La serotonina ( / ˌsɛrəˈt oʊnɪn , ˌsɪərə- / ) [ 6] [7] [8] o 5 - hidroxitriptamina ( 5-HT ) es un neurotransmisor monoamínico . Su función biológica es compleja y afecta a diversas funciones, como el estado de ánimo , la cognición , la recompensa , el aprendizaje , la memoria y numerosos procesos fisiológicos como los vómitos y la vasoconstricción . [9]
La serotonina se produce en el sistema nervioso central (SNC), específicamente en los núcleos del rafe del tronco encefálico , las células de Merkel de la piel , las células neuroendocrinas pulmonares y las células receptoras del gusto de la lengua . Aproximadamente el 90% de la serotonina que produce el cuerpo humano se encuentra en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal , donde regula los movimientos intestinales. [10] [11] [12] Además, se almacena en las plaquetas sanguíneas y se libera durante la agitación y la vasoconstricción, donde luego actúa como agonista de otras plaquetas. [13] Aproximadamente el 8% se encuentra en las plaquetas y el 1–2% en el SNC. [14]
La serotonina se secreta luminal y basolateralmente , lo que conduce a una mayor captación de serotonina por las plaquetas circulantes y a su activación tras la estimulación, lo que aumenta la estimulación de las neuronas mientéricas y la motilidad gastrointestinal . [15] El resto se sintetiza en las neuronas serotoninérgicas del SNC, donde tiene diversas funciones, entre ellas la regulación del estado de ánimo, el apetito y el sueño . [16] [ fuente médica no confiable ] [17] [ fuente médica no confiable ]
La serotonina secretada por las células enterocromafines finalmente encuentra su camino fuera de los tejidos hacia la sangre. Allí, es absorbida activamente por las plaquetas sanguíneas, que la almacenan. Cuando las plaquetas se unen a un coágulo , liberan serotonina, donde puede servir como vasoconstrictor o vasodilatador mientras regula la hemostasia y la coagulación sanguínea. En altas concentraciones, la serotonina actúa como vasoconstrictor al contraer el músculo liso endotelial directamente o al potenciar los efectos de otros vasoconstrictores (por ejemplo, angiotensina II y norepinefrina). La propiedad vasoconstrictora se observa principalmente en estados patológicos que afectan al endotelio, como la aterosclerosis o la hipertensión crónica . En estados fisiológicos normales, la vasodilatación ocurre a través de la liberación mediada por serotonina de óxido nítrico de las células endoteliales y la inhibición de la liberación de norepinefrina de los nervios adrenérgicos . [18] La serotonina también es un factor de crecimiento para algunos tipos de células, lo que puede darle un papel en la cicatrización de heridas. Existen varios receptores de serotonina .
Bioquímicamente, la molécula de indolamina deriva del aminoácido triptófano . La serotonina se metaboliza principalmente a ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), principalmente en el hígado .
Varias clases de antidepresivos , como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), interfieren con la reabsorción normal de serotonina una vez finalizada la transmisión de la señal, aumentando así los niveles de neurotransmisores en las sinapsis .
Además de los mamíferos, la serotonina se encuentra en todos los animales bilaterales , incluidos gusanos e insectos, [19] así como en hongos y plantas . [20] La presencia de serotonina en venenos de insectos y espinas de plantas sirve para causar dolor, que es un efecto secundario de la inyección de serotonina. [21] [22] La serotonina es producida por amebas patógenas, causando diarrea en el intestino humano. [23] Su presencia generalizada en muchas semillas y frutas puede servir para estimular el tracto digestivo para que expulse las semillas. [24] [ verificación fallida ]
Bioquímicamente, la molécula de indolamina deriva del aminoácido triptófano , a través de la hidroxilación (limitante de la velocidad) de la posición 5 del anillo (formando el intermediario 5-hidroxitriptófano ), y luego la descarboxilación para producir serotonina. [25] Las conformaciones preferibles se definen a través de la cadena de etilamina, lo que da como resultado seis conformaciones diferentes. [26]
La serotonina cristaliza en el grupo espacial quiral P2 1 2 1 2 1 formando diferentes interacciones de enlaces de hidrógeno entre las moléculas de serotonina a través de enlaces intermoleculares NH...O y OH...N. [27] La serotonina también forma varias sales, incluida la formulación farmacéutica de adipato de serotonina. [28]
La serotonina está involucrada en numerosos procesos fisiológicos, [29] incluyendo el sueño , [30] la termorregulación , el aprendizaje y la memoria , el dolor , el comportamiento (social), [31] la actividad sexual , la alimentación, la actividad motora, el desarrollo neuronal, [32] y los ritmos biológicos . [33] En animales menos complejos, como algunos invertebrados , la serotonina regula la alimentación y otros procesos. [34] En las plantas la síntesis de serotonina parece estar asociada con señales de estrés. [20] [35] A pesar de su prominencia de larga data en la publicidad farmacéutica, la afirmación de que los niveles bajos de serotonina causan depresión no está respaldada por evidencia científica. [36] [37] [38]
La serotonina actúa principalmente a través de sus receptores y sus efectos dependen de qué células y tejidos expresan estos receptores. [33]
El metabolismo implica primero la oxidación por la monoaminooxidasa a 5-hidroxiindolacetaldehído (5-HIAL). [39] [40] El paso limitante es la transferencia de hidruro de serotonina al cofactor flavina. [41] A continuación, la oxidación por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) a ácido 5-hidroxiindolacético ( 5-HIAA ), el derivado del ácido indol acético. Este último luego se excreta por los riñones.
