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mTOR

La diana mamífera de la rapamicina ( mTOR ), [5] también conocida como la diana mecanicista de la rapamicina y a veces llamada proteína 1 asociada a la rapamicina-proteína 1 de unión a FK506 (FRAP1), es una quinasa que en los humanos está codificada por el gen MTOR . [6] [7] [8] mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . [9]

mTOR se vincula con otras proteínas y sirve como un componente central de dos complejos proteicos distintos , el complejo mTOR 1 y el complejo mTOR 2 , que regulan diferentes procesos celulares. [10] En particular, como un componente central de ambos complejos, mTOR funciona como una proteína quinasa de serina/treonina que regula el crecimiento celular, la proliferación celular , la motilidad celular , la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . [10] [11] Como un componente central de mTORC2, mTOR también funciona como una proteína quinasa de tirosina que promueve la activación de los receptores de insulina y los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina 1. [12] mTORC2 también ha sido implicado en el control y mantenimiento del citoesqueleto de actina . [10] [13]

Descubrimiento

Rapa Nui (Isla de Pascua - Chile)

El estudio de TOR se originó en la década de 1960 con una expedición a la Isla de Pascua (conocida por los habitantes de la isla como Rapa Nui ), con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelo con posible potencial terapéutico. En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula, de la bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus , que purificó e inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. La llamó rapamicina , señalando su fuente original y actividad. [14] [15] Las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad anticancerígena inmunosupresora y citostática. La rapamicina inicialmente no recibió un interés significativo de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina en el sistema inmunológico. Esto finalmente llevó a su aprobación por la FDA como inmunosupresor después del trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, cómo funcionaba la rapamicina seguía siendo completamente desconocido.

Historia posterior

El descubrimiento de TOR y mTOR surgió de estudios independientes del producto natural rapamicina por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall en 1991; [16] por David M. Sabatini , Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst y Solomon H. Snyder en 1994; [7] y por Candace J. Sabers, Mary M. Martin, Gregory J. Brunn, Josie M. Williams, Francis J. Dumont, Gregory Wiederrecht y Robert T. Abraham en 1995. [8] En 1991, trabajando en levadura, Hall y colegas identificaron los genes TOR1 y TOR2. [16] En 1993, Robert Cafferkey, George Livi y colegas, y Jeannette Kunz, Michael N. Hall y colegas clonaron de forma independiente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR/DRR. [17] [18]

La rapamicina detiene la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En los mamíferos, suprime el sistema inmunológico al bloquear la transición de la fase G1 a la S en los linfocitos T. [19] Por lo tanto, se utiliza como inmunosupresor después del trasplante de órganos. [20] El interés en la rapamicina se renovó después del descubrimiento del producto natural inmunosupresor estructuralmente relacionado FK506 (más tarde llamado Tacrolimus) en 1987. En 1989-90, se determinó que FK506 y rapamicina inhiben las vías de señalización del receptor de células T (TCR) y del receptor de IL-2 , respectivamente. [21] [22] Los dos productos naturales se utilizaron para descubrir las proteínas de unión a FK506 y rapamicina , incluida FKBP12 , y para proporcionar evidencia de que FKBP12–FK506 y FKBP12–rapamicina podrían actuar a través de mecanismos de ganancia de función que se dirigen a funciones celulares distintas. Estas investigaciones incluyeron estudios clave de Francis Dumont y Nolan Sigal en Merck que contribuyeron a demostrar que FK506 y la rapamicina se comportan como antagonistas recíprocos. [23] [24] Estos estudios implicaron a FKBP12 como un posible objetivo de la rapamicina, pero sugirieron que el complejo podría interactuar con otro elemento de la cascada mecanicista. [25] [26]

En 1991, se identificó a la calcineurina como el objetivo de FKBP12-FK506. [27] El de FKBP12-rapamicina permaneció misterioso hasta que estudios genéticos y moleculares en levadura establecieron a FKBP12 como el objetivo de la rapamicina, e implicaron a TOR1 y TOR2 como los objetivos de FKBP12-rapamicina en 1991 y 1993, [16] [28] seguido por estudios en 1994 cuando varios grupos, trabajando independientemente, descubrieron la quinasa mTOR como su objetivo directo en los tejidos de mamíferos. [6] [7] [20] El análisis de la secuencia de mTOR reveló que es el ortólogo directo de las proteínas codificadas por los genes de la diana de la rapamicina 1 y 2 (TOR1 y TOR2 ) de la levadura, que Joseph Heitman, Rao Movva y Michael N. Hall habían identificado en agosto de 1991 y mayo de 1993. De forma independiente, George Livi y sus colegas informaron posteriormente sobre los mismos genes, a los que denominaron resistencia dominante a la rapamicina 1 y 2 (DRR1 y DRR2) , en estudios publicados en octubre de 1993.

La proteína, ahora llamada mTOR, fue originalmente nombrada FRAP por Stuart L. Schreiber y RAFT1 por David M. Sabatini; [6] [7] FRAP1 fue utilizado como su símbolo genético oficial en humanos. Debido a estos diferentes nombres, mTOR, que había sido utilizado por primera vez por Robert T. Abraham, [6] fue adoptado cada vez más por la comunidad de científicos que trabajan en la vía mTOR para referirse a la proteína y en homenaje al descubrimiento original de la proteína TOR en levadura que fue nombrada TOR, el objetivo de la rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva y Mike Hall. TOR fue descubierto originalmente en Biozentrum y Sandoz Pharmaceuticals en 1991 en Basilea, Suiza, y el nombre TOR rinde aún más homenaje a este descubrimiento, ya que TOR significa puerta o puerta en alemán, y la ciudad de Basilea alguna vez estuvo rodeada por una muralla puntuada con puertas de entrada a la ciudad, incluida la icónica Spalentor . [29] "mTOR" inicialmente significaba "diana mamífera de la rapamicina", pero el significado de la "m" fue cambiado posteriormente a "mecanicista". [30] De manera similar, con descubrimientos posteriores, el TOR del pez cebra fue llamado zTOR, el TOR de Arabidopsis thaliana fue llamado AtTOR y el TOR de Drosophila fue llamado dTOR. En 2009, el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) cambió oficialmente el nombre del gen FRAP1 a mTOR, que significa diana mecanicista de la rapamicina. [31]

El descubrimiento de TOR y la posterior identificación de mTOR abrieron la puerta al estudio molecular y fisiológico de lo que ahora se llama la vía mTOR y tuvieron un efecto catalizador en el crecimiento del campo de la biología química, donde se utilizan pequeñas moléculas como sondas de biología.

Función

mTOR integra la entrada de vías ascendentes , incluyendo insulina , factores de crecimiento (como IGF-1 e IGF-2 ) y aminoácidos . [11] mTOR también detecta los niveles celulares de nutrientes, oxígeno y energía. [32] La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y fisiología de los mamíferos, con papeles importantes en la función de tejidos incluyendo hígado, músculo, tejido adiposo blanco y marrón, [33] y el cerebro, y está desregulada en enfermedades humanas, como diabetes , obesidad , depresión y ciertos cánceres . [34] [35] La rapamicina inhibe mTOR al asociarse con su receptor intracelular FKBP 12. [36] [37] El complejo FKBP12– rapamicina se une directamente al dominio FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR, inhibiendo su actividad. [37]

En las plantas

Las plantas expresan la diana mecanística de la rapamicina (mTOR) y tienen un complejo TOR quinasa. En las plantas, solo está presente el complejo TORC1, a diferencia de la diana de la rapamicina de los mamíferos, que también contiene el complejo TORC2. [38] Las especies vegetales tienen proteínas TOR en los dominios de unión a la proteína quinasa y a la rapamicina FKBP (FRB) que comparten una secuencia de aminoácidos similar a la de mTOR en los mamíferos. [39]

Papel de mTOR en las plantas

El complejo TOR quinasa es conocido por tener un papel en el metabolismo de las plantas. El complejo TORC1 se activa cuando las plantas viven en las condiciones ambientales adecuadas para sobrevivir. Una vez activado, las células vegetales experimentan reacciones anabólicas particulares. Estas incluyen el desarrollo de la planta, la traducción del ARNm y el crecimiento de las células dentro de la planta. Sin embargo, la activación del complejo TORC1 detiene los procesos catabólicos como la autofagia. [38] Se ha descubierto que la señalización de la quinasa TOR en las plantas ayuda en la senescencia, la floración, el crecimiento de las raíces y las hojas, la embriogénesis y la activación del meristemo por encima del casquete radicular de una planta. [40] También se ha descubierto que mTOR está muy involucrado en el desarrollo del tejido embrionario en las plantas. [39]

Complejos

Componentes esquemáticos de los complejos mTOR, mTORC1 (izquierda) y mTORC2 (derecha). FKBP12 , el objetivo biológico al que se une la rapamicina , es una proteína componente no obligada de mTORC1. [10]

mTOR es la subunidad catalítica de dos complejos estructuralmente distintos: mTORC1 y mTORC2. [41] Los dos complejos se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, lo que afecta su activación y función. [42] Tras la activación por Rheb, mTORC1 se localiza en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma, donde luego se activa en presencia de suficientes aminoácidos. [43] [44]

mTORC1

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por mTOR, proteína asociada a la regulación de mTOR ( Raptor ), proteína 8 letal de mamíferos con SEC13 ( mLST8 ) y los componentes no esenciales PRAS40 y DEPTOR . [45] [46] Este complejo funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [11] [45] La actividad de mTORC1 está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (por ejemplo, L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [45] [47] [48]

mTORC2

El complejo mTOR 2 (mTORC2) está compuesto de MTOR, compañero insensible a la rapamicina de MTOR ( RICTOR ), MLST8 y proteína quinasa de interacción activada por estrés de mamíferos 1 ( mSIN1 ). [49] [50] Se ha demostrado que mTORC2 funciona como un importante regulador del citoesqueleto de actina a través de su estimulación de las fibras de estrés de F- actina , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y proteína quinasa C α ( PKCα ). [50] mTORC2 también fosforila la proteína quinasa serina/treonina Akt/PKB en el residuo de serina Ser473, lo que afecta el metabolismo y la supervivencia. [51] La fosforilación del residuo de serina de Akt Ser473 por mTORC2 estimula la fosforilación de Akt en el residuo de treonina Thr308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. [52] [53] Además, mTORC2 exhibe actividad de proteína quinasa de tirosina y fosforila el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y el receptor de insulina (InsR) en los residuos de tirosina Tyr1131/1136 y Tyr1146/1151, respectivamente, lo que conduce a la activación completa de IGF-IR e InsR. [12]

Inhibición por rapamicina

La rapamicina ( sirolimus ) inhibe mTORC1, lo que da como resultado la supresión de la senescencia celular . [54] Esto parece proporcionar la mayoría de los efectos beneficiosos del fármaco (incluida la prolongación de la esperanza de vida en estudios con animales). La supresión de la resistencia a la insulina por las sirtuinas explica al menos parte de este efecto. [55] La sirtuina 3 alterada conduce a la disfunción mitocondrial . [56]

