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vortioxetina

La vortioxetina , vendida bajo las marcas Trintellix y Brintellix , entre otras, es un antidepresivo de la clase de moduladores y estimuladores de la serotonina (SMS). [15] [3] Su eficacia se considera similar a la de otros antidepresivos . [15] Se toma por vía oral . [15]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , vómitos , estreñimiento y disfunción sexual . [15] [11] Los efectos secundarios graves pueden incluir suicidio en personas menores de 25 años, síndrome serotoninérgico , sangrado , manía y SIADH . [15] Puede ocurrir un síndrome de abstinencia si se suspende abruptamente el medicamento o se reduce la dosis. [15] Generalmente no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia . [16] El mecanismo de acción de la vortioxetina no se comprende completamente, pero se cree que está relacionado con el aumento de los niveles de serotonina y posiblemente con la interacción con ciertos receptores de serotonina. [15] [17] [18]

Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2013. [15] [19] En 2020, fue el medicamento número 243 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [20] [21]

Usos médicos

La vortioxetina se utiliza como tratamiento para el trastorno depresivo mayor . [15] La eficacia parece ser similar a la de otros antidepresivos [15] [22] [23] y el tamaño de su efecto se ha descrito como modesto. [24] La vortioxetina se puede utilizar cuando otros tratamientos han fracasado. [11] [25] [26] [27] Una revisión Cochrane de 2017 sobre la vortioxetina determinó que su lugar en el tratamiento de la depresión grave no está claro debido a la evidencia de baja calidad y que se necesitan más estudios que comparen la vortioxetina con la recaptación selectiva de serotonina. inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que son tratamientos típicos de primera línea. [28] La vortioxetina parece funcionar en pacientes deprimidos con ansiedad. [29]

La vortioxetina también se usa de forma no autorizada para la ansiedad . [30] Una revisión de 2016 encontró que no era útil en el trastorno de ansiedad generalizada en dosis de 2,5, 5 y 10 mg (no se probaron dosis de 15 y 20 mg). [31] Un metanálisis de 2019 encontró que la vortioxetina no produjo resultados estadísticamente significativos sobre el placebo en los síntomas, la calidad de vida y las tasas de remisión del trastorno de ansiedad generalizada, pero fue bien tolerada. [32] Sin embargo, un metanálisis de 2018 apoyó el uso y la eficacia de la vortioxetina para el trastorno de ansiedad generalizada, aunque afirmó que era necesaria más investigación para fortalecer la evidencia. [33] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2021 concluyeron que había incertidumbre sobre la eficacia de la vortioxetina para la ansiedad debido a que la evidencia existente era de muy baja calidad. [34] En un metanálisis en red de ensayos controlados aleatorios de 2020 , la vortioxetina se asoció con una de las tasas de remisión más bajas para el trastorno de ansiedad generalizada de los medicamentos incluidos ( odds ratio = 1,30 para vortioxetina, rango de odds ratios para otros agentes = 1,13– 2,70). [35]

Eficacia de vortioxetina a 10, 15 y 20 mg/día versus placebo y duloxetina a 60 mg/día en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos durante 8 semanas (medida por la mejoría en la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg ) en dos estudios aleatorizados . Pruebas controladas . [36] [37] Los cambios en la puntuación total MADRS desde el inicio en la semana 8 fueron de –10,8 a –12,8 para placebo, de –13,0 a –15,6 para vortioxetina y de –16,9 para duloxetina. [36] [37]

Contraindicaciones

La vortioxetina está contraindicada en quienes toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) debido a la posibilidad de síndrome serotoninérgico . [11]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes informados con vortioxetina son náuseas , vómitos , estreñimiento y disfunción sexual , entre otros. [11] Con las excepciones de náuseas y disfunción sexual, estos efectos secundarios fueron informados por menos del 10% o igual de los participantes del estudio que recibieron vortioxetina. [11] [38] Porcentajes significativos de participantes tratados con placebo también informan estos efectos secundarios. [11] [38] La interrupción del tratamiento debido a efectos adversos en los ensayos clínicos fue del 8% con vortioxetina versus el 3% con placebo. [38]

