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Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) son una clase de medicamentos que normalmente se utilizan como antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y otros trastornos psicológicos.

Los ISRS aumentan el nivel extracelular del neurotransmisor serotonina al limitar su reabsorción (recaptación) en la célula presináptica . [2] Tienen diversos grados de selectividad por los otros transportadores de monoamina , y los ISRS puros tienen una fuerte afinidad por el transportador de serotonina y solo una afinidad débil por los transportadores de noradrenalina y dopamina .

Los ISRS son los antidepresivos más recetados en muchos países. [3] La eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión ha sido cuestionada [4] y puede o no verse superada por los efectos secundarios, especialmente en poblaciones adolescentes. [5] [6] [7] [8]

Usos médicos

La principal indicación de los ISRS es el trastorno depresivo mayor ; sin embargo, se prescriben con frecuencia para trastornos de ansiedad , como el trastorno de ansiedad social , el trastorno de ansiedad generalizada , el trastorno de pánico , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), los trastornos alimentarios , el dolor crónico y, en algunos casos, el trastorno de estrés postraumático (TEPT). También se utilizan con frecuencia para tratar el trastorno de despersonalización , aunque con resultados variables. [9]

Depresión

El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido (NICE) recomienda los antidepresivos como tratamiento de primera línea para la depresión grave y para el tratamiento de la depresión leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras como la terapia cognitiva . [10] No recomiendan su uso rutinario en personas con problemas de salud crónicos y depresión leve. [10]

Ha habido controversia respecto a la eficacia de los ISRS en el tratamiento de la depresión dependiendo de su gravedad y duración.

El uso de ISRS en niños con depresión sigue siendo controvertido. Una revisión Cochrane de 2021 concluyó que, en el caso de los niños y adolescentes, los ISRS "pueden reducir los síntomas de depresión de forma pequeña y sin importancia en comparación con el placebo". [20] Sin embargo, también señaló limitaciones metodológicas significativas que dificultan la extracción de conclusiones definitivas sobre la eficacia. La fluoxetina es el único ISRS autorizado para su uso en niños y adolescentes con depresión moderada a grave en el Reino Unido . [21]

Trastorno de ansiedad social

Algunos ISRS son eficaces para el trastorno de ansiedad social , aunque sus efectos sobre los síntomas no siempre son sólidos y su uso a veces se rechaza en favor de terapias psicológicas. La paroxetina fue el primer fármaco aprobado para el trastorno de ansiedad social y se considera eficaz para este trastorno; la sertralina y la fluvoxamina también se aprobaron posteriormente para él. El escitalopram y el citalopram se utilizan fuera de etiqueta con una eficacia aceptable, mientras que la fluoxetina no se considera eficaz para este trastorno. [22] Los tamaños del efecto ( d de Cohen ) de los ISRS en términos de mejora en la escala de ansiedad social de Liebowitz en ensayos individuales publicados de los fármacos para el trastorno de ansiedad social han oscilado entre -0,029 y 1,214. [23]

Trastorno de estrés postraumático

El TEPT es relativamente difícil de tratar y, en general, el tratamiento no es muy eficaz; los ISRS no son una excepción. No son muy eficaces para este trastorno y solo dos ISRS están aprobados por la FDA para esta afección: paroxetina y sertralina. La paroxetina tiene tasas de respuesta y remisión ligeramente más altas para el TEPT que la sertralina, pero ambas no son completamente eficaces para muchos pacientes. [ cita requerida ] La fluoxetina se usa fuera de etiqueta, pero con resultados mixtos; la venlafaxina, un ISRN, se considera algo eficaz, aunque su uso también está fuera de etiqueta. La fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram no están bien probados en este trastorno. La paroxetina sigue siendo el fármaco más adecuado para el TEPT hasta el momento, pero con beneficios limitados. [ 24 ]

Trastorno de ansiedad generalizada

El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) recomienda los ISRS para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no ha respondido a medidas conservadoras, como la educación y las actividades de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica principal es la preocupación excesiva por una serie de acontecimientos diferentes. Los síntomas clave incluyen ansiedad excesiva sobre múltiples acontecimientos y cuestiones, y dificultad para controlar los pensamientos preocupantes, que persiste durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción de modesta a moderada de la ansiedad en el TAG, [25] y son superiores al placebo en el tratamiento del TAG. La eficacia de los diferentes antidepresivos es similar. [25]

Trastorno obsesivo compulsivo

En Canadá, los ISRS son un tratamiento de primera línea para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en adultos. En el Reino Unido, son un tratamiento de primera línea solo en caso de deterioro funcional moderado a grave y como tratamiento de segunda línea para aquellos con deterioro leve, aunque, a principios de 2019, esta recomendación se está revisando. [26] En los niños, los ISRS pueden considerarse una terapia de segunda línea en aquellos con deterioro moderado a grave, con un seguimiento estrecho de los efectos adversos psiquiátricos. [27] Los ISRS, especialmente la fluvoxamina , que es la primera en ser aprobada por la FDA para el TOC, son eficaces en su tratamiento; los pacientes tratados con ISRS tienen aproximadamente el doble de probabilidades de responder al tratamiento que los tratados con placebo. [28] [29] La eficacia se ha demostrado tanto en ensayos de tratamiento a corto plazo de 6 a 24 semanas como en ensayos de interrupción de 28 a 52 semanas de duración. [30] [31] [32]

Trastorno de pánico

La paroxetina CR fue superior al placebo en la medida de resultado primaria. En un ensayo aleatorizado, controlado y doble ciego de 10 semanas, el escitalopram fue más eficaz que el placebo. [33] La fluvoxamina , otro ISRS, ha mostrado resultados positivos. [34] Sin embargo, la evidencia de su eficacia y aceptabilidad no es clara. [35]

Trastornos alimentarios

Los antidepresivos se recomiendan como una alternativa o un primer paso adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa . [36] Los ISRS (fluoxetina en particular) se prefieren a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y reducción superior de los síntomas en ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue estando mal caracterizada.