La rapamicina tiene un efecto más complejo sobre mTORC2, inhibiéndolo sólo en ciertos tipos de células bajo exposición prolongada. La alteración de mTORC2 produce síntomas similares a los de la diabetes: disminución de la tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina. [57]

Experimentos de eliminación de genes

La vía de señalización de mTORC2 está menos definida que la de mTORC1. Se han estudiado las funciones de los componentes de los complejos mTORC mediante knockdowns y knockouts y se ha descubierto que producen los siguientes fenotipos:

Importancia clínica

Envejecimiento

Vía de señalización de mTOR [1]

Se ha descubierto que la disminución de la actividad de TOR aumenta la esperanza de vida en S. cerevisiae , C. elegans y D. melanogaster . [72] [73] [74] [75] Se ha confirmado que el inhibidor de mTOR rapamicina aumenta la esperanza de vida en ratones. [76] [77] [78] [79] [80]

Se ha planteado la hipótesis de que algunos regímenes dietéticos, como la restricción calórica y la restricción de metionina , causan una prolongación de la esperanza de vida al disminuir la actividad de mTOR. [72] [73] Algunos estudios han sugerido que la señalización de mTOR puede aumentar durante el envejecimiento, al menos en tejidos específicos como el tejido adiposo, y la rapamicina puede actuar en parte bloqueando este aumento. [81] Una teoría alternativa es que la señalización de mTOR es un ejemplo de pleiotropía antagónica , y aunque la señalización alta de mTOR es buena durante la vida temprana, se mantiene en un nivel inapropiadamente alto en la vejez. La restricción calórica y la restricción de metionina pueden actuar en parte limitando los niveles de aminoácidos esenciales, incluida la leucina y la metionina, que son potentes activadores de mTOR. [82] Se ha demostrado que la administración de leucina en el cerebro de la rata disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal a través de la activación de la vía mTOR en el hipotálamo . [83]

Según la teoría de los radicales libres del envejecimiento , [84] las especies reactivas de oxígeno causan daño a las proteínas mitocondriales y disminuyen la producción de ATP. Posteriormente, a través de la AMPK sensible a ATP , se inhibe la vía mTOR y se regula a la baja la síntesis de proteínas que consumen ATP, ya que mTORC1 inicia una cascada de fosforilación que activa el ribosoma . [19] Por lo tanto, se mejora la proporción de proteínas dañadas. Además, la interrupción de mTORC1 inhibe directamente la respiración mitocondrial . [85] Estas retroalimentaciones positivas sobre el proceso de envejecimiento se contrarrestan con mecanismos de protección: la actividad disminuida de mTOR (entre otros factores) regula al alza la eliminación de componentes celulares disfuncionales a través de la autofagia . [84]

mTOR es un iniciador clave del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [86] La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes , donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un ciclo de retroalimentación positiva con NF-κB. [87] [88] La traducción del ARNm para IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. [89] La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . [87] La ​​inhibición de ZFP36L1 por parte de mTOR evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP. [90]

Cáncer

La sobreactivación de la señalización de mTOR contribuye significativamente a la iniciación y desarrollo de tumores y se encontró que la actividad de mTOR estaba desregulada en muchos tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro y renal. [91] Las razones para la activación constitutiva son varias. Entre las más comunes están las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN . La fosfatasa PTEN afecta negativamente la señalización de mTOR al interferir con el efecto de PI3K , un efector ascendente de mTOR. Además, la actividad de mTOR está desregulada en muchos cánceres como resultado del aumento de la actividad de PI3K o Akt . [92] De manera similar, la sobreexpresión de los efectores descendentes de mTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 y eIF4E conduce a un mal pronóstico del cáncer. [93] Además, las mutaciones en las proteínas TSC que inhiben la actividad de mTOR pueden conducir a una afección denominada complejo de esclerosis tuberosa , que se manifiesta como lesiones benignas y aumenta el riesgo de carcinoma de células renales . [94]

Se ha demostrado que el aumento de la actividad de mTOR impulsa la progresión del ciclo celular y aumenta la proliferación celular, principalmente debido a su efecto sobre la síntesis de proteínas. Además, mTOR activo también apoya el crecimiento tumoral indirectamente al inhibir la autofagia . [95] mTOR activado constitutivamente funciona en el suministro de oxígeno y nutrientes a las células carcinomatosas al aumentar la traducción de HIF1A y apoyar la angiogénesis . [96] mTOR también ayuda en otra adaptación metabólica de las células cancerosas para apoyar su mayor tasa de crecimiento: la activación del metabolismo glucolítico . Akt2 , un sustrato de mTOR, específicamente de mTORC2 , regula positivamente la expresión de la enzima glucolítica PKM2, contribuyendo así al efecto Warburg . [97]

Trastornos del sistema nervioso central / Función cerebral

Autismo

mTOR está implicado en el fallo de un mecanismo de "poda" de las sinapsis excitatorias en los trastornos del espectro autista . [98]

Enfermedad de Alzheimer

La señalización de mTOR se cruza con la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en varios aspectos, lo que sugiere su papel potencial como contribuyente a la progresión de la enfermedad. En general, los hallazgos demuestran hiperactividad de la señalización de mTOR en cerebros con EA. Por ejemplo, estudios post mortem del cerebro humano con EA revelan desregulación en PTEN, Akt, S6K y mTOR. [99] [100] [101] La señalización de mTOR parece estar estrechamente relacionada con la presencia de proteínas solubles beta amiloide (Aβ) y tau, que se agregan y forman dos características de la enfermedad, placas de Aβ y ovillos neurofibrilares, respectivamente. [102] Los estudios in vitro han demostrado que Aβ es un activador de la vía PI3K/AKT , que a su vez activa mTOR. [103] Además, la aplicación de Aβ a células N2K aumenta la expresión de p70S6K, un objetivo descendente de mTOR que se sabe que tiene una mayor expresión en neuronas que eventualmente desarrollan ovillos neurofibrilares. [104] [105] Las células de ovario de hámster chino transfectadas con la mutación familiar AD 7PA2 también exhiben una mayor actividad de mTOR en comparación con los controles, y la hiperactividad se bloquea utilizando un inhibidor de la gamma-secretasa. [106] [107] Estos estudios in vitro sugieren que el aumento de las concentraciones de Aβ aumenta la señalización de mTOR; sin embargo, se cree que las concentraciones de Aβ citotóxicas significativamente grandes disminuyen la señalización de mTOR. [108]

En consonancia con los datos observados in vitro, se ha demostrado que la actividad de mTOR y p70S6K activado aumentan significativamente en la corteza y el hipocampo de modelos animales de EA en comparación con los controles. [107] [109] La eliminación farmacológica o genética del Aβ en modelos animales de EA elimina la alteración de la actividad normal de mTOR, lo que apunta a la participación directa de Aβ en la señalización de mTOR. [109] Además, al inyectar oligómeros de Aβ en el hipocampo de ratones normales, se observa hiperactividad de mTOR. [109] Los deterioros cognitivos característicos de la EA parecen estar mediados por la fosforilación de PRAS-40, que se separa y permite la hiperactividad de mTOR cuando se fosforila; la inhibición de la fosforilación de PRAS-40 previene la hiperactividad de mTOR inducida por Aβ. [109] [110] [111] Dados estos hallazgos, la vía de señalización de mTOR parece ser un mecanismo de toxicidad inducida por Aβ en la EA.

La hiperfosforilación de las proteínas tau en ovillos neurofibrilares es un sello distintivo de la EA. Se ha demostrado que la activación de p70S6K promueve la formación de ovillos, así como la hiperactividad de mTOR a través del aumento de la fosforilación y la reducción de la desfosforilación. [104] [112] [113] [114] También se ha propuesto que mTOR contribuye a la patología tau al aumentar la traducción de tau y otras proteínas. [115]

La plasticidad sináptica es un factor clave para el aprendizaje y la memoria, dos procesos que se ven gravemente afectados en los pacientes con EA. Se ha demostrado que el control de la traducción, o el mantenimiento de la homeostasis proteica, es esencial para la plasticidad neuronal y está regulado por mTOR. [107] [116] [117] [118] [119] Tanto la sobreproducción como la subproducción de proteínas a través de la actividad de mTOR parecen contribuir al deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, dado que los déficits resultantes de la sobreactividad de mTOR se pueden aliviar mediante el tratamiento con rapamicina, es posible que mTOR desempeñe un papel importante en la afectación del funcionamiento cognitivo a través de la plasticidad sináptica. [103] [120] Más evidencia de la actividad de mTOR en la neurodegeneración proviene de hallazgos recientes que demuestran que eIF2α-P, un objetivo anterior de la vía mTOR, media la muerte celular en enfermedades priónicas a través de la inhibición sostenida de la traducción. [121]

Algunas evidencias apuntan también al papel de mTOR en la reducción del aclaramiento de Aβ. mTOR es un regulador negativo de la autofagia; [122] por lo tanto, la hiperactividad en la señalización de mTOR debería reducir el aclaramiento de Aβ en el cerebro con EA. Las alteraciones en la autofagia pueden ser una fuente potencial de patogénesis en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, incluida la EA. [123] [124] [125] [126] [127] [128] Los estudios que utilizan modelos de ratón de la enfermedad de Huntington demuestran que el tratamiento con rapamicina facilita el aclaramiento de los agregados de huntingtina. [129] [130] Tal vez el mismo tratamiento pueda ser útil también para eliminar los depósitos de Aβ.