La disfunción sexual , como disminución de la libido , orgasmo anormal , eyaculación retardada y disfunción eréctil , son efectos secundarios bien conocidos de los ISRS y de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). [18] En los ensayos clínicos, la disfunción sexual se produjo con mayor frecuencia con vortioxetina que con placebo y parecía depender de la dosis. [18] [17] Las incidencias específicas [ ¿ortografía? ] de disfunción sexual emergente del tratamiento medida con la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) fueron del 14 al 20% para el placebo y del 16 al 34% para la vortioxetina en un rango de dosis de 5 a 20 mg/día. [18] [17] La ​​incidencia de disfunción sexual con vortioxetina fue similar a la del IRSN duloxetina , que tuvo una incidencia del 26 al 28% con la dosis utilizada de 60 mg/día. [18] Sin embargo, la disfunción sexual surgida del tratamiento causada por un ISRS previo mejoró mejor al cambiar a vortioxetina que al cambiar al ISRS escitalopram . [11] En otro estudio, la vortioxetina en una dosis de 10 mg/día, aunque no en 20 mg/día, produjo menos disfunción sexual que el ISRS paroxetina . [11] Estos hallazgos sugieren que, aunque la vortioxetina aún puede causar disfunción sexual en sí misma, puede causar algo menos de disfunción sexual que los ISRS y podría ser una opción alternativa útil para las personas que experimentan disfunción sexual con estos medicamentos. [11] [39] Las tasas de disfunción sexual informada voluntaria o espontáneamente con vortioxetina son mucho más bajas que con ASEX, oscilando entre <1 y 5 % para vortioxetina versus <1 a 2 % para placebo en ensayos clínicos. [17] [18] [11]

No se observaron cambios significativos en el peso corporal ( aumento o pérdida ) con vortioxetina en los ensayos clínicos. [11] [38] Sin embargo, han llegado informes de usuarios sobre el aumento o pérdida de peso desde la aprobación de vortioxetina.

Según estudios clínicos preliminares, la vortioxetina puede causar menos embotamiento emocional que los ISRS y los IRSN. [40] [41]

Si se usa vortioxetina en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos como IMAO o ISRS, esto puede provocar el síndrome serotoninérgico . [11]

Interacciones

La vortioxetina se metaboliza principalmente por la enzima CYP2D6 del citocromo P450 . [13] Los inhibidores e inductores de CYP2D6 pueden modificar la farmacocinética de la vortioxetina y requerir ajustes de dosis. [13]

Se ha descubierto que el bupropión , un potente inhibidor de CYP2D6, aumenta los niveles máximos de vortioxetina 2,1 veces y los niveles totales de vortioxetina 2,3 veces (bupropión en dosis de 300 mg/día y vortioxetina en dosis de 10 mg/día). [13] La incidencia de efectos secundarios con vortioxetina, como náuseas , dolor de cabeza , vómitos e insomnio , aumentó correspondientemente con la combinación. [13] Otros inhibidores potentes de CYP2D6, como fluoxetina , paroxetina y quinidina , pueden tener influencias similares en la farmacocinética de la vortioxetina, y se recomienda reducir la dosis de vortioxetina a la mitad cuando se administra en combinación con dichos medicamentos. [13] [11] Además, se han identificado interacciones menores para la vortioxetina con los inhibidores del citocromo P450 ketoconazol y fluconazol . [13]

Se ha descubierto que la rifampicina , un inductor fuerte y amplio del citocromo P450 (aunque no del CYP2D6), disminuye los niveles máximos de vortioxetina en un 51% y los niveles totales de vortioxetina en un 72% (rifampicina en dosis de 600 mg/día y vortioxetina en dosis de 20 mg). /día). [13] También pueden producirse influencias similares sobre la farmacocinética de vortioxetina con otros inductores potentes del citocromo P450 como la carbamazepina y la fenitoína . [13] Como tal, se recomienda considerar el aumento de la dosis de vortioxetina cuando se administra en combinación con inductores potentes del citocromo P450. [13] La dosis máxima recomendada no debe exceder tres veces la dosis original de vortioxetina. [13] [11]

La vortioxetina y sus metabolitos no muestran interacciones significativas con una variedad de enzimas y transportadores del citocromo P450 evaluados (p. ej., glicoproteína P ) y, por lo tanto, no se espera que la vortioxetina influya de manera importante en la farmacocinética de otros medicamentos. [11] [13]