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracón . [36] Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en la conducta de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa. [37]

Los ensayos clínicos han arrojado resultados mayoritariamente negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa . [38] Las directrices de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica [36] recomiendan no utilizar ISRS en este trastorno. Las de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría señalan que los ISRS no aportan ninguna ventaja en cuanto al aumento de peso, pero que pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, la ansiedad o el TOC coexistentes. [37]

Recuperación de un accidente cerebrovascular

Los ISRS se han utilizado fuera de indicación en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular , incluidos aquellos con y sin síntomas de depresión. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados de 2021 no encontró evidencia que indicara su uso rutinario para promover la recuperación después de un accidente cerebrovascular. [39]

Eyaculación precoz

Los ISRS son eficaces para el tratamiento de la eyaculación precoz. Tomarlos de forma crónica y diaria es más eficaz que tomarlos antes de la actividad sexual. [40] La mayor eficacia del tratamiento cuando se toman ISRS a diario es coherente con las observaciones clínicas de que los efectos terapéuticos de los ISRS suelen tardar varias semanas en manifestarse. [41] La disfunción sexual, que va desde la disminución de la libido hasta la anorgasmia, suele considerarse un efecto secundario muy molesto que puede provocar un incumplimiento del tratamiento en los pacientes que reciben ISRS. [42] Sin embargo, para quienes sufren eyaculación precoz, este mismo efecto secundario se convierte en el efecto deseado .

Otros usos

Se ha descubierto que los ISRS como la sertralina son eficaces para disminuir la ira . [43]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios varían entre los distintos fármacos de esta clase. Pueden incluir acatisia . [44] [45] [46] [47]

Disfunción sexual

Los ISRS pueden causar varios tipos de disfunción sexual , como anorgasmia , disfunción eréctil , disminución de la libido , entumecimiento genital y anhedonia sexual (orgasmo sin placer). [48] Los problemas sexuales son comunes con los ISRS. [49] La mala función sexual es una de las razones más comunes por las que las personas dejan de tomar el medicamento. [50]

El mecanismo por el cual los ISRS pueden causar efectos secundarios sexuales no se entiende bien a partir de 2021. El rango de posibles mecanismos incluye (1) efectos neurológicos inespecíficos (p. ej., sedación) que afectan globalmente el comportamiento, incluida la función sexual; (2) efectos específicos en los sistemas cerebrales que median la función sexual; (3) efectos específicos en los tejidos y órganos periféricos, como el pene, que median la función sexual; y (4) efectos directos o indirectos en las hormonas que median la función sexual. [51] Las estrategias de manejo incluyen: para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor de la PDE5 como sildenafil ; para la disminución de la libido, posiblemente agregando o cambiando a bupropión ; y para la disfunción sexual general, cambiando a nefazodona . [52] La buspirona a veces se usa fuera de etiqueta para reducir la disfunción sexual asociada con el uso de ISRS. [53] [54] [55]

Varios medicamentos no ISRS no están asociados con efectos secundarios sexuales (como bupropión , mirtazapina , tianeptina , agomelatina , tranilcipromina y moclobemida [56] [57] [58] ).

Varios estudios han sugerido que los ISRS pueden afectar negativamente la calidad del semen. [59] [60]

Si bien la trazodona (un antidepresivo con bloqueo del receptor alfa adrenérgico ) es una causa conocida de priapismo , también se han informado casos de priapismo con ciertos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, citalopram). [61]

Disfunción sexual post-ISRS

La disfunción sexual post-ISRS (PSSD, por sus siglas en inglés) [62] [63] se refiere a un conjunto de síntomas que informan algunas personas que han tomado ISRS u otros fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI), en los que los síntomas de disfunción sexual persisten durante al menos tres meses [64] [65] [66] después de dejar de tomar el fármaco. El estatus de PSSD como una patología legítima y distinta es controvertido; varios investigadores han propuesto que debería reconocerse como un fenómeno separado de los efectos secundarios más comunes de los ISRS. [67]

Los síntomas reportados de PSSD incluyen disminución del deseo o excitación sexual , disfunción eréctil en hombres o pérdida de lubricación vaginal en mujeres, dificultad para tener un orgasmo o pérdida de la sensación placentera asociada con el orgasmo y una reducción o pérdida de sensibilidad en los genitales u otras zonas erógenas . También se describen comúnmente síntomas no sexuales adicionales, que incluyen entumecimiento emocional , anhedonia , despersonalización o desrealización y deterioro cognitivo . [64] [68] La duración de los síntomas de PSSD parece variar entre pacientes, y algunos casos se resuelven en meses y otros en años o décadas; un análisis de informes de pacientes presentados entre 1992 y 2021 en los Países Bajos enumeró un caso que, según se informa, había persistido durante 23 años. [65] Los síntomas del PSSD se comparten en gran medida con el síndrome posfinasterida (PFS) y la disfunción sexual posretinoide (PRSD) , otras dos afecciones poco comprendidas que se ha sugerido que comparten una etiología común con el PSSD a pesar de estar asociadas con diferentes tipos de medicación. [69]