Los receptores 5-HT, los receptores de serotonina, se encuentran en la membrana celular de las células nerviosas y otros tipos de células en animales, y median los efectos de la serotonina como ligando endógeno y de una amplia gama de fármacos y drogas psicodélicas . A excepción del receptor 5-HT 3 , un canal iónico controlado por ligando , todos los demás receptores 5-HT son receptores acoplados a proteína G (también llamados receptores de siete transmembrana o heptahelicoidales) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares . [42]
La acción serotoninérgica termina principalmente a través de la captación de 5-HT desde la sinapsis. Esto se logra a través del transportador de monoamina específico para 5-HT, SERT , en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT, incluyendo la cocaína , el dextrometorfano (un antitusivo ), los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Un estudio de 2006 encontró que una parte significativa de la depuración sináptica de 5-HT se debe a la actividad selectiva del transportador de monoamina de la membrana plasmática (PMAT) que transporta activamente la molécula a través de la membrana y de regreso a la célula presináptica. [43]
En contraste con la alta afinidad de SERT, el PMAT ha sido identificado como un transportador de baja afinidad, con una Km aparente de 114 micromoles/l para la serotonina, que es aproximadamente 230 veces mayor que la de SERT. Sin embargo, el PMAT, a pesar de su afinidad serotoninérgica relativamente baja, tiene una "capacidad" de transporte considerablemente mayor que SERT, "lo que resulta en eficiencias de captación aproximadamente comparables a SERT ... en sistemas de expresión heterólogos". [43] El estudio también sugiere que la administración de ISRS como fluoxetina y sertralina puede estar asociada con un efecto inhibidor sobre la actividad de PMAT cuando se utilizan en dosis más altas que las normales ( los valores de la prueba IC50 utilizados en los ensayos fueron 3-4 veces más altos que la dosis prescriptiva típica).
La serotonina también puede enviar señales a través de un mecanismo no receptor llamado serotonina, en el que la serotonina modifica las proteínas. [44] Este proceso es la base de los efectos de la serotonina sobre las células formadoras de plaquetas ( trombocitos ), en las que se vincula con la modificación de las enzimas de señalización llamadas GTPasas , que luego desencadenan la liberación del contenido de las vesículas por exocitosis . [45] Un proceso similar es la base de la liberación pancreática de insulina. [44]
Los efectos de la serotonina sobre el tono del músculo liso vascular (la función biológica que le dio nombre originalmente a la serotonina) dependen de la serotonina de las proteínas implicadas en el aparato contráctil de las células musculares. [46]
Las neuronas de los núcleos del rafe son la principal fuente de liberación de 5-HT en el cerebro. [54] Hay nueve núcleos del rafe, designados B1–B9, que contienen la mayoría de las neuronas que contienen serotonina (algunos científicos eligieron agrupar los núcleos rafes lineares en un solo núcleo), todos los cuales están ubicados a lo largo de la línea media del tronco encefálico y centrados en la formación reticular . [55] [56] Los axones de las neuronas de los núcleos del rafe forman un sistema de neurotransmisores que llega a casi todas las partes del sistema nervioso central. Los axones de las neuronas en los núcleos inferiores del rafe terminan en el cerebelo y la médula espinal , mientras que los axones de los núcleos superiores se extienden por todo el cerebro.