La combinación de vortioxetina con IMAO, incluidos otros IMAO como linezolid y azul de metileno intravenoso , puede causar síndrome serotoninérgico y está contraindicada . [11] El riesgo de síndrome serotoninérgico también puede aumentar cuando la vortioxetina se combina con otros fármacos serotoninérgicos, como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos (ATC), triptanos , tramadol , triptófano , buspirona , hierba de San Juan , fentanilo y litio , entre otros. otros. [11] Sin embargo, no se considera que la vortioxetina esté contraindicada con medicamentos serotoninérgicos además de los IMAO. [11]

Farmacología

Farmacodinamia

La vortioxetina aumenta las concentraciones de serotonina en el cerebro al inhibir su recaptación en la sinapsis y también modula ( activa o bloquea ) ciertos receptores de serotonina . Esto lo coloca en la clase de moduladores y estimuladores de la serotonina , que también incluye la vilazodona . [44] Más específicamente, la vortioxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina , agonista del receptor de serotonina 5-HT 1A , agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1B y antagonista de los receptores de serotonina 5-HT 1D , 5-HT 3 y 5. -Receptores HT 7 , así como un aparente ligando del receptor β 1 -adrenérgico . [45] [43] [42] Sin embargo, en términos de actividad funcional, la vortioxetina parece ser mucho más potente en la inhibición de la recaptación de serotonina y el antagonismo del receptor 5-HT 3 que en sus interacciones con los otros receptores de serotonina. [45] Mientras que la vortioxetina tiene valores IC 50 o EC 50 de 5,4 nM para el SERT y 12 nM para el receptor 5-HT 3 , sus valores son de 120 a 450 nM para el 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5- Receptores HT 1D y 5-HT 7 . [45] Esto se traduce en una selectividad de aproximadamente 22 a 83 veces para la inhibición de SERT y una selectividad de 10 a 38 veces para el antagonismo de 5-HT 3 sobre las actividades en los otros receptores de serotonina. [45] El antagonismo 5-HT 3 parece tener un mejor efecto sobre el sueño REM en comparación con la paroxetina . [46]

Se ha afirmado que el transportador de serotonina (SERT) y el receptor 5-HT 3 pueden estar ocupados principalmente con dosis clínicas más bajas de vortioxetina y que los receptores 5-HT 1B , 5-HT 1A y 5-HT 7 también pueden estar ocupados. en dosis más altas. [45] Se encontró que la ocupación del transportador de serotonina con vortioxetina en hombres jóvenes era mayor en el núcleo del rafe con ocupaciones medianas de 25 %, 53 % y 98 % después de 9 días de administración con 2,5, 10 y 60 mg/día. vortioxetina. [13] [47] En otro estudio, la ocupación del transportador de serotonina en hombres fue de 50 %, 65 % y ≥80 % para 5, 10 y 20 mg/día de vortioxetina. [13] [11]

La vortioxetina a 5 mg/día puede producir efectos antidepresivos y provocar una ocupación del SERT tan baja como el 50%. [13] [45] [48] Esto contrasta claramente con los ISRS y los IRSN, que parecen requerir una ocupación mínima del 70 al 80 % para lograr eficacia antidepresiva. [13] [45] [49] Estos hallazgos sugieren que los efectos antidepresivos de la vortioxetina pueden estar mediados por interacciones con los receptores de serotonina además de la inhibición de la recaptación de serotonina. [13] [45] Un estudio no encontró ocupación significativa del receptor 5-HT 1A con vortioxetina a 30 mg/día durante 9 días, lo que sugiere que al menos este receptor de serotonina específico puede no estar involucrado en la farmacología clínica de la vortioxetina. [45] [14] [47] Sin embargo, se observaron preocupaciones metodológicas que pueden limitar la interpretabilidad de este resultado. [45] [47] [14] No parece haberse estudiado la ocupación de otros receptores de serotonina como 5-HT 3 y 5-HT 7 por la vortioxetina en humanos. [18] [45] En relación con lo anterior, la contribución de las interacciones del receptor de serotonina a los efectos antidepresivos de la vortioxetina se desconoce y aún no se ha establecido. [13] [11] [18] [17] Sigue habiendo incertidumbre sobre si la vortioxetina es de hecho un antidepresivo clínicamente multimodal o si es efectivamente "[sólo] otro inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina". [17] [18]