Los criterios de diagnóstico para el PSSD se propusieron en 2022, [64] pero a partir de 2023, no hay acuerdo sobre los estándares para el diagnóstico. [63] Se considera un fenómeno distinto del síndrome de interrupción de antidepresivos , el síndrome de abstinencia postaguda y el trastorno depresivo mayor , [68] [67] y debe distinguirse de la disfunción sexual asociada con la depresión [68] y el trastorno de excitación genital persistente . [63] Hay opciones de tratamiento limitadas para el PSSD a partir de 2023 y no hay evidencia de que algún enfoque individual sea efectivo. [63] El mecanismo por el cual los IRS pueden inducir el PSSD no está claro; [68] los factores neurobiológicos y cognitivos pueden actuar en combinación para causar el problema. [63] A partir de 2023, se desconoce la prevalencia. [63] Una revisión de 2020 afirmó que el PSSD es poco común, poco reportado y "cada vez más identificado en las comunidades en línea". [70] Un estudio de 2024 que investigó la prevalencia del entumecimiento genital persistente posterior al tratamiento entre jóvenes de minorías sexuales y de género encontró que el 13,2 % de los usuarios de ISRS entre 15 y 29 años informaron el síntoma en comparación con el 0,9 % que había usado otros medicamentos. [71]

Se han producido informes de PSSD con casi todos los ISRS ( la dapoxetina es una excepción). [63] En 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó que los prospectos de los envases de los ISRS y los IRSN seleccionados se modificaran para incluir información sobre un posible riesgo de disfunción sexual persistente. [72] Tras la evaluación de la EMA, una revisión de seguridad realizada por Health Canada "no pudo confirmar ni descartar un vínculo causal  ... que fuera duradero en casos raros", pero recomendó que "los profesionales sanitarios informen a los pacientes sobre el riesgo potencial de disfunción sexual duradera a pesar de la interrupción del tratamiento". [73] Una revisión de 2023 afirmó que era posible que la disfunción sexual continuara después de la interrupción de los ISRS, pero que la causa y el efecto no estaban determinados. [63] La revisión de 2023 advirtió que los informes de disfunción sexual no se pueden generalizar a una práctica más amplia, ya que están sujetos a un "alto riesgo de sesgo", pero estuvo de acuerdo con la evaluación de la EMA en que estaba justificado el etiquetado de precaución en los ISRS. [63]

El 20 de marzo de 2024, la organización Public Citizen , en representación del Dr. Antonei Csoka , presentó una demanda contra la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) por no actuar sobre una petición ciudadana presentada en 2018. La petición busca que se mencione en las etiquetas de los productos de los ISRS y los IRSN el riesgo de que persistan efectos secundarios sexuales graves después de la interrupción. [74] [75]

Embotamiento emocional

Ciertos antidepresivos pueden causar embotamiento emocional , caracterizado por una intensidad reducida de las emociones positivas y negativas, así como síntomas de apatía , indiferencia y desmotivación . [76] [77] Puede experimentarse como beneficioso o perjudicial según la situación. [78] Este efecto secundario se ha asociado particularmente con antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS y los IRSN, pero puede ser menor con antidepresivos atípicos como el bupropión , la agomelatina y la vortioxetina . [77] [79] [80] Las dosis más altas de antidepresivos parecen tener más probabilidades de producir embotamiento emocional que las dosis más bajas. [77] Se puede disminuir reduciendo la dosis, suspendiendo la medicación o cambiando a un antidepresivo diferente que pueda tener menos propensión a causar este efecto secundario. [77]

Visión

El glaucoma agudo de ángulo estrecho es el efecto secundario ocular más común e importante de los ISRS y a menudo se diagnostica erróneamente. [81] [82]

Cardíaco

Los ISRS no parecen afectar el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en aquellos sin un diagnóstico previo de ECC. [83] Un estudio de cohorte grande no sugirió un aumento sustancial en el riesgo de malformaciones cardíacas atribuibles al uso de ISRS durante el primer trimestre del embarazo. [84] Una serie de estudios grandes de personas sin enfermedad cardíaca preexistente conocida no han informado cambios en el ECG relacionados con el uso de ISRS. [85] La dosis diaria máxima recomendada de citalopram y escitalopram se redujo debido a preocupaciones con la prolongación del intervalo QT . [86] [87] [88] En sobredosis, se ha informado que la fluoxetina causa taquicardia sinusal , infarto de miocardio , ritmos de la unión y trigeminismo . Algunos autores han sugerido un monitoreo electrocardiográfico en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente grave que están tomando ISRS. [89]

En un estudio de 2023 se identificó una posible conexión entre el uso de ISRS y la aparición de insuficiencia valvular mitral , lo que indica que los ISRS podrían acelerar la progresión de la insuficiencia valvular mitral degenerativa (DMR), especialmente en personas portadoras del genotipo 5-HTTLPR . Los autores del estudio sugieren que se debe realizar una genotipificación en personas con DMR para evaluar la actividad del transportador de serotonina (SERT). También instan a los médicos a tener cuidado al recetar ISRS a personas con antecedentes familiares de DMR. [90] [91] [92]