Los núcleos de serotonina también pueden dividirse en dos grupos principales, el rostral y el caudal, que contienen tres y cuatro núcleos respectivamente. El grupo rostral consta de los núcleos lineales caudales (B8), los núcleos del rafe dorsal (B6 y B7) y los núcleos del rafe medio (B5, B8 y B9), que se proyectan hacia múltiples estructuras corticales y subcorticales. El grupo caudal consta del núcleo magno del rafe (B3), el núcleo oscuro del rafe (B2), el núcleo pálido del rafe (B1) y la formación reticular medular lateral, que se proyectan hacia el tronco encefálico. [57]
La vía serotoninérgica está involucrada en la función sensoriomotora, con vías que se proyectan tanto en áreas corticales (núcleos del rafe dorsal y medio), subcorticales y espinales involucradas en la actividad motora. La manipulación farmacológica sugiere que la actividad serotoninérgica aumenta con la actividad motora mientras que las tasas de activación de las neuronas serotoninérgicas aumentan con estímulos visuales intensos. Los modelos animales sugieren que la señalización del kainato regula negativamente las acciones de la serotonina en la retina, con posibles implicaciones para el control del sistema visual. [58] Las proyecciones descendentes forman una vía que inhibe el dolor llamada "vía inhibitoria descendente" que puede ser relevante para un trastorno como la fibromialgia, la migraña y otros trastornos del dolor, y la eficacia de los antidepresivos en ellos. [59]
Las proyecciones serotoninérgicas de los núcleos caudales están involucradas en la regulación del estado de ánimo y la emoción, y los estados hipo- [60] o hiperserotoninérgicos [61] pueden estar involucrados en la depresión y la conducta enferma.
La serotonina se libera en la sinapsis, o espacio entre neuronas, y se difunde en un espacio relativamente amplio (>20 nm) para activar los receptores 5-HT ubicados en las dendritas , los cuerpos celulares y las terminales presinápticas de las neuronas adyacentes.
Cuando los humanos huelen comida, se libera dopamina para aumentar el apetito . Pero, a diferencia de lo que ocurre en los gusanos, la serotonina no aumenta el comportamiento anticipatorio en los humanos; en cambio, la serotonina liberada mientras se consume activa los receptores 5-HT2C en las células productoras de dopamina. Esto detiene su liberación de dopamina y, por lo tanto, la serotonina disminuye el apetito. Los medicamentos que bloquean los receptores 5-HT 2C hacen que el cuerpo sea incapaz de reconocer cuándo ya no tiene hambre o necesita nutrientes, y se asocian con el aumento de peso, [62] especialmente en personas con un bajo número de receptores. [63] La expresión de los receptores 5-HT 2C en el hipocampo sigue un ritmo diurno , [64] al igual que la liberación de serotonina en el núcleo ventromedial , que se caracteriza por un pico en la mañana cuando la motivación para comer es más fuerte. [65]
En los macacos , los machos alfa tienen el doble de niveles de serotonina en el cerebro que los machos y hembras subordinados (medido por la concentración de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo (LCR)). El estado de dominancia y los niveles de serotonina en el LCR parecen estar correlacionados positivamente. Cuando los machos dominantes fueron eliminados de dichos grupos, los machos subordinados comenzaron a competir por el dominio. Una vez que se establecieron nuevas jerarquías de dominancia, los niveles de serotonina de los nuevos individuos dominantes también aumentaron hasta duplicar los de los machos y hembras subordinados. Aún no se ha establecido la razón por la que los niveles de serotonina solo son altos en los machos dominantes, pero no en las hembras dominantes. [66]
En los seres humanos, los niveles de inhibición del receptor 5-HT 1A en el cerebro muestran una correlación negativa con la agresión [67], y una mutación en el gen que codifica el receptor 5-HT 2A puede duplicar el riesgo de suicidio en aquellos con ese genotipo [68] . La serotonina en el cerebro no suele degradarse después de su uso, sino que es recogida por las neuronas serotoninérgicas mediante transportadores de serotonina en sus superficies celulares. Los estudios han revelado que casi el 10% de la varianza total en la personalidad relacionada con la ansiedad depende de variaciones en la descripción de dónde, cuándo y cuántos transportadores de serotonina deben desplegar las neuronas [69] .