Enfermedades linfoproliferativas

Se han identificado vías mTOR hiperactivas en ciertas enfermedades linfoproliferativas como el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), [ 131] la enfermedad de Castleman multicéntrica [132] y el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD). [133]

Síntesis de proteínas y crecimiento celular

La activación de mTORC1 es necesaria para la síntesis de proteínas musculares miofibrilares y la hipertrofia del músculo esquelético en humanos en respuesta tanto al ejercicio físico como a la ingestión de ciertos aminoácidos o derivados de aminoácidos. [134] [135] La inactivación persistente de la señalización de mTORC1 en el músculo esquelético facilita la pérdida de masa y fuerza muscular durante el desgaste muscular en la vejez, la caquexia por cáncer y la atrofia muscular por inactividad física . [134] [135] [136] La activación de mTORC2 parece mediar el crecimiento de neuritas en células neuro2a de ratón diferenciadas . [137] La ​​activación intermitente de mTOR en neuronas prefrontales por β-hidroxi β-metilbutirato inhibe el deterioro cognitivo relacionado con la edad asociado con la poda dendrítica en animales, que es un fenómeno que también se observa en humanos. [138]

El daño lisosomal inhibe mTOR e induce la autofagia

El mTORC1 activo se ubica en los lisosomas . mTOR se inhibe [140] cuando la membrana lisosomal es dañada por varios agentes exógenos o endógenos, como bacterias invasoras , sustancias químicas que permean la membrana y producen productos osmóticamente activos (este tipo de lesión se puede modelar utilizando precursores de dipéptidos que permean la membrana y que se polimerizan en los lisosomas), agregados de proteína amiloide (ver la sección anterior sobre la enfermedad de Alzheimer ) e inclusiones orgánicas o inorgánicas citoplasmáticas que incluyen cristales de urato y sílice cristalina . [140] El proceso de inactivación de mTOR después de la endomembrana/lisosomal está mediado por el complejo proteico denominado GALTOR. [140] En el corazón de GALTOR [140] se encuentra la galectina-8 , un miembro de la superfamilia de lectinas citosólicas de unión a β-galactósidos denominadas galectinas , que reconoce el daño a la membrana lisosomal al unirse a los glicanos expuestos en el lado luminal de la endomembrana delimitadora. Después del daño a la membrana, la galectina-8, que normalmente se asocia con mTOR en condiciones homeostáticas, ya no interactúa con mTOR sino que ahora se une a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 , inhibiendo la función de intercambio de nucleótidos de guanina de Ragulator (complejo LAMTOR1-5). [140]

TOR es un regulador negativo de la autofagia en general, mejor estudiado durante la respuesta a la inanición, [141] [142] [143] [144] [145] que es una respuesta metabólica. Sin embargo, durante el daño lisosomal, la inhibición de mTOR activa la respuesta de autofagia en su función de control de calidad, lo que conduce al proceso denominado lisofagia [146] que elimina los lisosomas dañados. En esta etapa, otra galectina , la galectina-3 , interactúa con TRIM16 para guiar la autofagia selectiva de los lisosomas dañados. [147] [148] TRIM16 reúne a ULK1 y componentes principales (Beclin 1 y ATG16L1 ) de otros complejos (Beclin 1- VPS34 - ATG14 y ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando la autofagia , [148] muchos de ellos estando bajo control negativo de mTOR directamente como el complejo ULK1-ATG13, [143] [144] [145] o indirectamente, como los componentes de la PI3K de clase III (Beclin 1, ATG14 y VPS34) ya que dependen de fosforilaciones activadoras por ULK1 cuando no es inhibida por mTOR. Estos componentes impulsores de la autofagia se vinculan física y funcionalmente entre sí integrando todos los procesos necesarios para la formación autofagosómica: (i) el complejo ULK1- ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con la maquinaria de conjugación LC3B / GABARAP a través de interacciones directas entre FIP200/RB1CC1 y ATG16L1 , [149] [150] [151] (ii) el complejo ULK1 -ATG13 - FIP200/RB1CC1 se asocia con Beclin 1 - VPS34 - ATG14 a través de interacciones directas entre el dominio HORMA de ATG13 y ATG14 , [152] (iii) ATG16L1 interactúa con WIPI2 , que se une a PI3P , el producto enzimático de la PI3K de clase III Beclin 1-VPS34-ATG14. [153] Por lo tanto, la inactivación de mTOR, iniciada a través de GALTOR [140] tras el daño lisosomal, más una activación simultánea a través de la galectina-9 (que también reconoce la ruptura de la membrana lisosomal) de AMPK [140]que fosforila y activa directamente componentes clave ( ULK1 , [154] Beclin 1 [155] ) de los sistemas de autofagia enumerados anteriormente e inactiva aún más mTORC1, [156] [157] permite una fuerte inducción de autofagia y la eliminación autofágica de lisosomas dañados.

Además, varios tipos de eventos de ubiquitinación son paralelos y complementan los procesos impulsados ​​por galectina: la ubiquitinación de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estos complejos para promover la activación de la autofagia como se describió anteriormente. [148] ATG16L1 tiene una afinidad de unión intrínseca por la ubiquitina [151] ); Mientras que la ubiquitinación por una ligasa de ubiquitina dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de varias proteínas de membrana lisosomal glicosiladas expuestas a daños como LAMP1 , LAMP2 , GNS/ N-acetilglucosamina-6-sulfatasa , TSPAN6/ tetraspanina-6 , PSAP/ prosaposina y TMEM192/ proteína transmembrana 192 [158] puede contribuir a la ejecución de la lisofagia a través de receptores autofágicos como p62/ SQSTM1 , que se recluta durante la lisofagia, [151] u otras funciones por determinar.

Esclerodermia

La esclerodermia , también conocida como esclerosis sistémica , es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por el endurecimiento ( esclero ) de la piel ( derma ) que afecta a los órganos internos en sus formas más graves. [159] [160] mTOR desempeña un papel en las enfermedades fibróticas y la autoinmunidad, y el bloqueo de la vía mTORC está bajo investigación como tratamiento para la esclerodermia. [9]

Los inhibidores de mTOR como terapias

Trasplante

Los inhibidores de mTOR, como por ejemplo la rapamicina , ya se utilizan para prevenir el rechazo de trasplantes .

Enfermedad por almacenamiento de glucógeno

Algunos artículos informaron que la rapamicina puede inhibir mTORC1, de modo que se puede aumentar la fosforilación de GS (glucógeno sintasa) en el músculo esquelético. Este descubrimiento representa un posible enfoque terapéutico novedoso para la enfermedad de almacenamiento de glucógeno que implica la acumulación de glucógeno en el músculo.

Anti-cáncer

Hay dos inhibidores principales de mTOR utilizados en el tratamiento de cánceres humanos, temsirolimus y everolimus . Los inhibidores de mTOR han encontrado uso en el tratamiento de una variedad de neoplasias malignas, incluyendo carcinoma de células renales (temsirolimus) y cáncer de páncreas , cáncer de mama y carcinoma de células renales (everolimus). [161] El mecanismo completo de estos agentes no está claro, pero se cree que funcionan al perjudicar la angiogénesis tumoral y causar deterioro de la transición G1/S . [162]

Antienvejecimiento

Los inhibidores de mTOR pueden ser útiles para tratar/prevenir varias enfermedades asociadas con la edad, [163] incluidas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [164] Después de un tratamiento a corto plazo con los inhibidores de mTOR dactolisib y everolimus , en ancianos (65 años y más), los sujetos tratados tuvieron una cantidad reducida de infecciones en el transcurso de un año. [165]

Se ha informado que varios compuestos naturales, incluyendo el galato de epigalocatequina (EGCG), la cafeína , la curcumina , la berberina , la quercetina , el resveratrol y el pterostilbeno , inhiben mTOR cuando se aplican a células aisladas en cultivo. [166] [167] [168] Hasta el momento no existe evidencia de alta calidad de que estas sustancias inhiban la señalización de mTOR o extiendan la vida útil cuando se toman como suplementos dietéticos por humanos, a pesar de los resultados alentadores en animales como moscas de la fruta y ratones. Varios ensayos están en curso. [169] [170]

Interacciones

Se ha demostrado que el objetivo mecanístico de la rapamicina interactúa con: [171]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000198793 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamíferos". J. Biol. Chem . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  6. ^ abcd Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. (junio de 1994). "Una proteína mamífera dirigida por el complejo receptor de rapamicina que detiene la G1". Nature . 369 (6483): 756–8. Bibcode :1994Natur.369..756B. doi :10.1038/369756a0. PMID  8008069. S2CID  4359651.
  7. ^ abcd Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. (julio de 1994). "RAFT1: una proteína mamífera que se une a FKBP12 de forma dependiente de la rapamicina y es homóloga a los TOR de levadura". Cell . 78 (1): 35–43. doi :10.1016/0092-8674(94)90570-3. PMID  7518356. S2CID  33647539.
  8. ^ ab Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  9. ^ ab Mitra A, Luna JI, Marusina AI, et al. (noviembre de 2015). "Se requiere una inhibición dual de mTOR para prevenir la fibrosis mediada por TGF-β: implicaciones para la esclerodermia". The Journal of Investigative Dermatology . 135 (11): 2873–6. doi :10.1038/jid.2015.252. PMC 4640976 . PMID  26134944. 
  10. ^ abcdef Lipton JO, Sahin M (octubre de 2014). "La neurología de mTOR". Neuron . 84 (2): 275–291. doi :10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653 . PMID  25374355. La vía de señalización mTOR actúa como un integrador de sistemas moleculares para apoyar las interacciones de los organismos y las células con el medio ambiente. La vía mTOR regula la homeostasis al influir directamente en la síntesis de proteínas, la transcripción, la autofagia, el metabolismo y la biogénesis y el mantenimiento de orgánulos. No es sorprendente entonces que la señalización mTOR esté implicada en toda la jerarquía de la función cerebral, incluida la proliferación de células madre neuronales, el ensamblaje y mantenimiento de circuitos, la plasticidad dependiente de la experiencia y la regulación de comportamientos complejos como la alimentación, el sueño y los ritmos circadianos. ... La función de mTOR está mediada por dos grandes complejos bioquímicos definidos por su respectiva composición proteica y que han sido ampliamente revisados ​​en otros lugares (Dibble y Manning, 2013; Laplante y Sabatini, 2012) (Figura 1B). En resumen, tanto el complejo 1 de mTOR (mTORC1) como el complejo 2 de mTOR (mTORC2) tienen en común: el propio mTOR, la proteína letal para mamíferos con sec13 8 (mLST8; también conocida como GβL) y la proteína inhibidora que contiene el dominio DEP que interactúa con mTOR (DEPTOR). Específica de mTORC1 es la proteína asociada al regulador de la diana mamífera de la rapamicina (Raptor) y el sustrato Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante y Sabatini, 2012). Raptor es esencial para la actividad de mTORC1. El complejo mTORC2 incluye el compañero insensible a la rapamicina de mTOR (Rictor), la proteína 1 que interactúa con la quinasa MAP activada por estrés de mamíferos (mSIN1) y las proteínas observadas con rictor 1 y 2 (PROTOR 1 y 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto et al., 2004; Pearce et al., 2007; Sarbassov et al., 2004) (Figura 1B). Tanto Rictor como mSIN1 son fundamentales para la función de mTORC2. 