Sangría

Los ISRS aumentan directamente el riesgo de sangrado anormal al reducir los niveles de serotonina plaquetaria, que son esenciales para la hemostasia impulsada por las plaquetas. [93] Los ISRS interactúan con anticoagulantes , como la warfarina , y medicamentos antiplaquetarios , como la aspirina . [94] [95] [96] [97] Esto incluye un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal y sangrado postoperatorio. [94] El riesgo relativo de sangrado intracraneal aumenta, pero el riesgo absoluto es muy bajo. [98] Se sabe que los ISRS causan disfunción plaquetaria. [99] [100] Este riesgo es mayor en aquellos que también toman anticoagulantes, agentes antiplaquetarios y AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), así como con la coexistencia de enfermedades subyacentes como cirrosis hepática o insuficiencia hepática. [96] [101]

Riesgo de fractura

La evidencia de estudios de cohorte longitudinales, transversales y prospectivos sugiere una asociación entre el uso de ISRS en dosis terapéuticas y una disminución en la densidad mineral ósea, así como un mayor riesgo de fractura, [102] [103] [104] [105] una relación que parece persistir incluso con terapia adyuvante con bifosfonatos . [106] Sin embargo, debido a que la relación entre los ISRS y las fracturas se basa en datos observacionales en lugar de ensayos prospectivos, el fenómeno no es definitivamente causal. [107] También parece haber un aumento en las caídas que inducen fracturas con el uso de ISRS, lo que sugiere la necesidad de una mayor atención al riesgo de caídas en pacientes de edad avanzada que usan la medicación. [107] La ​​pérdida de densidad ósea no parece ocurrir en pacientes más jóvenes que toman ISRS. [108]

Bruxismo

Los antidepresivos ISRS e IRSN pueden causar síndrome reversible de dolor mandibular/espasmo mandibular (aunque no es común). La buspirona parece tener éxito en el tratamiento del bruxismo en el caso del apretamiento mandibular inducido por ISRS e IRSN. [109] [110] [111]

Síndrome serotoninérgico

El síndrome serotoninérgico suele estar causado por el uso de dos o más fármacos serotoninérgicos , incluidos los ISRS. [112] El síndrome serotoninérgico es una afección que puede variar de leve (la más común) a mortal. Los síntomas leves pueden consistir en aumento de la frecuencia cardíaca , fiebre , escalofríos, sudoración , pupilas dilatadas , mioclono (sacudidas o contracciones intermitentes), así como hiperreflexia . [113] El uso concomitante de ISRS o IRSN para la depresión con un triptán para la migraña no parece aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico. [114] Tomar inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) en combinación con ISRS puede ser mortal, ya que los IMAO alteran la monoaminooxidasa , una enzima necesaria para descomponer la serotonina y otros neurotransmisores. Sin la monoaminooxidasa, el cuerpo no puede eliminar el exceso de neurotransmisores, lo que permite que se acumulen hasta niveles peligrosos. El pronóstico de recuperación en un entorno hospitalario es generalmente bueno si el síndrome serotoninérgico se identifica correctamente. El tratamiento consiste en suspender cualquier fármaco serotoninérgico y brindar atención de apoyo para controlar la agitación y la hipertermia , generalmente con benzodiazepinas . [115]

Riesgo de suicidio

Niños y adolescentes

Los metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados de corta duración han descubierto que el uso de ISRS está relacionado con un mayor riesgo de comportamiento suicida en niños y adolescentes. [116] [117] [118] Por ejemplo, un análisis de ensayos clínicos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de 2004 sobre niños con trastorno depresivo mayor encontró aumentos estadísticamente significativos de los riesgos de "posible ideación suicida y comportamiento suicida" en aproximadamente el 80%, y de agitación y hostilidad en aproximadamente el 130%. [119] Según la FDA, el mayor riesgo de suicidio se produce dentro de los primeros uno o dos meses de tratamiento. [120] [121] [122] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) ubica el exceso de riesgo en las "primeras etapas del tratamiento". [123] La Asociación Psiquiátrica Europea sitúa el riesgo excesivo en las dos primeras semanas de tratamiento y, basándose en una combinación de datos epidemiológicos, de cohortes prospectivas, de afirmaciones médicas y de ensayos clínicos aleatorizados, concluye que predomina un efecto protector después de este período temprano. Una revisión Cochrane de 2014 encontró que entre los seis y los nueve meses, la ideación suicida seguía siendo mayor en los niños tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con terapia psicológica. [122]

Una comparación reciente de la agresión y la hostilidad que se produjeron durante el tratamiento con fluoxetina frente a placebo en niños y adolescentes no encontró diferencias significativas entre el grupo de fluoxetina y el grupo de placebo. [124] También hay evidencia de que las tasas más altas de prescripción de ISRS se asocian con tasas más bajas de suicidio en niños, aunque como la evidencia es correlacional , la verdadera naturaleza de la relación no está clara. [125]

En 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido consideró que la fluoxetina (Prozac) era el único antidepresivo que ofrecía una relación riesgo-beneficio favorable en niños con depresión, aunque también se asociaba con un ligero aumento del riesgo de autolesión e ideación suicida. [126] Solo dos ISRS están autorizados para su uso en niños en el Reino Unido, la sertralina (Zoloft) y la fluvoxamina (Luvox), para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo . La fluoxetina no está autorizada para este uso. [127]

Adultos

No está claro si los ISRS afectan el riesgo de conducta suicida en adultos.