En estudios con animales se ha descubierto que el antagonismo del receptor 5-HT 3 potencia el aumento de los niveles de serotonina en el cerebro producido por la inhibición de la recaptación de serotonina. [45] [14] No está claro si el antagonismo del receptor 5-HT 3 de la vortioxetina también produce esto en humanos o contribuye a su eficacia antidepresiva clínica. [17] [18] Los ISRS y los agonistas del receptor 5-HT 1A a menudo producen náuseas como efecto secundario, mientras que los antagonistas del receptor 5-HT 3 como el ondansetrón son antieméticos y se ha descubierto que son eficaces en el tratamiento de las náuseas inducidas por los ISRS. [45] Se pensaba que el antagonismo del receptor 5-HT 3 de la vortioxetina reduciría la incidencia de náuseas en relación con los ISRS. [45] Sin embargo, los ensayos clínicos encontraron tasas significativas y dependientes de la dosis de náuseas con vortioxetina que parecían ser comparables a las encontradas con el IRSN duloxetina. [11] [18]

Farmacocinética

Niveles de vortioxetina después de una dosis oral única de 10 mg de vortioxetina en 18 adultos japoneses sanos en ayunas y 18 alimentados. [50]
Simulación de niveles de vortioxetina y acumulación con 10 mg/día de vortioxetina oral más un bolo intravenoso de 17 mg de vortioxetina versus 10 mg/día de vortioxetina oral sola. [51]

La vortioxetina se absorbe bien cuando se toma por vía oral y tiene una biodisponibilidad oral del 75%. [13] Es detectable sistémicamente después de una dosis oral única por 0,781 horas. [13] Los niveles máximos de vortioxetina se alcanzan entre 7 y 11 horas después de la dosis con dosis únicas o múltiples. [13] Los niveles de estado estacionario de vortioxetina generalmente se alcanzan dentro de las 2 semanas posteriores a la administración, y el 90 % de los individuos alcanza el 90 % del estado estacionario después de 12 días de la administración. [13] Los niveles máximos en estado estacionario de vortioxetina con dosis de 5, 10 y 20 mg/día fueron 9, 18 y 33 ng/ml, respectivamente. [13] El índice de acumulación de vortioxetina ( niveles de área bajo la curva después de una dosis única versus en estado estacionario) es de 5 a 6. [13] Se ha descubierto que una dosis de carga administrada por vía intravenosa alcanza niveles en estado estacionario más rápidamente. con tratamiento oral con vortioxetina. [51] Se sabe que la farmacocinética de la vortioxetina es lineal y proporcional a la dosis en un rango de 2,5 a 75 mg para dosis únicas y de 2,5 a 60 mg para dosis múltiples. [13] Los alimentos no influyen en la farmacocinética de la vortioxetina. [13]

El volumen aparente de distribución de vortioxetina es grande y oscila entre 2500 y 3400 litros después de dosis únicas o múltiples de 5 a 20 mg de vortioxetina, con una extensa distribución extravascular . [13] [38] La unión a proteínas plasmáticas de la vortioxetina es aproximadamente del 98 o 99 %, con aproximadamente 1,25 ± 0,48 % libre o no unida. [13] [11] [14]

La vortioxetina se metaboliza ampliamente mediante oxidación a través de las enzimas del citocromo P450 y posterior glucuronidación a través de la UDP-glucuronosiltransferasa . [13] CYP2D6 es la principal enzima involucrada en el metabolismo de la vortioxetina, pero otras, incluidas CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 y CYP3A4 / 5 , también están involucradas. [13] [38] También es metabolizado por la alcohol deshidrogenasa , la aldehído deshidrogenasa y la aldehído oxidasa . [38] Se han identificado seis metabolitos de la vortioxetina. [13] El metabolito principal de la vortioxetina (Lu AA34443) está inactivo y no se cree que su metabolito activo menor (Lu AA39835) cruce la barrera hematoencefálica . [13] Los metabolitos restantes son conjugados de glucurónido . [13] Por lo tanto, se cree que la propia vortioxetina es la principal responsable de su actividad farmacológica . [13]