    Figura 1: Estructura del dominio de la quinasa mTOR y componentes de mTORC1 y mTORC2
    Figura 2: La vía de señalización de mTOR
  11. ^ abc Hay N, Sonenberg N (agosto de 2004). "Arriba y abajo de mTOR". Genes & Development . 18 (16): 1926–45. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  12. ^ abcd Yin Y, Hua H, Li M, et al. (enero de 2016). "mTORC2 promueve la activación del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I y del receptor de insulina a través de la actividad de tirosina quinasa de mTOR". Cell Research . 26 (1): 46–65. doi :10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127 . PMID  26584640. 
  13. ^ abcd Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, et al. (noviembre de 2004). "El complejo TOR 2 de los mamíferos controla el citoesqueleto de actina y es insensible a la rapamicina". Nature Cell Biology . 6 (11): 1122–8. doi :10.1038/ncb1183. PMID  15467718. S2CID  13831153.
  14. ^ Powers T (noviembre de 2022). Kellogg D (ed.). "La historia del origen de la rapamicina: sesgo sistémico en la investigación biomédica y la política de la guerra fría". Biología molecular de la célula . 33 (13). doi :10.1091/mbc.E22-08-0377. PMC 9634974 . PMID  36228182. 
  15. ^ Sehgal SN, Baker H, Vézina C (octubre de 1975). "Rapamicina (AY-22,989), un nuevo antibiótico antifúngico. II. Fermentación, aislamiento y caracterización". The Journal of Antibiotics . 28 (10): 727–732. doi :10.7164/antibiotics.28.727. PMID  1102509.
  16. ^ abc Heitman J, Movva NR, Hall MN (agosto de 1991). "Objetivos para la detención del ciclo celular por el inmunosupresor rapamicina en levadura". Science . 253 (5022): 905–9. Bibcode :1991Sci...253..905H. doi :10.1126/science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  17. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (mayo de 1993). "El objetivo de la rapamicina en la levadura, TOR2, es un homólogo esencial de la fosfatidilinositol quinasa necesario para la progresión de G1". Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  18. ^ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM, et al. (octubre de 1993). "Las mutaciones dominantes sin sentido en una nueva proteína de levadura relacionada con la fosfatidilinositol 3-quinasa de mamíferos y VPS34 anulan la citotoxicidad de la rapamicina". Mol Cell Biol . 13 (10): 6012–23. doi :10.1128/MCB.13.10.6012. PMC 364661. PMID  8413204 . 
  19. ^ ab Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (enero de 2012). "Regulación y función de la proteína ribosomal S6 quinasa (S6K) dentro de las redes de señalización de mTOR". The Biochemical Journal . 441 (1): 1–21. doi :10.1042/BJ20110892. PMID  22168436. S2CID  12932678.
  20. ^ ab Abraham RT, Wiederrecht GJ (1996). "Inmunofarmacología de la rapamicina". Revisión anual de inmunología . 14 : 483–510. doi :10.1146/annurev.immunol.14.1.483. PMID  8717522.
  21. ^ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF, et al. (diciembre de 1990). "Dos vías de transmisión de señales distintas en los linfocitos T son inhibidas por complejos formados entre una inmunofilina y FK506 o rapamicina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (23): 9231–5. Bibcode :1990PNAS...87.9231B. doi : 10.1073/pnas.87.23.9231 . PMC 55138 . PMID  2123553. 
  22. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, et al. (octubre de 1990). "Investigación de la acción inmunosupresora con un ligando de inmunofilina no natural". Science . 250 (4980): 556–9. Bibcode :1990Sci...250..556B. doi :10.1126/science.1700475. PMID  1700475. S2CID  11123023.
  23. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, et al. (febrero de 1990). "Los macrólidos inmunosupresores FK-506 y rapamicina actúan como antagonistas recíprocos en células T murinas". J Immunol . 144 (4): 1418–24. doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID  1689353. S2CID  44256944.
  24. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. (enero de 1990). "Distintos mecanismos de supresión de la activación de células T murinas por los macrólidos relacionados FK-506 y rapamicina". J Immunol . 144 (1): 251–8. doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID  1688572. S2CID  13201695.
  25. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE, et al. (octubre de 1989). "Un receptor para el inmunosupresor FK506 es una cis-trans peptidil-prolil isomerasa". Nature . 341 (6244): 758–60. Bibcode :1989Natur.341..758H. doi :10.1038/341758a0. PMID  2477715. S2CID  4349152.
  26. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, et al. (febrero de 1991). "Rapamicina y proteínas de unión a FK506 (inmunofilinas)". Journal of the American Chemical Society . 113 (4): 1409–1411. doi :10.1021/ja00004a051.
  27. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al. (agosto de 1991). "La calcineurina es un objetivo común de los complejos ciclofilina-ciclosporina A y FKBP-FK506". Cell . 66 (4): 807–15. doi :10.1016/0092-8674(91)90124-H. PMID  1715244. S2CID  22094672.
  28. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (mayo de 1993). "El objetivo de la rapamicina en la levadura, TOR2, es un homólogo esencial de la fosfatidilinositol quinasa necesario para la progresión de G1". Cell . 73 (3): 585–596. doi :10.1016/0092-8674(93)90144-F. PMID  8387896. S2CID  42926249.
  29. ^ Heitman J (noviembre de 2015). "Sobre el descubrimiento de TOR como objetivo de la rapamicina". PLOS Pathogens . 11 (11): e1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC 4634758 . PMID  26540102. 
  30. ^ Kennedy BK, Lamming DW (2016). "El objetivo mecanicista de la rapamicina: el gran conductor del metabolismo y el envejecimiento". Metabolismo celular . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876 . PMID  27304501. 
  31. ^ "Informe de símbolos para MTOR". Datos de HGNC para MTOR . Comité de Nomenclatura Genética de HUGO . 1 de septiembre de 2020. Consultado el 17 de diciembre de 2020 .
  32. ^ Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K (enero de 2004). "mTOR integra vías de detección de aminoácidos y energía". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 313 (2): 443–6. doi :10.1016/j.bbrc.2003.07.019. PMID  14684182.
  33. ^ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM, et al. (2019). "Objetivo de la rapamicina en mamíferos: un reóstato metabólico para regular la función del tejido adiposo y la salud cardiovascular". The American Journal of Pathology . 189 (3): 492–501. doi :10.1016/j.ajpath.2018.11.013. PMC 6412382 . PMID  30803496. 
  34. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, et al. (agosto de 2006). "La curcumina inhibe las vías de señalización mediadas por la diana mamífera de la rapamicina en las células cancerosas". Revista internacional del cáncer . 119 (4): 757–64. doi :10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  35. ^ Kennedy BK, Lamming DW (junio de 2016). "El objetivo mecanicista de la rapamicina: el gran conductor del metabolismo y el envejecimiento". Metabolismo celular . 23 (6): 990–1003. doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876 . PMID  27304501. 
  36. ^ Huang S, Houghton PJ (diciembre de 2001). "Mecanismos de resistencia a las rapamicinas". Drug Resistance Updates . 4 (6): 378–91. doi :10.1054/drup.2002.0227. PMID  12030785.
  37. ^ ab Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamicinas: mecanismo de acción y resistencia celular". Cancer Biology & Therapy . 2 (3): 222–32. doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID  12878853.
  38. ^ ab Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robaglia C, et al. (octubre de 2020). "El objetivo vegetal de la rapamicina: un conductor de la nutrición y el metabolismo en organismos fotosintéticos". Genes . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC 7694126 . PMID  33138108. 
  39. ^ ab Shi L, Wu Y, Sheen J (julio de 2018). "Señalización TOR en plantas: conservación e innovación". Desarrollo . 145 (13). doi :10.1242/dev.160887. PMC 6053665 . PMID  29986898. 
  40. ^ Xiong Y, Sheen J (febrero de 2014). "El papel de las redes de señalización de la diana de rapamicina en el crecimiento y el metabolismo de las plantas". Fisiología vegetal . 164 (2): 499–512. doi :10.1104/pp.113.229948. PMC 3912084 . PMID  24385567. 
  41. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (febrero de 2006). "Señalización TOR en el crecimiento y el metabolismo". Cell . 124 (3): 471–84. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695.
  42. ^ Betz C, Hall MN (noviembre de 2013). "¿Dónde está mTOR y qué hace allí?". The Journal of Cell Biology . 203 (4): 563–74. doi :10.1083/jcb.201306041. PMC 3840941 . PMID  24385483. 
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (agosto de 2013). "Rheb y Rags se unen en el lisosoma para activar mTORC1". Biochemical Society Transactions . 41 (4): 951–5. doi :10.1042/bst20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
  44. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (septiembre de 2012). "Aminoácidos y mTORC1: de los lisosomas a la enfermedad". Tendencias en medicina molecular . 18 (9): 524–33. doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651 . PMID  22749019. 
  45. ^ abcdef Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (julio de 2002). "mTOR interactúa con raptor para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular". Cell . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925.
  46. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (abril de 2003). "GbetaL, un regulador positivo de la vía sensible a la rapamicina necesaria para la interacción sensible a los nutrientes entre raptor y mTOR". Molecular Cell . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  47. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (noviembre de 2001). "Activación mitogénica de la señalización de mTOR mediada por ácido fosfatídico". Science . 294 (5548): 1942–5. Bibcode :2001Sci...294.1942F. doi :10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  48. ^ Bond P (marzo de 2016). "Regulación de mTORC1 por factores de crecimiento, estado energético, aminoácidos y estímulos mecánicos de un vistazo". J. Int. Soc. Sports Nutr . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173 . PMID  26937223. 
  49. ^ abc Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, et al. (septiembre de 2006). "mSin1 es necesaria para la fosforilación de Akt/PKB, y sus isoformas definen tres mTORC2 distintos". Current Biology . 16 (18): 1865–70. Bibcode :2006CBio...16.1865F. doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458.
  50. ^ abcde Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, et al. (julio de 2004). "Rictor, un nuevo socio de unión de mTOR, define una vía independiente de raptor e insensible a la rapamicina que regula el citoesqueleto". Current Biology . 14 (14): 1296–302. Bibcode :2004CBio...14.1296D. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862.
  51. ^ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, et al. (julio de 2013). "Artículo destacado: la señalización 2-Akt del complejo mTOR en las membranas del retículo endoplasmático asociado a las mitocondrias (MAM) regula la fisiología mitocondrial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (31): 12526–34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980 . PMID  23852728. 
  52. ^ ab Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, et al. (febrero de 2005). "Fosforilación y regulación de Akt/PKB por el complejo rictor-mTOR". Science . 307 (5712): 1098–101. Bibcode :2005Sci...307.1098S. doi :10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  53. ^ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, et al. (enero de 1998). "Quinasas de la proteína quinasa B que median la activación de la proteína quinasa B dependiente de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato". Science . 279 (5351): 710–4. Bibcode :1998Sci...279..710S. doi :10.1126/science.279.5351.710. PMID  9445477.