Riesgo de muerte

Un metanálisis de 2017 encontró que los antidepresivos, incluidos los ISRS, se asociaron con un riesgo significativamente mayor de muerte (+33%) y nuevas complicaciones cardiovasculares (+14%) en la población general. [133] Por el contrario, los riesgos no fueron mayores en personas con enfermedad cardiovascular existente . [133]

Embarazo y lactancia

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con una variedad de riesgos con distintos grados de evidencia de causalidad. Como la depresión se asocia de forma independiente con resultados negativos del embarazo, determinar en qué medida las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y resultados adversos específicos reflejan una relación causal ha sido difícil en algunos casos. [134] En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces. [135] [136] Su uso también se asocia con parto prematuro . [137] Según algunas investigaciones, también se observó disminución del peso corporal del niño, retraso del crecimiento intrauterino, síndrome adaptativo neonatal e hipertensión pulmonar persistente. [138]

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos importantes en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones importantes y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. [139] [140] Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre madres deprimidas que no se someten a tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de sesgo de verificación, por ejemplo, que las madres preocupadas pueden buscar pruebas más agresivas de sus bebés. [141] Otro estudio no encontró ningún aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un aumento del 27% en el riesgo de malformaciones importantes en embarazos expuestos a ISRS. [136]

El 19 de julio de 2006, la FDA emitió una declaración en la que indicaba que las madres lactantes que toman ISRS deben hablar del tratamiento con sus médicos. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos ISRS como la sertralina y la paroxetina se consideran seguros para la lactancia materna. [142] [143] [144]

Síndrome de abstinencia neonatal

Varios estudios han documentado el síndrome de abstinencia neonatal , un síndrome de síntomas neurológicos, gastrointestinales, autonómicos, endocrinos y/o respiratorios entre una gran minoría de bebés con exposición intrauterina . Estos síndromes son de corta duración, pero no se dispone de datos suficientes a largo plazo para determinar si existen efectos a largo plazo. [145] [146]

Hipertensión pulmonar persistente

La hipertensión pulmonar persistente (HPPN) es una enfermedad pulmonar grave y potencialmente mortal, pero muy poco frecuente, que se produce poco después del nacimiento del recién nacido. Los recién nacidos con HPPN tienen una presión alta en los vasos sanguíneos de los pulmones y no pueden llevar suficiente oxígeno al torrente sanguíneo. Aproximadamente entre 1 y 2 bebés de cada 1000 nacidos en los EE. UU. desarrollan HPPN poco después del nacimiento y, a menudo, necesitan atención médica intensiva . Se asocia con un riesgo de alrededor del 25 % de déficits neurológicos significativos a largo plazo. [147] Un metanálisis de 2014 no encontró un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente asociado con la exposición a los ISRS al principio del embarazo y un ligero aumento del riesgo asociado con la exposición al final del embarazo; "se estima que entre 286 y 351 mujeres necesitarían ser tratadas con un ISRS al final del embarazo para que se produzca un promedio de un caso adicional de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido". [148] Una revisión publicada en 2012 llegó a conclusiones muy similares a las del estudio de 2014. [149]

Efectos neuropsiquiátricos en la descendencia

Según una revisión de 2015, los datos disponibles encontraron que "existen algunas señales que sugieren que la exposición prenatal a los ISRS puede aumentar el riesgo de TEA ( trastornos del espectro autista )" [150], aunque un gran estudio de cohorte publicado en 2013 [151] y un estudio de cohorte que utilizó datos del registro nacional de Finlandia entre los años 1996 y 2010 y publicado en 2016 no encontraron una asociación significativa entre el uso de ISRS y el autismo en la descendencia. [152] El estudio de Finlandia de 2016 tampoco encontró asociación con el TDAH , pero sí encontró una asociación con mayores tasas de diagnósticos de depresión en la adolescencia temprana. [152]

Interruptor bipolar

En adultos y niños con trastorno bipolar , los ISRS pueden causar un cambio bipolar de depresión a hipomanía / manía . Cuando se toman con estabilizadores del estado de ánimo, el riesgo de cambio no aumenta, sin embargo, cuando se toman ISRS como monoterapia , el riesgo de cambio puede ser el doble o el triple del promedio. [153] [154] Los cambios no suelen ser fáciles de detectar y requieren un seguimiento por parte de la familia y los profesionales de la salud mental. [155] Este cambio puede ocurrir incluso sin episodios (hipo)maníacos previos y, por lo tanto, el psiquiatra puede no preverlo.