La serotonina regula la función gastrointestinal (GI). El intestino está rodeado de células enterocromafines , que liberan serotonina en respuesta a los alimentos en el lumen . Esto hace que el intestino se contraiga alrededor de los alimentos. Las plaquetas en las venas que drenan el intestino recogen el exceso de serotonina. A menudo hay anomalías de serotonina en trastornos gastrointestinales como el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable. [70]
Si hay irritantes presentes en el alimento, las células enterocromafines liberan más serotonina para hacer que el intestino se mueva más rápido, es decir, para provocar diarrea, por lo que el intestino se vacía de la sustancia nociva. Si la serotonina se libera en la sangre más rápido de lo que las plaquetas pueden absorberla, el nivel de serotonina libre en la sangre aumenta. Esto activa los receptores 5-HT3 en la zona gatillo de los quimiorreceptores que estimulan el vómito . [71] Así, los fármacos y las toxinas estimulan la liberación de serotonina de las células enterocromafines en la pared intestinal pueden inducir la emesis. Las células enterocromafines no sólo reaccionan a los malos alimentos, sino que también son muy sensibles a la irradiación y a la quimioterapia contra el cáncer . Los fármacos que bloquean la 5HT3 son muy eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por el tratamiento del cáncer, y se consideran el estándar de oro para este propósito. [72]
El pulmón , [73] incluido el de los reptiles, [74] contiene células epiteliales especializadas que se presentan como células solitarias o como grupos llamados cuerpos neuroepiteliales o células bronquiales de Kulchitsky o alternativamente células K. [75] Estas son células enterocromafines que, al igual que las del intestino, liberan serotonina. [ 75] Su función es probablemente la vasoconstricción durante la hipoxia . [73]
La serotonina también es producida por las células de Merkel , que forman parte del sistema somatosensorial . [76]
En ratones y humanos, se ha demostrado que las alteraciones en los niveles de serotonina y la señalización regulan la masa ósea. [77] [78] [79] [80] Los ratones que carecen de serotonina cerebral tienen osteopenia , mientras que los ratones que carecen de serotonina intestinal tienen alta densidad ósea. En humanos, se ha demostrado que el aumento de los niveles de serotonina en sangre es un predictor negativo significativo de baja densidad ósea. La serotonina también se puede sintetizar, aunque a niveles muy bajos, en las células óseas. Media sus acciones en las células óseas utilizando tres receptores diferentes. A través de los receptores 5-HT 1B , regula negativamente la masa ósea, mientras que lo hace positivamente a través de los receptores 5-HT 2B y los receptores 5-HT 2C . Existe un equilibrio muy delicado entre el papel fisiológico de la serotonina intestinal y su patología. El aumento del contenido extracelular de serotonina da como resultado una retransmisión compleja de señales en los osteoblastos que culmina en eventos transcripcionales dependientes de FoxO1/Creb y ATF4. [81] Tras los hallazgos de 2008 de que la serotonina intestinal regula la masa ósea, han comenzado las investigaciones mecanicistas sobre lo que regula la síntesis de serotonina del intestino en la regulación de la masa ósea. Se ha demostrado que Piezo1 detecta el ARN en el intestino y transmite esta información a través de la síntesis de serotonina al hueso actuando como un sensor de ARN monocatenario (ssRNA) que regula la producción de 5-HT. La eliminación específica del epitelio intestinal de Piezo1 de ratón alteró profundamente la peristalsis intestinal, impidió la colitis experimental y suprimió los niveles séricos de 5-HT. Debido a la deficiencia sistémica de 5-HT, la eliminación condicional de Piezo1 aumentó la formación ósea. En particular, el ssRNA fecal se identificó como un ligando natural de Piezo1, y la síntesis de 5-HT estimulada por ssRNA del intestino se evocó de una manera independiente de MyD88/TRIF. La infusión colónica de ARNasa A suprimió la motilidad intestinal y aumentó la masa ósea. Estos hallazgos sugieren que el ARN monocatenario intestinal es un determinante principal de los niveles sistémicos de 5-HT, lo que indica que el eje ARN monocatenario-Piezo1 es un objetivo profiláctico potencial para el tratamiento de trastornos óseos e intestinales. Los estudios realizados en 2008, 2010 y 2019 han abierto la posibilidad de que la investigación sobre la serotonina trate los trastornos de la masa ósea. [82] [83]
Dado que la serotonina indica la disponibilidad de recursos, no es sorprendente que afecte al desarrollo de los órganos. Muchos estudios en humanos y animales han demostrado que la nutrición en la vida temprana puede influir, en la edad adulta, en aspectos como la grasa corporal, los lípidos en sangre, la presión arterial, la aterosclerosis , el comportamiento, el aprendizaje y la longevidad. [84] [85] [86] Un experimento con roedores muestra que la exposición neonatal a los ISRS produce cambios persistentes en la transmisión serotoninérgica del cerebro que resultan en cambios de comportamiento, [87] [88] que se revierten con el tratamiento con antidepresivos. [89] Al tratar con fluoxetina a ratones normales y knock out que carecían del transportador de serotonina, los científicos demostraron que las reacciones emocionales normales en la edad adulta, como una latencia corta para escapar de las descargas eléctricas en las patas y la inclinación a explorar nuevos entornos, dependían de transportadores de serotonina activos durante el período neonatal. [90] [91]