  54. ^ Carosi JM, Fourrier C, Bensalem J, et al. (2022). "El eje mTOR-lisosoma en el centro del envejecimiento". FEBS Open Bio . 12 (4): 739–757. doi :10.1002/2211-5463.13347. PMC 8972043 . PMID  34878722. 
  55. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). "Sirtuinas y resistencia a la insulina". Frontiers in Endocrinology . 9 : 748. doi : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC 6291425 . PMID  30574122. 
  56. ^ Baechle JJ, Chen N, Winer DA (2023). "Inflamación crónica y características del envejecimiento". Metabolismo molecular . 74 : 101755. doi :10.1016/j.molmet.2023.101755. PMC 10359950. PMID  37329949 . 
  57. ^ ab Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (marzo de 2012). "La resistencia a la insulina inducida por rapamicina está mediada por la pérdida de mTORC2 y no está relacionada con la longevidad". Science . 335 (6076): 1638–43. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  58. ^ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, et al. (marzo de 2011). "Activación de mTORC2 por asociación con el ribosoma". Cell . 144 (5): 757–68. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID  21376236.
  59. ^ Zhang F, Zhang X, Li M, et al. (noviembre de 2010). "El componente del complejo mTOR Rictor interactúa con PKCzeta y regula la metástasis de células cancerosas". Cancer Research . 70 (22): 9360–70. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . PMID  20978191.
  60. ^ Guertin DA, Stevens DM, Thoreen CC, et al. (diciembre de 2006). "La ablación en ratones de los componentes mTORC raptor, rictor o mLST8 revela que mTORC2 es necesario para la señalización a Akt-FOXO y PKCalpha, pero no a S6K1". Developmental Cell . 11 (6): 859–71. doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID  17141160.
  61. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A, et al. (marzo de 2011). "Rictor/mTORC2 es esencial para mantener un equilibrio entre la proliferación de células beta y el tamaño celular". Diabetes . 60 (3): 827–37. doi :10.2337/db10-1194. PMC 3046843 . PMID  21266327. 
  62. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, et al. (enero de 2014). "Señalización hepática por el complejo 2 de la rapamicina (mTORC2)". FASEB Journal . 28 (1): 300–15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844 . PMID  24072782. 
  63. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, et al. (junio de 2010). "La ablación específica de rictor en células grasas en ratones altera el metabolismo de la glucosa y los lípidos de las células grasas y de todo el cuerpo regulado por insulina". Diabetes . 59 (6): 1397–406. doi :10.2337/db09-1061. PMC 2874700 . PMID  20332342. 
  64. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, et al. (octubre de 2014). "El agotamiento de Rictor, un componente proteico esencial de mTORC2, disminuye la esperanza de vida masculina". Aging Cell . 13 (5): 911–7. doi :10.1111/acel.12256. PMC 4172536 . PMID  25059582. 
  65. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, et al. (febrero de 2009). "Los inhibidores del sitio activo de mTOR atacan los resultados resistentes a la rapamicina de mTORC1 y mTORC2". PLOS Biology . 7 (2): e38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC 2637922 . PMID  19209957. 
  66. ^ Wu JJ, Liu J, Chen EB, et al. (septiembre de 2013). "Aumento de la esperanza de vida en los mamíferos y una desaceleración segmentaria y tisular específica del envejecimiento tras la reducción genética de la expresión de mTOR". Cell Reports . 4 (5): 913–20. doi :10.1016/j.celrep.2013.07.030. PMC 3784301 . PMID  23994476. 
  67. ^ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR, et al. (julio de 2002). "Función esencial de PDK1 en la regulación del tamaño celular y el desarrollo en ratones". The EMBO Journal . 21 (14): 3728–38. doi :10.1093/emboj/cdf387. PMC 126129 . PMID  12110585. 
  68. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, et al. (abril de 2004). "Funciones fisiológicas de la proteína quinasa B/Akt". Biochemical Society Transactions . 32 (Pt 2): 350–4. doi :10.1042/BST0320350. PMID  15046607.
  69. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, et al. (1 de enero de 2013). "La haploinsuficiencia de akt1 prolonga la vida útil de los ratones". PLOS ONE . ​​8 (7): e69178. Bibcode :2013PLoSO...869178N. doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301 . PMID  23935948. 
  70. ^ Crespo JL, Hall MN (diciembre de 2002). "Elucidación de la señalización de TOR y la acción de la rapamicina: lecciones extraídas de Saccharomyces cerevisiae". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 66 (4): 579–91, tabla de contenidos. doi :10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002. PMC 134654 . PMID  12456783. 
  71. ^ Peter GJ, Düring L, Ahmed A (marzo de 2006). "La represión de catabolitos de carbono regula las permeasas de aminoácidos en Saccharomyces cerevisiae a través de la vía de señalización TOR". The Journal of Biological Chemistry . 281 (9): 5546–52. doi : 10.1074/jbc.M513842200 . PMID  16407266.
  72. ^ ab Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD, et al. (enero de 2006). "Extensión de la vida cronológica en levaduras mediante la disminución de la señalización de la vía TOR". Genes & Development . 20 (2): 174–84. doi :10.1101/gad.1381406. PMC 1356109 . PMID  16418483. 
  73. ^ ab Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (noviembre de 2005). "Regulación de la vida replicativa de la levadura por TOR y Sch9 en respuesta a los nutrientes". Science . 310 (5751): 1193–6. Bibcode :2005Sci...310.1193K. doi :10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  74. ^ Jia K, Chen D, Riddle DL (agosto de 2004). "La vía TOR interactúa con la vía de señalización de la insulina para regular el desarrollo, el metabolismo y la duración de vida de las larvas de C. elegans". Desarrollo . 131 (16): 3897–906. doi :10.1242/dev.01255. PMID  15253933. S2CID  10377667.
  75. ^ Kapahi P, Zid BM, Harper T, et al. (mayo de 2004). "Regulación de la longevidad en Drosophila mediante la modulación de genes en la vía de señalización TOR". Current Biology . 14 (10): 885–90. Bibcode :2004CBio...14..885K. doi :10.1016/j.cub.2004.03.059. PMC 2754830 . PMID  15186745. 
  76. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (julio de 2009). "La administración de rapamicina en etapas tardías de la vida prolonga la esperanza de vida en ratones genéticamente heterogéneos". Nature . 460 (7253): 392–5. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  77. ^ Miller RA, Harrison DE, Astle CM, et al. (junio de 2014). "El aumento de la esperanza de vida mediado por rapamicina en ratones depende de la dosis y el sexo y es metabólicamente distinto de la restricción dietética". Aging Cell . 13 (3): 468–77. doi :10.1111/acel.12194. PMC 4032600 . PMID  24341993. 
  78. ^ Fok WC, Chen Y, Bokov A, et al. (1 de enero de 2014). "Los ratones alimentados con rapamicina tienen un aumento de la esperanza de vida asociado con cambios importantes en el transcriptoma del hígado". PLOS ONE . ​​9 (1): e83988. Bibcode :2014PLoSO...983988F. doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC 3883653 . PMID  24409289. 
  79. ^ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, et al. (julio de 2016). "La administración intermitente de rapamicina extiende la vida útil de ratones hembra C57BL/6J". The Journals of Gerontology. Serie A, Ciencias biológicas y ciencias médicas . 71 (7): 876–81. doi :10.1093/gerona/glw064. PMC 4906329 . PMID  27091134. 
  80. ^ Popovich IG, Anisimov VN, Zabezhinski MA, et al. (mayo de 2014). "Extensión de la esperanza de vida y prevención del cáncer en ratones transgénicos HER-2/neu tratados con dosis bajas intermitentes de rapamicina". Cancer Biology & Therapy . 15 (5): 586–92. doi :10.4161/cbt.28164. PMC 4026081 . PMID  24556924. 
  81. ^ Baar EL, Carbajal KA, Ong IM, et al. (febrero de 2016). "Cambios específicos de sexo y tejido en la señalización de mTOR con la edad en ratones C57BL/6J". Aging Cell . 15 (1): 155–66. doi :10.1111/acel.12425. PMC 4717274 . PMID  26695882. 
  82. ^ Caron A, Richard D, Laplante M (julio de 2015). "El papel de los complejos mTOR en el metabolismo lipídico". Revisión anual de nutrición . 35 : 321–48. doi :10.1146/annurev-nutr-071714-034355. PMID  26185979.
  83. ^ Cota D, Proulx K, Smith KA, et al. (mayo de 2006). "La señalización mTOR hipotalámica regula la ingesta de alimentos". Science . 312 (5775): 927–30. Bibcode :2006Sci...312..927C. doi :10.1126/science.1124147. PMID  16690869. S2CID  6526786.
  84. ^ ab Kriete A, Bosl WJ, Booker G (junio de 2010). "Modelo de sistemas celulares basado en reglas del envejecimiento utilizando motivos de bucle de retroalimentación mediados por respuestas al estrés". PLOS Computational Biology . 6 (6): e1000820. Bibcode :2010PLSCB...6E0820K. doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC 2887462 . PMID  20585546. 
  85. ^ ab Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, et al. (septiembre de 2006). "La vía de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) regula el consumo de oxígeno mitocondrial y la capacidad oxidativa". The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27643–52. doi : 10.1074/jbc.M603536200 . PMID  16847060.
  86. ^ Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, et al. (2020). "Polifenoles como miméticos de restricción calórica e inductores de autofagia en la investigación del envejecimiento". Nutrients . 12 (5): 1344. doi : 10.3390/nu12051344 . PMC 7285205 . PMID  32397145. 
  87. ^ ab Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, et al. (2015). "MTOR regula el fenotipo secretor asociado a la senescencia pro-tumorigénica al promover la traducción de IL1A". Nature Cell Biology . 17 (8): 1049–1061. doi :10.1038/ncb3195. PMC 4691706 . PMID  26147250. 
  88. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B, et al. (2017). "La rapamicina inhibe el fenotipo secretor de las células senescentes mediante un mecanismo independiente de Nrf2". Aging Cell . 16 (3): 564–574. doi :10.1111/acel.12587. PMC 5418203 . PMID  28371119. 
  89. ^ Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). "Rapamicina y la inhibición del fenotipo secretor". Gerontología experimental . 94 : 89–92. doi :10.1016/j.exger.2017.01.026. PMID  28167236. S2CID  4960885.
  90. ^ Weichhart T (2018). "mTOR como regulador de la longevidad, el envejecimiento y la senescencia celular: una mini-revisión". Gerontología . 84 (2): 127–134. doi :10.1159/000484629. PMC 6089343 . PMID  29190625. 
  91. ^ Xu K, Liu P, Wei W (diciembre de 2014). "Señalización mTOR en tumorigénesis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1846 (2): 638–54. doi :10.1016/j.bbcan.2014.10.007. PMC 4261029 . PMID  25450580. 
  92. ^ Guertin DA, Sabatini DM (agosto de 2005). "Un papel cada vez mayor de mTOR en el cáncer". Tendencias en medicina molecular . 11 (8): 353–61. doi :10.1016/j.molmed.2005.06.007. PMID  16002336.
  93. ^ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). "La vía de señalización mTOR en el cáncer humano". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 13 (2): 1886–918. doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC 3291999 . PMID  22408430. 
  94. ^ Easton JB, Houghton PJ (octubre de 2006). "mTOR y terapia del cáncer". Oncogene . 25 (48): 6436–46. doi :10.1038/sj.onc.1209886. PMID  17041628. S2CID  19250234.
  95. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (enero de 2011). "mTOR: de la integración de señales de crecimiento al cáncer, la diabetes y el envejecimiento". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 12 (1): 21–35. doi :10.1038/nrm3025. PMC 3390257 . PMID  21157483. 