Interacciones

Los siguientes medicamentos pueden precipitar el síndrome serotoninérgico en personas que toman ISRS: [156] [157]

Los analgésicos de la familia de fármacos AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los ISRS y pueden agravar el mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales causadas por el uso de ISRS. [95] [97] [158] Los AINE incluyen:

Existen varias interacciones farmacocinéticas potenciales entre los distintos ISRS individuales y otros medicamentos. La mayoría de ellas surgen del hecho de que cada ISRS tiene la capacidad de inhibir ciertas enzimas del citocromo P450 . [159] [160] [161] [162]

Leyenda:
0 – sin inhibición
+ – inhibición leve/débil
++ – inhibición moderada
+++ – inhibición fuerte/potente

La enzima CYP2D6 es completamente responsable del metabolismo de la hidrocodona , la codeína [163] y la dihidrocodeína a sus metabolitos activos ( hidromorfona , morfina y dihidromorfina , respectivamente), que a su vez experimentan una glucuronidación de fase 2. Estos opioides (y en menor medida la oxicodona , el tramadol y la metadona ) tienen potencial de interacción con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. [164] [165] El uso concomitante de algunos ISRS ( paroxetina y fluoxetina ) con codeína puede disminuir la concentración plasmática del metabolito activo morfina, lo que puede resultar en una eficacia analgésica reducida. [166] [167]

Otra interacción importante de ciertos ISRS involucra a la paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, y al tamoxifeno, un agente usado comúnmente en el tratamiento y prevención del cáncer de mama. El tamoxifeno es un profármaco que es metabolizado por el sistema enzimático hepático del citocromo P450, especialmente la CYP2D6, a sus metabolitos activos. El uso concomitante de paroxetina y tamoxifeno en mujeres con cáncer de mama está asociado con un mayor riesgo de muerte, hasta un 91 por ciento en las mujeres que lo usaron por más tiempo. [168]

Sobredosis

Los ISRS parecen ser más seguros en caso de sobredosis en comparación con los antidepresivos tradicionales, como los antidepresivos tricíclicos. Esta relativa seguridad está respaldada tanto por series de casos como por estudios de muertes por número de prescripciones. [169] Sin embargo, los informes de casos de intoxicación por ISRS han indicado que puede producirse una toxicidad grave [170] y se han notificado muertes tras ingestiones únicas masivas, [171] aunque esto es extremadamente poco común en comparación con los antidepresivos tricíclicos. [169]

Debido al amplio índice terapéutico de los ISRS, la mayoría de los pacientes tendrán síntomas leves o nulos después de una sobredosis moderada. El efecto grave notificado con más frecuencia después de una sobredosis de ISRS es el síndrome serotoninérgico ; la toxicidad de la serotonina suele asociarse con sobredosis muy altas o con la ingestión de múltiples fármacos. [172] Otros efectos significativos notificados incluyen coma , convulsiones y toxicidad cardíaca . [169]

También se conoce el envenenamiento en animales y hay cierta información disponible sobre toxicidad para el tratamiento veterinario. [173]

Síndrome de discontinuación

Los inhibidores de la recaptación de serotonina no deben suspenderse abruptamente después de una terapia prolongada y, siempre que sea posible, se deben reducir gradualmente durante varias semanas para minimizar los síntomas relacionados con la interrupción, que pueden incluir náuseas, dolor de cabeza, mareos, escalofríos, dolores corporales, parestesias, insomnio y descargas cerebrales . La paroxetina puede producir síntomas relacionados con la interrupción a una tasa mayor que otros ISRS, aunque se han informado efectos cualitativamente similares para todos los ISRS. [174] [175] Los efectos de interrupción parecen ser menores para la fluoxetina, tal vez debido a su larga vida media y al efecto de reducción natural asociado con su lenta eliminación del cuerpo. Una estrategia para minimizar los síntomas de interrupción de los ISRS es cambiar al paciente a fluoxetina y luego reducir gradualmente y suspender la fluoxetina. [174]

Mecanismo de acción

Inhibición de la recaptación de serotonina

En el cerebro , los mensajes pasan de una célula nerviosa a otra a través de una sinapsis química , un pequeño espacio entre las células. La célula presináptica que envía la información libera neurotransmisores, incluida la serotonina, en ese espacio. Los neurotransmisores son luego reconocidos por los receptores en la superficie de la célula postsináptica receptora, que, tras esta estimulación, a su vez, retransmite la señal. Alrededor del 10% de los neurotransmisores se pierden en este proceso; el otro 90% se libera de los receptores y es absorbido nuevamente por los transportadores de monoaminas hacia la célula presináptica emisora, un proceso llamado recaptación .

Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina. Como resultado, la serotonina permanece en el espacio sináptico más tiempo de lo normal y puede estimular repetidamente los receptores de la célula receptora. A corto plazo, esto conduce a un aumento de la señalización a través de las sinapsis en las que la serotonina actúa como neurotransmisor primario. Con una dosis crónica, la mayor ocupación de los receptores de serotonina postsinápticos envía señales a la neurona presináptica para que sintetice y libere menos serotonina. Los niveles de serotonina dentro de la sinapsis disminuyen, luego aumentan de nuevo, lo que finalmente conduce a la regulación negativa de los receptores de serotonina postsinápticos. [176] Otros efectos indirectos pueden incluir un aumento de la producción de noradrenalina, un aumento de los niveles de AMP cíclico neuronal y un aumento de los niveles de factores reguladores como BDNF y CREB . [177] Debido a la falta de una teoría integral ampliamente aceptada de la biología de los trastornos del estado de ánimo, no existe una teoría ampliamente aceptada de cómo estos cambios conducen a los efectos ansiolíticos y de elevación del estado de ánimo de los ISRS.

