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Galectina-9

La galectina-9 se aisló por primera vez del riñón embrionario de ratón en 1997 como una proteína lectina beta-galactósido de 36 kDa. [5] La galectina-9 humana está codificada por el gen LGALS9 . [6] [7]

Función

La proteína tiene dominios de unión a carbohidratos en los extremos N y C conectados por un péptido de enlace. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción empalmadas alternativamente para este gen. [7]

La galectina-9 es uno de los ligandos más estudiados para HAVCR2 (TIM-3) y se expresa en varias células tumorales. Sin embargo, también puede interactuar con otras proteínas ( CLEC7A , [8] CD137 , [9] CD40 [10] ). Por ejemplo, una interacción con CD40 en las células T inhibe su proliferación e induce la muerte celular. [10]

La galectina-9 también tiene importantes funciones citoplasmáticas e intracelulares y controla la AMPK [11] [12] en respuesta al daño lisosómico que puede ocurrir tras la exposición a agentes endógenos y exógenos que dañan la membrana, como sílice cristalina , cristales de colesterol , toxinas microbianas , agregados proteopáticos como fibrillas de tau y amiloides , y vías de señalización que inducen la permeabilización lisosómica, como las iniciadas por TRAIL . [13] El daño lisosómico leve, como el causado por el fármaco antidiabético metformina [12], puede contribuir a la acción terapéutica de la metformina activando la AMPK . El mecanismo por el cual la Galectina-9 activa la AMPK implica el reconocimiento de las glicoproteínas luminales lisosomales expuestas, como LAMP 1, LAMP2 , SCRAB2, TMEM192, etc., la repulsión de la enzima desubiquitinante USP9X y el aumento de la ubiquitinación K63 de la quinasa TAK1 ( MAP3K7 ), que a su vez fosforila la AMPK y la activa. [12] Esta cascada de señalización vincula directamente la función intracelular de la Galectina-9 con los sistemas de ubiquitina . La Galectina-9, a través de su regulación de la AMPK, una quinasa que regula negativamente a mTOR , coopera con los efectos basados ​​en la Galectina-8 para inactivar mTOR aguas abajo de los agentes y condiciones dañinos lisosomales. [11] [12]

Importancia clínica

La expresión de galectina-9 se ha detectado en varias neoplasias hematológicas, como LLC, [14] SMD, [15] linfomas de Hodgkin, [16] LMA [17] o tumores sólidos, como cáncer de pulmón, [18] cáncer de mama, [19] y carcinoma hepatocelular. [20]

La interacción HAVCR2/galectina-9 atenuó la expansión de células T y la función de los efectores en el microambiente tumoral y las infecciones crónicas. [21] [17] Además, la galectina-9 contribuyó a la tumorigénesis mediante la transformación de células tumorales, la regulación del ciclo celular, la angiogénesis y la adhesión celular. [22] Los estudios correlativos que analizaron la expresión de galectina-9 y las características clínicas malignas mostraron resultados controvertidos. Esto se puede explicar como que la galectina-9 puede promover el escape inmunológico del tumor, así como inhibir la metástasis al promover la adhesión endotelial. [20] Por lo tanto, muchos factores como el tipo de tumor, el estadio y la participación de diferentes galectinas deben tenerse en cuenta al correlacionar el nivel de expresión y la malignidad.

La galectina-9, a través de su acción citoplasmática en el control de la AMPK, [11] [12] puede afectar varias condiciones de salud impactadas por la AMPK, incluyendo el metabolismo , la obesidad , la diabetes , el cáncer , las respuestas inmunes , y puede ser parte del mecanismo de acción del fármaco antidiabético ampliamente recetado, la metformina . [12]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001123 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Wada J, Kanwar YS (febrero de 1997). "Identificación y caracterización de la galectina-9, una nueva lectina de mamíferos que se une a beta-galactósidos". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(9): 6078–86. doi : 10.1074/jbc.272.9.6078 . PMID  9038233.
  6. ^ Türeci O, Schmitt H, Fadle N, Pfreundschuh M, Sahin U (marzo de 1997). "Definición molecular de una nueva galectina humana que es inmunogénica en pacientes con enfermedad de Hodgkin". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(10): 6416–22. doi : 10.1074/jbc.272.10.6416 . PMID  9045665.
  7. ^ ab "Entrez Gene: lectina LGALS9, unión a galactósido, soluble, 9 (galectina 9)".
  8. ^ Daley D, Mani VR, Mohan N, Akkad N, Ochi A, Heindel DW, et al. (mayo de 2017). "La activación de Dectin 1 en macrófagos por galectina 9 promueve el carcinoma pancreático y la tolerancia inmunitaria peritumoral". Nature Medicine . 23 (5): 556–567. doi :10.1038/nm.4314. PMC 5419876 . PMID  28394331. 
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Lectura adicional

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