  96. ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, et al. (enero de 2006). "El factor inducible por hipoxia determina la sensibilidad a los inhibidores de mTOR en el cáncer de riñón". Nature Medicine . 12 (1): 122–7. doi :10.1038/nm1337. PMID  16341243. S2CID  1853822.
  97. ^ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M, et al. (agosto de 2013). "Función de la señalización de PI3K, mTOR y Akt2 en la tumorigénesis hepática a través del control de la expresión de PKM2". Biochemical Society Transactions . 41 (4): 917–22. doi :10.1042/BST20130034. PMID  23863156.
  98. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, et al. (septiembre de 2014). "La pérdida de la macroautofagia dependiente de mTOR provoca déficits de poda sináptica similares a los del autismo". Neuron . 83 (5): 1131–43. doi :10.1016/j.neuron.2014.07.040. PMC 4159743 . PMID  25155956. 
  99. ^ Rosner M, Hanneder M, Siegel N, et al. (junio de 2008). "La vía mTOR y su papel en las enfermedades genéticas humanas". Mutation Research . 659 (3): 284–92. Bibcode :2008MRRMR.659..284R. doi :10.1016/j.mrrev.2008.06.001. PMID  18598780.
  100. ^ Li X, Alafuzoff I, Soininen H, et al. (agosto de 2005). "Niveles de mTOR y sus dianas posteriores 4E-BP1, eEF2 y eEF2 quinasa en relación con tau en el cerebro con enfermedad de Alzheimer". The FEBS Journal . 272 ​​(16): 4211–20. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
  101. ^ Chano T, Okabe H, Hulette CM (septiembre de 2007). "La insuficiencia de RB1CC1 provoca atrofia neuronal a través de la alteración de la señalización de mTOR y está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer". Brain Research . 1168 (1168): 97–105. doi :10.1016/j.brainres.2007.06.075. PMID  17706618. S2CID  54255848.
  102. ^ Selkoe DJ (septiembre de 2008). "Los oligómeros solubles de la proteína beta amiloide perjudican la plasticidad y el comportamiento sináptico". Behavioural Brain Research . 192 (1): 106–13. doi :10.1016/j.bbr.2008.02.016. PMC 2601528 . PMID  18359102. 
  103. ^ ab Oddo S (enero de 2012). "El papel de la señalización de mTOR en la enfermedad de Alzheimer". Frontiers in Bioscience . 4 (1): 941–52. doi :10.2741/s310. PMC 4111148 . PMID  22202101. 
  104. ^ ab An WL, Cowburn RF, Li L, et al. (agosto de 2003). "Regulación positiva de la quinasa p70 S6 fosforilada/activada y su relación con la patología neurofibrilar en la enfermedad de Alzheimer". The American Journal of Pathology . 163 (2): 591–607. doi :10.1016/S0002-9440(10)63687-5. PMC 1868198 . PMID  12875979. 
  105. ^ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE, et al. (mayo de 2009). "La proteína quinasa PIM1 regula la fosforilación de PRAS40 y la actividad de mTOR en células FDCP1". Cancer Biology & Therapy . 8 (9): 846–53. doi :10.4161/cbt.8.9.8210. PMID  19276681. S2CID  22153842.
  106. ^ Koo EH, Squazzo SL (julio de 1994). "Evidencia de que la producción y liberación de la proteína beta amiloide involucra la vía endocítica". The Journal of Biological Chemistry . 269 (26): 17386–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . PMID  8021238.
  107. ^ abc Caccamo A, Majumder S, Richardson A, et al. (abril de 2010). "Interacción molecular entre la diana mamífera de la rapamicina (mTOR), beta amiloide y tau: efectos sobre el deterioro cognitivo". The Journal of Biological Chemistry . 285 (17): 13107–20. doi : 10.1074/jbc.M110.100420 . PMC 2857107 . PMID  20178983. 
  108. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, et al. (julio de 2005). "Alteración de la señalización de mTOR/p70S6k por exposición a Abeta, así como en modelos transgénicos APP-PS1 y en pacientes con enfermedad de Alzheimer". Journal of Neurochemistry . 94 (1): 215–25. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID  15953364. S2CID  8464608.
  109. ^ abcd Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, et al. (marzo de 2011). "La beta amiloide secretada naturalmente aumenta la actividad de la diana de rapamicina en los mamíferos (mTOR) a través de un mecanismo mediado por PRAS40". The Journal of Biological Chemistry . 286 (11): 8924–32. doi : 10.1074/jbc.M110.180638 . PMC 3058958 . PMID  21266573. 
  110. ^ Sancak Y, Thoreen CC, Peterson TR, et al. (marzo de 2007). "PRAS40 es un inhibidor regulado por insulina de la proteína quinasa mTORC1". Molecular Cell . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . PMID  17386266.
  111. ^ Wang L, Harris TE, Roth RA, et al. (julio de 2007). "PRAS40 regula la actividad de la quinasa mTORC1 al funcionar como un inhibidor directo de la unión del sustrato". The Journal of Biological Chemistry . 282 (27): 20036–44. doi : 10.1074/jbc.M702376200 . PMID  17510057.
  112. ^ Pei JJ, Hugon J (diciembre de 2008). "Señalización dependiente de mTOR en la enfermedad de Alzheimer". Revista de medicina celular y molecular . 12 (6B): 2525–32. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x. PMC 3828871 . PMID  19210753. 
  113. ^ Meske V, Albert F, Ohm TG (enero de 2008). "El acoplamiento de la diana mamífera de la rapamicina con la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-quinasa regula la fosforilación de Tau dependiente de la proteína fosfatasa 2A y la glucógeno sintasa quinasa-3". The Journal of Biological Chemistry . 283 (1): 100–9. doi : 10.1074/jbc.M704292200 . PMID  17971449.
  114. ^ Janssens V, Goris J (febrero de 2001). "Proteína fosfatasa 2A: una familia altamente regulada de fosfatasas de serina/treonina implicadas en el crecimiento y la señalización celular". The Biochemical Journal . 353 (Pt 3): 417–39. doi :10.1042/0264-6021:3530417. PMC 1221586 . PMID  11171037. 
  115. ^ Morita T, Sobue K (octubre de 2009). "Especificación de la polaridad neuronal regulada por la traducción local de CRMP2 y Tau a través de la vía mTOR-p70S6K". The Journal of Biological Chemistry . 284 (40): 27734–45. doi : 10.1074/jbc.M109.008177 . PMC 2785701 . PMID  19648118. 
  116. ^ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, et al. (septiembre de 2009). "La modulación cannabinoide de la memoria a largo plazo del hipocampo está mediada por la señalización mTOR". Nature Neuroscience . 12 (9): 1152–8. doi :10.1038/nn.2369. PMID  19648913. S2CID  9584832.
  117. ^ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M, et al. (agosto de 2003). "Señalización sensible a la rapamicina en la consolidación a largo plazo de la memoria dependiente de la corteza auditiva". The European Journal of Neuroscience . 18 (4): 942–50. doi :10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x. PMID  12925020. S2CID  2780242.
  118. ^ Hoeffer CA, Klann E (febrero de 2010). "Señalización mTOR: en la encrucijada de la plasticidad, la memoria y la enfermedad". Tendencias en neurociencias . 33 (2): 67–75. doi :10.1016/j.tins.2009.11.003. PMC 2821969 . PMID  19963289. 
  119. ^ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung HY, et al. (febrero de 2004). "Control traduccional mediante señalización MAPK en la plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo". Cell . 116 (3): 467–79. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . PMID  15016380.
  120. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, et al. (agosto de 2008). "Reversión de los déficits de aprendizaje en un modelo de ratón Tsc2+/- de esclerosis tuberosa". Nature Medicine . 14 (8): 843–8. doi :10.1038/nm1788. PMC 2664098 . PMID  18568033. 
  121. ^ Moreno JA, Radford H, Peretti D, et al. (mayo de 2012). "La represión traduccional sostenida por eIF2α-P media la neurodegeneración priónica". Nature . 485 (7399): 507–11. Bibcode :2012Natur.485..507M. doi :10.1038/nature11058. PMC 3378208 . PMID  22622579. 
  122. ^ Díaz-Troya S, Pérez-Pérez ME, Florencio FJ, et al. (octubre de 2008). "El papel de TOR en la regulación de la autofagia desde levaduras hasta plantas y mamíferos". Autofagia . 4 (7): 851–65. doi : 10.4161/auto.6555 . PMID  18670193.
  123. ^ McCray BA, Taylor JP (diciembre de 2008). "El papel de la autofagia en la neurodegeneración relacionada con la edad". Neuro-Signals . 16 (1): 75–84. doi :10.1159/000109761. PMID  18097162. S2CID  13591350.
  124. ^ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (diciembre de 2008). "Autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma: colaboradores en la neuroprotección". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de las enfermedades . 1782 (12): 691–9. doi :10.1016/j.bbadis.2008.10.002. PMC 2621359. PMID  18930136 . 
  125. ^ Rubinsztein DC (octubre de 2006). "El papel de las vías de degradación de proteínas intracelulares en la neurodegeneración". Nature . 443 (7113): 780–6. Bibcode :2006Natur.443..780R. doi :10.1038/nature05291. PMID  17051204. S2CID  4411895.
  126. ^ Oddo S (abril de 2008). "El sistema ubiquitina-proteasoma en la enfermedad de Alzheimer". Revista de Medicina Celular y Molecular . 12 (2): 363–73. doi :10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x. PMC 3822529 . PMID  18266959. 
  127. ^ Li X, Li H, Li XJ (noviembre de 2008). "Degradación intracelular de proteínas mal plegadas en enfermedades neurodegenerativas causadas por poliglutamina". Brain Research Reviews . 59 (1): 245–52. doi :10.1016/j.brainresrev.2008.08.003. PMC 2577582 . PMID  18773920. 
  128. ^ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, et al. (octubre de 2009). "La rapamicina rescata la deslocalización de TDP-43 y la inestabilidad asociada de los neurofilamentos de baja masa molecular". The Journal of Biological Chemistry . 284 (40): 27416–24. doi : 10.1074/jbc.M109.031278 . PMC 2785671 . PMID  19651785. 
  129. ^ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, et al. (junio de 2004). "La inhibición de mTOR induce la autofagia y reduce la toxicidad de las expansiones de poliglutamina en modelos de mosca y ratón de la enfermedad de Huntington". Nature Genetics . 36 (6): 585–95. doi : 10.1038/ng1362 . PMID  15146184.
  130. ^ Rami A (octubre de 2009). "Revisión: autofagia en neurodegeneración: ¿bombero y/o incendiario?". Neuropatología y neurobiología aplicada . 35 (5): 449–61. doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID  19555462.
  131. ^ Völkl, Simon, et al. "La vía mTOR hiperactiva promueve la linfoproliferación y la diferenciación anormal en el síndrome linfoproliferativo autoinmune". Blood, The Journal of the American Society of Hematology 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Arenas, Daniel J., et al. "Aumento de la activación de mTOR en la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática". Blood 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ El-Salem, Mouna, et al. "Activación constitutiva de la vía de señalización mTOR en trastornos linfoproliferativos postrasplante". Laboratory Investigation 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ abcd Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, et al. (enero de 2016). "Homeostasis y plasticidad del músculo esquelético en la juventud y el envejecimiento: impacto de la nutrición y el ejercicio". Acta Physiologica . 216 (1): 15–41. doi :10.1111/apha.12532. PMC 4843955 . PMID  26010896. 
  135. ^ ab Brioche T, Pagano AF, Py G, et al. (abril de 2016). "Desgaste muscular y envejecimiento: modelos experimentales, infiltraciones grasas y prevención" (PDF) . Aspectos moleculares de la medicina . 50 : 56–87. doi :10.1016/j.mam.2016.04.006. PMID  27106402. S2CID  29717535.
  136. ^ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, et al. (abril de 2009). "Regulación nutricional y contráctil de la síntesis de proteínas del músculo esquelético humano y señalización mTORC1". Journal of Applied Physiology . 106 (4): 1374–84. doi :10.1152/japplphysiol.91397.2008. PMC 2698645 . PMID  19150856. 