Sus efectos sobre los niveles sanguíneos de serotonina, que tardan semanas en hacer efecto, parecen ser en gran medida responsables de sus efectos psiquiátricos de aparición lenta. [178] Los ISRS median su acción en gran medida mediante una alta ocupación en un total de todos los transportadores de serotonina dentro del cerebro y a través de esto, los cambios descendentes lentos de grandes regiones cerebrales en concentraciones terapéuticas, mientras que el MDMA conduce a una liberación excesiva de serotonina en un corto plazo. Esto podría explicar la ausencia de un "subidón" por parte de los antidepresivos y, además, la capacidad contraria de los ISRS para expresar acciones neuroprotectoras a las capacidades neurotóxicas del MDMA. [179]

Ligandos del receptor sigma

Además de sus acciones como inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos ISRS también son, casualmente, ligandos de los receptores sigma . [180] [181] La fluvoxamina es un agonista del receptor σ 1 , mientras que la sertralina es un antagonista del receptor σ 1 , y la paroxetina no interactúa significativamente con el receptor σ 1. [180] [181] Ninguno de los ISRS tiene una afinidad significativa por el receptor σ 2. [180] [181] La fluvoxamina tiene , con mucho, la actividad más fuerte de los ISRS en el receptor σ 1. [180] [181] Se ha observado una alta ocupación del receptor σ 1 por dosis clínicas de fluvoxamina en el cerebro humano en la investigación de tomografía por emisión de positrones (PET). [180] [181] Se cree que el agonismo del receptor σ 1 por fluvoxamina puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición . [180] [181] A diferencia de la fluvoxamina, la relevancia del receptor σ 1 en las acciones de los otros ISRS es incierta y cuestionable debido a su muy baja afinidad por el receptor en relación con el SERT . [182]

Efectos antiinflamatorios

El papel de la inflamación y el sistema inmunológico en la depresión ha sido ampliamente estudiado. La evidencia que respalda este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios en los últimos diez años. Estudios a nivel nacional y metaanálisis de estudios de cohortes más pequeños han descubierto una correlación entre condiciones inflamatorias preexistentes como diabetes tipo 1 , artritis reumatoide (AR) o hepatitis , y un mayor riesgo de depresión. Los datos también muestran que el uso de agentes proinflamatorios en el tratamiento de enfermedades como el melanoma puede conducir a la depresión. Varios estudios metaanalíticos han encontrado mayores niveles de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en pacientes deprimidos. [183] ​​Este vínculo ha llevado a los científicos a investigar los efectos de los antidepresivos en el sistema inmunológico.

Los ISRS se inventaron originalmente con el objetivo de aumentar los niveles de serotonina disponible en los espacios extracelulares. Sin embargo, la respuesta tardía entre el momento en que los pacientes comienzan el tratamiento con ISRS y el momento en que ven los efectos ha llevado a los científicos a creer que otras moléculas están involucradas en la eficacia de estos medicamentos. [184] Para investigar los aparentes efectos antiinflamatorios de los ISRS, tanto Kohler et al. como Więdłocha et al. realizaron metanálisis que demostraron que después del tratamiento antidepresivo, los niveles de citocinas asociadas con la inflamación disminuyen. [185] [186] Un gran estudio de cohorte realizado por investigadores en los Países Bajos investigó la asociación entre los trastornos depresivos, los síntomas y los antidepresivos con la inflamación. El estudio mostró niveles disminuidos de interleucina (IL)-6 , una citocina que tiene efectos proinflamatorios, en pacientes que tomaban ISRS en comparación con pacientes no medicados. [187]

El tratamiento con ISRS ha demostrado una producción reducida de citocinas inflamatorias como IL-1β , factor de necrosis tumoral (TNF)-α , IL-6 e interferón (IFN)-γ , lo que conduce a una disminución de los niveles de inflamación y posteriormente una disminución del nivel de activación de la respuesta inmunitaria. [188] Se ha demostrado que estas citocinas inflamatorias activan la microglía , que son macrófagos especializados que residen en el cerebro. Los macrófagos son un subconjunto de células inmunitarias responsables de la defensa del huésped en el sistema inmunitario innato. Los macrófagos pueden liberar citocinas y otras sustancias químicas para provocar una respuesta inflamatoria. La inflamación periférica puede inducir una respuesta inflamatoria en la microglía y puede causar neuroinflamación. Los ISRS inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, lo que conduce a una menor activación de la microglía y los macrófagos periféricos. Los ISRS no solo inhiben la producción de estas citocinas proinflamatorias, sino que también han demostrado regular positivamente las citocinas antiinflamatorias como IL-10. En conjunto, esto reduce la respuesta inmunitaria inflamatoria general. [188] [189]

Además de afectar la producción de citocinas, hay evidencia de que el tratamiento con ISRS tiene efectos sobre la proliferación y viabilidad de las células del sistema inmunológico involucradas tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. La evidencia muestra que los ISRS pueden inhibir la proliferación en las células T , que son células importantes para la inmunidad adaptativa y pueden inducir inflamación. Los ISRS también pueden inducir apoptosis , muerte celular programada, en las células T. El mecanismo de acción completo de los efectos antiinflamatorios de los ISRS no se conoce por completo. Sin embargo, hay evidencia de que varias vías tienen algo que ver con el mecanismo. Uno de esos posibles mecanismos es el aumento de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) como resultado de la interferencia con la activación de la proteína quinasa A (PKA), una proteína dependiente de cAMP. Otras posibles vías incluyen la interferencia con los canales de iones de calcio o la inducción de vías de muerte celular como MAPK [190] y la vía de señalización Notch. [191]