El aclaramiento total estimado de vortioxetina oscila entre 30 y 41 l/h. [13] La vida media de eliminación de la vortioxetina es de 66 horas, con un rango de 59 a 69 horas después de dosis únicas o múltiples. [13] La eliminación de vortioxetina se realiza casi en su totalidad a través del hígado (99%) en lugar de a través de los riñones (<1%). [13] Aproximadamente el 85 % de la vortioxetina se recuperó en un estudio de excreción de dosis única después de 15 días, con el 59 % en la orina y el 26 % en las heces . [13]

Farmacogenómica

Las variaciones genéticas en las enzimas del citocromo P450 pueden influir en la exposición a la vortioxetina. [13] Los metabolizadores rápidos de CYP2D6 tienen un aclaramiento de vortioxetina aproximadamente 2 veces mayor que los metabolizadores lentos de CYP2D6 . [13] Las tasas de eliminación estimadas fueron 52,9, 34,1, 26,6 y 18,1 L/h para los metabolizadores ultrarrápidos , metabolizadores rápidos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos de CYP2D6. [13] Los niveles de área bajo la curva de vortioxetina fueron un 35,5 % más bajos en los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 que en los metabolizadores rápidos, aunque con una superposición significativa debido a la variabilidad interindividual . [13] Se considera que no es necesario ajustar la dosis de los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6. [13] Se espera que la exposición a vortioxetina en los metabolizadores lentos de CYP2D6 sea aproximadamente el doble que en los metabolizadores rápidos. [13] Dependiendo de la respuesta individual, se puede considerar un ajuste de dosis para los metabolizadores lentos de CYP2D6, con una dosis máxima recomendada de 10 mg/día para tales individuos. [13] Además de CYP2D6, los metabolizadores rápidos de CYP2C19 tienen un aclaramiento de vortioxetina 1,4 veces mayor que los metabolizadores lentos. [13] Sin embargo, esto no se considera clínicamente importante y no se considera necesario ajustar la dosis según el estado del CYP2C19. [13]

Química

La vortioxetina (1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina) es una bis-aril-sulfanilamina y un derivado de piperazina . [38] Se determinó que los valores de la constante de disociación ácida (pKa) para el bromhidrato de vortioxetina eran 9,1 (± 0,1) y 3,0 (± 0,2) según un informe de evaluación pública australiano. [52]

Historia

Vortioxetina comprimidos de 10 mg (Trintellix).

La vortioxetina fue descubierta por científicos de Lundbeck que informaron sobre la justificación y la síntesis del fármaco (entonces llamado Lu AA21004) en un artículo de 2011. [43] [45]

En 2007, el compuesto estaba en ensayos clínicos de Fase II, y Lundbeck y Takeda formaron una sociedad en la que Takeda pagó a Lundbeck 40 millones de dólares por adelantado, con promesas de hasta 345 millones de dólares en pagos por hitos, y Takeda acordó pagar la mayor parte del coste restante del desarrollo del fármaco. Las empresas acordaron copromocionar el medicamento en Estados Unidos y Japón, y que Lundbeck recibiría una regalía por todas esas ventas. El acuerdo incluía otro fármaco candidato, la tedatioxetina (Lu AA24530), y podría ampliarse para incluir otros dos compuestos de Lundbeck. [53]

La vortioxetina fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) en adultos en septiembre de 2013, [54] y fue aprobada en la Unión Europea ese mismo año. [55]

sociedad y Cultura

Lo elaboran las empresas farmacéuticas Lundbeck y Takeda . [11]

Nombres

La vortioxetina se vendía anteriormente bajo la marca Brintellix en los Estados Unidos, pero en mayo de 2016, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó un cambio de nombre a Trintellix para evitar confusión con el medicamento anticoagulante Brilinta ( ticagrelor ). [56] Otras marcas incluyen Vantaxa, Torvox, Voxigain, Trivoxetin, Trintellix, etc.

Investigación

La vortioxetina estaba en desarrollo para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada [57] y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [58], pero se suspendió el desarrollo para estas indicaciones. [59] En agosto de 2021, la vortioxetina sigue en desarrollo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad , el trastorno por atracón y el trastorno bipolar . [59] Se encuentra en ensayos clínicos de fase II para estas indicaciones. [59] También existe interés en la vortioxetina para el tratamiento potencial de la fobia social , [60] el dolor neuropático , [61] y para la mejora cognitiva en la depresión mayor. [62]

Referencias

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