  137. ^ Salto R, Vílchez JD, Girón MD, et al. (2015). "β-Hidroxi-β-Metilbutirato (HMB) Promueve el Crecimiento de Neuritas en Células Neuro2a". PLOS ONE . ​​10 (8): e0135614. Bibcode :2015PLoSO..1035614S. doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC 4534402 . PMID  26267903. 
  138. ^ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA, et al. (abril de 2016). "El beta-hidroxi-beta-metilbutirato mejora los efectos del envejecimiento en el árbol dendrítico de las neuronas piramidales en la corteza prefrontal medial de ratas macho y hembra". Neurobiología del envejecimiento . 40 : 78–85. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004. PMID  26973106. S2CID  3953100.
  139. ^ ab Phillips SM (mayo de 2014). "Una breve revisión de los procesos críticos en la hipertrofia muscular inducida por el ejercicio". Sports Med . 44 (Supl 1): S71–S77. doi :10.1007/s40279-014-0152-3. PMC 4008813 . PMID  24791918. 
  140. ^ abcdefg Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (abril de 2018). "Las galectinas controlan mTOR en respuesta al daño endomembranoso". Molecular Cell . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935 . PMID  29625033. 
  141. ^ Noda T, Ohsumi Y (febrero de 1998). "Tor, un homólogo de la fosfatidilinositol quinasa, controla la autofagia en la levadura". The Journal of Biological Chemistry . 273 (7): 3963–6. doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID  9461583.
  142. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, et al. (julio de 2005). "Los complejos proteicos TOR y EGO organizan la microautofagia en levadura". Molecular Cell . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID  15989961.
  143. ^ ab Ganley IG, Lam du H, Wang J, et al. (mayo de 2009). "El complejo ULK1.ATG13.FIP200 media la señalización de mTOR y es esencial para la autofagia". The Journal of Biological Chemistry . 284 (18): 12297–305. doi : 10.1074/jbc.M900573200 . PMC 2673298 . PMID  19258318. 
  144. ^ ab Jung CH, Jun CB, Ro SH, et al. (abril de 2009). "Los complejos ULK-Atg13-FIP200 median la señalización de mTOR a la maquinaria de autofagia". Biología molecular de la célula . 20 (7): 1992–2003. doi :10.1091/mbc.e08-12-1249. PMC 2663920 . PMID  19225151. 
  145. ^ ab Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, et al. (abril de 2009). "Asociación de mTORC1 dependiente de nutrientes con el complejo ULK1-Atg13-FIP200 necesario para la autofagia". Biología molecular de la célula . 20 (7): 1981–91. doi :10.1091/mbc.e08-12-1248. PMC 2663915 . PMID  19211835. 
  146. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (marzo de 2015). "Autofagia selectiva: lisofagia". Métodos . 75 : 128–32. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  147. ^ Fraiberg M, Elazar Z (octubre de 2016). "Un complejo TRIM16-Galactin3 media la autofagia de endomembranas dañadas". Developmental Cell . 39 (1): 1–2. doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID  27728777.
  148. ^ abc Chauhan S, Kumar S, Jain A, et al. (octubre de 2016). "TRIMs y galectinas cooperan globalmente y TRIM16 y galectina-3 codirigen la autofagia en la homeostasis del daño endomembranoso". Developmental Cell . 39 (1): 13–27. doi :10.1016/j.devcel.2016.08.003. PMC 5104201 . PMID  27693506. 
  149. ^ Nishimura T, Kaizuka T, Cadwell K, et al. (marzo de 2013). "FIP200 regula la orientación de Atg16L1 a la membrana de aislamiento". EMBO Reports . 14 (3): 284–91. doi :10.1038/embor.2013.6. PMC 3589088 . PMID  23392225. 
  150. ^ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M, et al. (febrero de 2013). "La interacción entre FIP200 y ATG16L1 distingue la autofagia dependiente e independiente del complejo ULK1". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 144–9. doi :10.1038/nsmb.2475. PMC 3565010 . PMID  23262492. 
  151. ^ abc Fujita N, Morita E, Itoh T, et al. (octubre de 2013). "El reclutamiento de la maquinaria autofágica a los endosomas durante la infección está mediado por la ubiquitina". The Journal of Cell Biology . 203 (1): 115–28. doi :10.1083/jcb.201304188. PMC 3798248 . PMID  24100292. 
  152. ^ Park JM, Jung CH, Seo M, et al. (3 de marzo de 2016). "El complejo ULK1 media la señalización de MTORC1 a la maquinaria de iniciación de la autofagia mediante la unión y fosforilación de ATG14". Autofagia . 12 (3): 547–64. doi :10.1080/15548627.2016.1140293. PMC 4835982 . PMID  27046250. 
  153. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE, et al. (julio de 2014). "WIPI2 vincula la conjugación de LC3 con PI3P, la formación de autofagosomas y la eliminación de patógenos mediante el reclutamiento de Atg12-5-16L1". Molecular Cell . 55 (2): 238–52. doi :10.1016/j.molcel.2014.05.021. PMC 4104028 . PMID  24954904. 
  154. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, et al. (febrero de 2011). "AMPK y mTOR regulan la autofagia a través de la fosforilación directa de Ulk1". Nature Cell Biology . 13 (2): 132–41. doi :10.1038/ncb2152. PMC 3987946 . PMID  21258367. 
  155. ^ Kim J, Kim YC, Fang C, et al. (enero de 2013). "Regulación diferencial de distintos complejos Vps34 por AMPK en situaciones de estrés nutricional y autofagia". Cell . 152 (1–2): 290–303. doi :10.1016/j.cell.2012.12.016. PMC 3587159 . PMID  23332761. 
  156. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (abril de 2008). "La fosforilación de AMPK en raptor media un punto de control metabólico". Molecular Cell . 30 (2): 214–26. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  157. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (noviembre de 2003). "TSC2 media la respuesta energética celular para controlar el crecimiento y la supervivencia celular". Cell . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID  14651849.
  158. ^ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, et al. (agosto de 2017). "FBXO27 dirige los lisosomas dañados para la autofagia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (32): 8574–8579. doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC 5559013 . PMID  28743755. 
  159. ^ Jiménez SA, Cronin PM, Koenig AS, et al. (15 de febrero de 2012). Varga J, Talavera F, Goldberg E, Mechaber AJ, Diamond HS (eds.). "Esclerodermia". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 5 de marzo de 2014 .
  160. ^ Hajj-ali RA (junio de 2013). "Systemic Esclerosis". Merck Manual Professional . Merck Sharp & Dohme Corp. Consultado el 5 de marzo de 2014 .
  161. ^ "Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) en tumores sólidos". Revista farmacéutica . Consultado el 18 de octubre de 2018 .
  162. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (agosto de 2006). "Desarrollo actual de inhibidores de mTOR como agentes anticancerígenos". Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (8): 671–88. doi :10.1038/nrd2062. PMID  16883305. S2CID  27952376.
  163. ^ Hasty P (febrero de 2010). "Rapamicina: la cura para todos los males". Journal of Molecular Cell Biology . 2 (1): 17–9. doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID  19805415.
  164. ^ Bové J, Martínez-Vicente M, Vila M (agosto de 2011). "Combatiendo la neurodegeneración con rapamicina: perspectivas mecanicistas". Nature Reviews. Neuroscience . 12 (8): 437–52. doi :10.1038/nrn3068. PMID  21772323. S2CID  205506774.
  165. ^ Mannick JB, Morris M, Hockey HP, et al. (julio de 2018). "La inhibición de TORC1 mejora la función inmunitaria y reduce las infecciones en los ancianos". Science Translational Medicine . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID  29997249.
  166. ^ Estrela JM, Ortega A, Mena S, et al. (2013). "Pterostilbeno: aplicaciones biomédicas". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 50 (3): 65–78. doi :10.3109/10408363.2013.805182. PMID  23808710. S2CID  45618964.
  167. ^ McCubrey JA, Lertpiriyapong K, Steelman LS, et al. (junio de 2017). "Efectos del resveratrol, la curcumina, la berberina y otros nutracéuticos sobre el envejecimiento, el desarrollo del cáncer, las células madre cancerosas y los microARN". Aging . 9 (6): 1477–1536. doi :10.18632/aging.101250. PMC 5509453 . PMID  28611316. 
  168. ^ Malavolta M, Bracci M, Santarelli L, et al. (2018). "Inductores de senescencia, compuestos tóxicos y senolíticos: las múltiples caras de los fitoquímicos activadores de Nrf2 en la terapia adyuvante contra el cáncer". Mediadores de la inflamación . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . PMC 5829354 . PMID  29618945. 
  169. ^ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, et al. (octubre de 2019). "Algunos compuestos naturales que aumentan la longevidad y la resistencia al estrés en organismos modelo del envejecimiento". Biogerontología . 20 (5): 583–603. doi :10.1007/s10522-019-09817-2. PMID  31187283. S2CID  184483900.
  170. ^ Li W, Qin L, Feng R, et al. (julio de 2019). "Agentes senolíticos emergentes derivados de productos naturales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 181 : 1–6. doi :10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  171. ^ "mTOR protein interactors". Base de datos de referencia de proteínas humanas . Universidad Johns Hopkins y el Instituto de Bioinformática. Archivado desde el original el 28 de junio de 2015. Consultado el 6 de diciembre de 2010 .
  172. ^ Kumar V, Sabatini D, Pandey P, et al. (abril de 2000). "Regulación de la rapamicina y el objetivo 1 de FKBP/objetivo de rapamicina en mamíferos e iniciación de la traducción dependiente de cap por la proteína tirosina quinasa c-Abl". The Journal of Biological Chemistry . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID  10753870.
  173. ^ Sekulić A, Hudson CC, Homme JL, et al. (julio de 2000). "Un vínculo directo entre la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-quinasa-AKT y el objetivo mamífero de la rapamicina en células transformadas y estimuladas por mitógenos". Cancer Research . 60 (13): 3504–13. PMID  10910062.
  174. ^ Cheng SW, Fryer LG, Carling D, et al. (abril de 2004). "Thr2446 es un nuevo sitio de fosforilación de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos regulado por el estado nutricional". The Journal of Biological Chemistry . 279 (16): 15719–22. doi : 10.1074/jbc.C300534200 . PMID  14970221.
  175. ^ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, et al. (octubre de 2002). "La proteína asociada a rapamicina FKBP12 (FRAP) es una quinasa CLIP-170". EMBO Reports . 3 (10): 988–94. doi :10.1093/embo-reports/kvf197. PMC 1307618 . PMID  12231510. 
  176. ^ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, et al. (abril de 2006). "Estimulación dependiente de mTOR de la asociación de eIF4G y eIF3 por insulina". The EMBO Journal . 25 (8): 1659–68. doi :10.1038/sj.emboj.7601047. PMC 1440840 . PMID  16541103. 
  177. ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, et al. (mayo de 2003). "La unión de raptor mediada por el motivo TOS regula la fosforilación y la función de múltiples sitios de 4E-BP1". Current Biology . 13 (10): 797–806. Bibcode :2003CBio...13..797S. doi : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . PMID  12747827.
  178. ^ abc Hara K, Maruki Y, Long X, et al. (julio de 2002). "Raptor, un socio de unión de la diana de la rapamicina (TOR), media la acción de TOR". Cell . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926.
  179. ^ ab Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (agosto de 2006). "La activación de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) por la insulina está asociada con la estimulación de la unión de 4EBP1 al complejo dimérico mTOR 1". The Journal of Biological Chemistry . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID  16798736.