Los efectos antiinflamatorios de los ISRS han impulsado estudios sobre la eficacia de los ISRS en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple , la AR, las enfermedades inflamatorias del intestino y el choque séptico . Estos estudios se han realizado en modelos animales, pero han demostrado efectos reguladores inmunológicos consistentes. La fluoxetina , un ISRS, también ha demostrado eficacia en modelos animales de enfermedad de injerto contra huésped. [190] Los ISRS también se han utilizado con éxito como analgésicos en pacientes sometidos a tratamiento oncológico. Se ha planteado la hipótesis de que la eficacia de esto se debe, al menos en parte, a los efectos antiinflamatorios de los ISRS. [189]

Farmacogenética

Se han realizado grandes investigaciones para utilizar marcadores genéticos para predecir si los pacientes responderán a los ISRS o tendrán efectos secundarios que harán que interrumpan su tratamiento, aunque estas pruebas aún no están listas para un uso clínico generalizado. [192]

Versus TCA

Los ISRS se describen como " selectivos " porque afectan sólo a las bombas de recaptación responsables de la serotonina, a diferencia de los antidepresivos anteriores, que también afectan a otros neurotransmisores monoamínicos y, como resultado, los ISRS tienen menos efectos secundarios.

No parece haber una diferencia significativa en la eficacia entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos , que eran la clase de antidepresivos más comúnmente utilizada antes del desarrollo de los ISRS. [193] Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis tóxica es alta y, por lo tanto, son mucho más difíciles de usar como medio para cometer suicidio . Además, tienen menos efectos secundarios y más leves . Los antidepresivos tricíclicos también tienen un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, de los que carecen los ISRS.

Los ISRS actúan sobre vías de señalización como el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en la célula neuronal postsináptica, lo que conduce a la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF mejora el crecimiento y la supervivencia de las neuronas corticales y las sinapsis. [177]

Farmacocinética

Los ISRS varían en sus propiedades farmacocinéticas . [161]

Lista de ISRS

Comercializado

Inhibidores de los transportadores de neurotransmisores
  Inhibidores del transportador de serotonina

Antidepresivos

Estructuras

Otros

Estructuras

Interrumpido

Antidepresivos

Estructuras

Nunca comercializado

Antidepresivos

Estructuras

Medicamentos relacionados

Aunque se describen como IRSN , la duloxetina (Cymbalta), la venlafaxina (Effexor) y la desvenlafaxina (Pristiq) son de hecho relativamente selectivos como inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS). [194] Son al menos diez veces más selectivos para la inhibición de la recaptación de serotonina que para la recaptación de noradrenalina. [194] Las proporciones de selectividad son aproximadamente 1:30 para la venlafaxina, 1:10 para la duloxetina y 1:14 para la desvenlafaxina. [194] [195] En dosis bajas, estos IRSN actúan principalmente como ISRS; solo en dosis más altas también inhiben de forma destacada la recaptación de noradrenalina. [196] [197] El milnaciprán (Ixel, Savella) y su estereoisómero levomilnaciprán (Fetzima) son los únicos IRSN ampliamente comercializados que inhiben la serotonina y la noradrenalina en grados similares, ambos con proporciones cercanas a 1:1. [194] [198]

La vilazodona (Viibryd) y la vortioxetina (Trintellix) son ISRS que también actúan como moduladores de los receptores de serotonina y se describen como moduladores y estimuladores de la serotonina (SMS). [199] La vilazodona es un agonista parcial del receptor 5-HT 1A , mientras que la vortioxetina es un agonista del receptor 5-HT 1A y antagonista de los receptores 5-HT 3 y 5-HT 7. [199] La litoxetina (SL 81–0385) y la lubazodona (YM-992, YM-35995) son fármacos similares que nunca se comercializaron. [200] [201] [202] [203] Son ISRS y la litoxetina también es un antagonista del receptor 5-HT 3 [200] [201], mientras que la lubazodona también es un antagonista del receptor 5-HT 2A . [202] [203]

Historia

La zimelidina se introdujo en 1982 y fue el primer ISRS que se comercializó. A pesar de su eficacia, el aumento estadísticamente significativo de casos de síndrome de Guillain-Barré entre los pacientes tratados llevó a su retirada en 1983. La fluoxetina , introducida en 1987, se considera comúnmente el primer ISRS que se comercializó.

Controversia

Un estudio que examinó la publicación de resultados de antidepresivos evaluados por la FDA concluyó que aquellos con resultados favorables tenían muchas más probabilidades de ser publicados que aquellos con resultados negativos. [204] Además, una investigación de 185 metanálisis sobre antidepresivos encontró que el 79% de ellos tenían autores afiliados de alguna manera a compañías farmacéuticas y que eran reacios a informar sobre advertencias para los antidepresivos. [205]

David Healy ha sostenido que las señales de advertencia estuvieron disponibles durante muchos años antes de que las autoridades reguladoras comenzaran a colocar advertencias en las etiquetas de los antidepresivos sobre que podían causar pensamientos suicidas. [206] En el momento en que se añadieron estas advertencias, otros argumentaron que la evidencia de daño seguía sin ser convincente [207] [208] y otros continuaron haciéndolo después de que se añadieron las advertencias. [209] [210]

En otros organismos

Los ISRS son contaminantes ambientales comunes cerca de asentamientos humanos. [211]

Uso veterinario

Se ha aprobado un ISRS (fluoxetina) para uso veterinario en el tratamiento de la ansiedad por separación canina . [212]

Véase también

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