utilizado fuera de etiqueta en varios estudios. En un gran ensayo clínico, la infusión de bevacizumab se asoció con una disminución del gasto cardíaco y una reducción de la duración y el número de episodios de epistaxis en pacientes con HHT tratados. [23] También se informó que la talidomida , otro fármaco antiangiogénico , tenía efectos beneficiosos en pacientes con HHT. [24] Se descubrió que el tratamiento con talidomida inducía la maduración de los vasos en un modelo experimental de ratones con HHT y reducía la gravedad y la frecuencia de las hemorragias nasales en la mayoría de un pequeño grupo de pacientes con HHT. Los niveles de hemoglobina en sangre de estos pacientes tratados aumentaron como resultado de la reducción de la hemorragia y la mejora de la estabilización de los vasos sanguíneos. [25]
Estudios de población de numerosas áreas del mundo han demostrado que la HHT ocurre aproximadamente a la misma tasa en casi todas las poblaciones: alrededor de 1 en 5000. En algunas áreas, es mucho más común; por ejemplo, en la región francesa de Haut Jura la tasa es de 1:2351, el doble de común que en otras poblaciones. Esto se ha atribuido a un efecto fundador , en el que una población que desciende de un pequeño número de antepasados tiene una alta tasa de un rasgo genético particular porque uno de estos antepasados albergó este rasgo. [8] En Haut Jura, se ha demostrado que esto es el resultado de una mutación ACVRL1 particular (llamada c.1112dupG o c.1112_1113insG). [2] La tasa más alta de HHT es 1:1331, reportada en Bonaire y Curazao , dos islas en el Caribe pertenecientes a las Antillas Neerlandesas . [8]
La mayoría de las personas con HHT tienen una expectativa de vida normal. [1] Las lesiones cutáneas y las hemorragias nasales tienden a desarrollarse durante la infancia. Las malformaciones arteriovenosas probablemente estén presentes desde el nacimiento, pero no necesariamente causan síntomas. Las hemorragias nasales frecuentes son el síntoma más común y pueden afectar significativamente la calidad de vida . [7]
Varios médicos ingleses del siglo XIX, empezando por Henry Gawen Sutton (1836-1891) [26] y seguido por Benjamin Guy Babington (1794-1866) [27] y John Wickham Legg (1843-1921), [28] describieron las características más comunes de la HHT, en particular las hemorragias nasales recurrentes y la naturaleza hereditaria de la enfermedad. El médico francés Henri Jules Louis Marie Rendu (1844-1902) observó las lesiones cutáneas y mucosas, y distinguió la afección de la hemofilia . [29] El canadiense Sir William Osler (1849-1919), entonces en el Hospital Johns Hopkins y más tarde en la Universidad de Oxford , hizo más contribuciones con un informe de 1901 en el que describió lesiones características en el tracto digestivo . [30] El médico inglés Frederick Parkes Weber (1863-1962) informó más sobre la enfermedad en 1907 con una serie de casos. [31] El término "telangiectasia hemorrágica hereditaria" fue utilizado por primera vez por el médico estadounidense Frederic M. Hanes (1883-1946) en un artículo de 1909 sobre la enfermedad. [3] [32]
El diagnóstico de HHT siguió siendo clínico hasta que un grupo de investigación del Centro Médico de la Universidad de Duke identificó los defectos genéticos que causan HHT , en 1994 y 1996 respectivamente. [9] [10] En 2000, el comité asesor científico internacional de cureHHT, anteriormente llamado HHT Foundation International, publicó los criterios de Curazao, ahora ampliamente utilizados. [7] [15] En 2006, un grupo de expertos internacionales se reunió en Canadá y formuló una guía basada en evidencia , patrocinada por cureHHT. [7] Esta guía se ha actualizado desde entonces en 2020 y se puede encontrar aquí.