  180. ^ abc Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, et al. (abril de 2005). "Rheb se une y regula la quinasa mTOR". Current Biology . 15 (8): 702–13. Bibcode :2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902.
  181. ^ ab Takahashi T, Hara K, Inoue H, et al. (septiembre de 2000). "La región carboxilo-terminal conservada entre las quinasas relacionadas con la fosfoinosítido-quinasa es indispensable para la función de mTOR in vivo e in vitro". Genes to Cells . 5 (9): 765–75. doi :10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  182. ^ ab Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, et al. (febrero de 1998). "Fosforilación de RAFT1 de los reguladores de la traducción p70 S6 kinase y 4E-BP1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (4): 1432–7. Bibcode :1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032 . PMID  9465032. 
  183. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M, et al. (abril de 2005). "Distintos eventos de señalización aguas abajo de mTOR cooperan para mediar los efectos de los aminoácidos y la insulina en las proteínas de unión al factor de iniciación 4E". Biología molecular y celular . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630 . PMID  15767663. 
  184. ^ Choi J, Chen J, Schreiber SL, et al. (julio de 1996). "Estructura del complejo FKBP12-rapamicina que interactúa con el dominio de unión de FRAP humano". Science . 273 (5272): 239–42. Bibcode :1996Sci...273..239C. doi :10.1126/science.273.5272.239. PMID  8662507. S2CID  27706675.
  185. ^ Luker KE, Smith MC, Luker GD, et al. (agosto de 2004). "Cinética de interacciones proteína-proteína reguladas revelada con imágenes de complementación con luciferasa de luciérnaga en células y animales vivos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (33): 12288–93. Bibcode :2004PNAS..10112288L. doi : 10.1073/pnas.0404041101 . PMC 514471 . PMID  15284440. 
  186. ^ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (abril de 2005). "Caracterización del complejo ternario FKBP.rapamicina.FRB". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 127 (13): 4715–21. doi :10.1021/ja043277y. PMID  15796538.
  187. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (enero de 1995). "Aislamiento de una proteína diana del complejo FKBP12-rapamicina en células de mamíferos". The Journal of Biological Chemistry . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID  7822316.
  188. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, et al. (mayo de 1999). "Interacción de RAFT1 con gefirina necesaria para la señalización sensible a la rapamicina". Science . 284 (5417): 1161–4. Bibcode :1999Sci...284.1161S. doi :10.1126/science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  189. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, et al. (diciembre de 2006). "PLD2 forma un complejo funcional con mTOR/raptor para transducir señales mitogénicas". Señalización celular . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  190. ^ Buerger C, DeVries B, Stambolic V (junio de 2006). "La localización de Rheb en la endomembrana es fundamental para su función de señalización". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 344 (3): 869–80. doi :10.1016/j.bbrc.2006.03.220. PMID  16631613.
  191. ^ ab Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (octubre de 2006). "SIN1/MIP1 mantiene la integridad del complejo rictor-mTOR y regula la fosforilación de Akt y la especificidad del sustrato". Cell . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653.
  192. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, et al. (enero de 2005). "El ácido farnesiltiosalicílico inhibe la actividad de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) tanto en células como in vitro al promover la disociación del complejo mTOR-raptor". Endocrinología molecular . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID  15459249.
  193. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, et al. (abril de 2004). "La disociación de raptor de mTOR es un mecanismo de inhibición de la función de mTOR inducida por rapamicina". Genes to Cells . 9 (4): 359–66. doi :10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x. hdl : 20.500.14094/D1002969 . PMID  15066126. S2CID  24814691.
  194. ^ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, et al. (julio de 2003). "Vinculina: un nuevo marcador para células estrelladas hepáticas quiescentes y activadas en hígados humanos y de ratas". Virchows Archiv . 443 (1): 78–86. doi :10.1007/s00428-003-0804-4. PMID  12719976. S2CID  21552704.
  195. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (mayo de 2003). "Dos motivos en el represor traduccional PHAS-I necesarios para la fosforilación eficiente por el objetivo de la rapamicina en mamíferos y para el reconocimiento por raptor". The Journal of Biological Chemistry . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.M301142200 . PMID  12665511.
  196. ^ ab Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, et al. (mayo de 2003). "El socio mamífero de la diana de la rapamicina (mTOR), raptor, se une a los sustratos de mTOR p70 S6 kinase y 4E-BP1 a través de su motivo de señalización TOR (TOS)". The Journal of Biological Chemistry . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  197. ^ ab Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (abril de 2006). "El tratamiento prolongado con rapamicina inhibe el ensamblaje de mTORC2 y Akt/PKB". Molecular Cell . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  198. ^ Tzatsos A, Kandror KV (enero de 2006). "Los nutrientes suprimen la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt a través de la fosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina mediada por mTOR dependiente de Raptor". Biología molecular y celular . 26 (1): 63–76. doi :10.1128/MCB.26.1.63-76.2006. PMC 1317643 . PMID  16354680. 
  199. ^ abc Sarbassov DD, Sabatini DM (noviembre de 2005). "Regulación redox de la vía y complejo raptor-mTOR sensibles a nutrientes". The Journal of Biological Chemistry . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  200. ^ ab Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, et al. (octubre de 2006). "Identificación de Sin1 como un componente esencial de TORC2 necesario para la formación de complejos y la actividad de la quinasa". Genes & Development . 20 (20): 2820–32. doi :10.1101/gad.1461206. PMC 1619946 . PMID  17043309. 
  201. ^ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, et al. (marzo de 2000). "Interacción funcional entre RAFT1/FRAP/mTOR y la proteína quinasa cdelta en la regulación de la iniciación de la traducción dependiente de cap". The EMBO Journal . 19 (5): 1087–97. doi :10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647 . PMID  10698949. 
  202. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, et al. (junio de 2005). "La unión de Rheb a la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) está regulada por la suficiencia de aminoácidos". The Journal of Biological Chemistry . 280 (25): 23433–6. doi : 10.1074/jbc.C500169200 . PMID  15878852.
  203. ^ Smith EM, Finn SG, Tee AR, et al. (mayo de 2005). "La proteína de esclerosis tuberosa TSC2 no es necesaria para la regulación del objetivo mamífero de la rapamicina por aminoácidos y ciertos estreses celulares". The Journal of Biological Chemistry . 280 (19): 18717–27. doi : 10.1074/jbc.M414499200 . PMID  15772076.
  204. ^ Bernardi R, Guernah I, Jin D, et al. (agosto de 2006). "PML inhibe la traducción de HIF-1alfa y la neoangiogénesis a través de la represión de mTOR". Nature . 442 (7104): 779–85. Bibcode :2006Natur.442..779B. doi :10.1038/nature05029. PMID  16915281. S2CID  4427427.
  205. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (mayo de 2002). "La regulación de una variante de la quinasa S6 1 activada revela un nuevo sitio de fosforilación de rapamicina como diana mamífera". The Journal of Biological Chemistry . 277 (22): 20104–12. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  206. ^ Chiang GG, Abraham RT (julio de 2005). "La fosforilación de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) en Ser-2448 está mediada por la quinasa p70S6". The Journal of Biological Chemistry . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  207. ^ Holz MK, Blenis J (julio de 2005). "Identificación de la quinasa S6 1 como un nuevo objetivo mamífero de la quinasa fosforilante de rapamicina (mTOR)". The Journal of Biological Chemistry . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  208. ^ Isotani S, Hara K, Tokunaga C y col. (noviembre de 1999). "La diana de mamíferos inmunopurificada de la rapamicina fosforila y activa la quinasa alfa p70 S6 in vitro". La Revista de Química Biológica . 274 (48): 34493–8. doi : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . PMID  10567431.
  209. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, et al. (junio de 2005). "Caracterización de la diana humana de rapamicina clonada de longitud completa y truncada: actividad, especificidad e inhibición enzimática estudiadas mediante un ensayo de alta capacidad". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 332 (1): 304–10. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  210. ^ Ali SM, Sabatini DM (mayo de 2005). "La estructura de la quinasa S6 1 determina si raptor-mTOR o rictor-mTOR fosforila su sitio de motivo hidrofóbico". The Journal of Biological Chemistry . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  211. ^ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, et al. (diciembre de 2003). "Efectos diferenciales de la rapamicina en las funciones de señalización de la diana de la rapamicina en células de mamíferos". Cancer Research . 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  212. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, et al. (agosto de 2006). "El dominio FRB de mTOR: estructura de la solución de RMN y diseño de inhibidores". Bioquímica . 45 (34): 10294–302. doi :10.1021/bi060976+. PMID  16922504.
  213. ^ Kristof AS, Marks-Konczalik J, Billings E, et al. (septiembre de 2003). "La estimulación de la transcripción génica dependiente del transductor de señales y activador de la transcripción-1 (STAT1) por lipopolisacárido e interferón gamma está regulada por la diana mamífera de la rapamicina". The Journal of Biological Chemistry . 278 (36): 33637–44. doi : 10.1074/jbc.M301053200 . PMID  12807916.
  214. ^ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, et al. (enero de 2000). "La fosforilación de serina y la activación máxima de STAT3 durante la señalización de CNTF están mediadas por el objetivo de rapamicina mTOR". Current Biology . 10 (1): 47–50. Bibcode :2000CBio...10...47Y. doi : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . PMID  10660304.
  215. ^ Kusaba H, Ghosh P, Derin R, et al. (enero de 2005). "La producción de interferón gamma inducida por interleucina-12 por las células T de sangre periférica humana está regulada por la diana mamífera de la rapamicina (mTOR)". The Journal of Biological Chemistry . 280 (2): 1037–43. doi : 10.1074/jbc.M405204200 . PMID  15522880.
  216. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, et al. (febrero de 2013). "mTOR regula los canales de Na(+) de dos poros sensibles al ATP lisosomal para adaptarse al estado metabólico". Cell . 152 (4): 778–90. doi :10.1016/j.cell.2013.01.023. PMC 3908667 . PMID  23394946. 
  217. ^ Wu S, Mikhailov A, Kallo-Hosein H, et al. (Enero de 2002). "Caracterización de la ubiquilina 1, una proteína que interactúa con mTOR". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1542 (1–3): 41–56. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00164-1 . PMID  11853878.

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