La serotonina humana también puede actuar directamente como factor de crecimiento . El daño hepático aumenta la expresión celular de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B , lo que media el recrecimiento compensatorio del hígado (véase Hígado § Regeneración y trasplante ) [92]. La serotonina presente en la sangre estimula entonces el crecimiento celular para reparar el daño hepático. [93]
Los receptores 5-HT 2B también activan los osteocitos , que forman el hueso [94] Sin embargo, la serotonina también inhibe a los osteoblastos , a través de los receptores 5-HT 1B . [95]
Además, la serotonina provoca la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial y estimula, a través de un mecanismo mediado por el receptor 5-HT1B , la fosforilación de la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p44/p42 en cultivos de células endoteliales aórticas bovinas. [ aclaración necesaria ] [96] En la sangre, la serotonina es recogida del plasma por las plaquetas, que la almacenan. Por lo tanto, es activa dondequiera que las plaquetas se unan en el tejido dañado, como vasoconstrictor para detener el sangrado, y también como un factor mitótico de fibrocitos (factor de crecimiento), para ayudar a la curación. [97]
Varias clases de medicamentos tienen como objetivo el sistema de serotonina, incluidos algunos antidepresivos , antipsicóticos , ansiolíticos , antieméticos y antimigrañosos , así como también los medicamentos psicodélicos y los entactógenos .
En reposo, la serotonina se almacena en las vesículas de las neuronas presinápticas. Cuando se estimula mediante impulsos nerviosos, la serotonina se libera como neurotransmisor en la sinapsis, uniéndose reversiblemente al receptor postsináptico para inducir un impulso nervioso en la neurona postsináptica. La serotonina también puede unirse a los autorreceptores de la neurona presináptica para regular la síntesis y liberación de serotonina. Normalmente, la serotonina vuelve a la neurona presináptica para detener su acción y luego se reutiliza o se descompone por acción de la monoaminooxidasa. [98]
Los psicodélicos serotoninérgicos , incluyendo drogas como la psilocibina (que se encuentra en los hongos psilocibios ), la dimetiltriptamina (DMT) (que se encuentra en la ayahuasca ), la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la mescalina (que se encuentra en el cactus peyote ), son agonistas no selectivos de los receptores de serotonina y median sus efectos alucinógenos específicamente por la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A . [99] [100] [101] Esto se evidencia por el hecho de que los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A y los llamados " asesinos de viajes " como la ketanserina bloquean los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos en humanos, entre muchos otros hallazgos. [99] [100] [102] Algunos psicodélicos serotoninérgicos, como la psilocina y la DMT, son triptaminas sustituidas y son muy similares en estructura química a la serotonina. [101]
El entactógeno MDMA es un agente liberador de serotonina y, aunque también posee otras acciones como la liberación concomitante de noradrenalina y dopamina y un agonismo directo débil de los receptores de serotonina 5-HT 2 , su liberación de serotonina juega un papel clave en sus efectos entactógenos únicos. [103] Los entactógenos como el MDMA deben distinguirse de otras drogas como estimulantes como la anfetamina y psicodélicos como el LSD , aunque el MDMA en sí también tiene algunas características de ambos tipos de agentes. [103] [104] La coadministración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que bloquean el transportador de serotonina (SERT) y evitan que el MDMA induzca la liberación de serotonina, reduce notablemente los efectos subjetivos del MDMA, lo que demuestra el papel clave de la serotonina en los efectos de la droga. [105] Los agentes liberadores de serotonina como el MDMA logran aumentos mucho mayores en los niveles de serotonina que los ISRS y tienen efectos subjetivos mucho más robustos. [106] [107] [108] [109] Además del MDMA, también existen y se conocen muchos otros entactógenos. [110] [111] [104]
Los fármacos que alteran los niveles de serotonina se utilizan para tratar la depresión , el trastorno de ansiedad generalizada y la fobia social . Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) impiden la descomposición de los neurotransmisores monoamínicos (incluida la serotonina) y, por lo tanto, aumentan las concentraciones del neurotransmisor en el cerebro. La terapia con IMAO se asocia con muchas reacciones adversas a los medicamentos y los pacientes corren el riesgo de sufrir una emergencia hipertensiva desencadenada por alimentos con alto contenido de tiramina y ciertos medicamentos. Algunos medicamentos inhiben la recaptación de serotonina, lo que hace que permanezca en la hendidura sináptica durante más tiempo. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) inhiben la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) más nuevos tienen menos efectos secundarios y menos interacciones con otros medicamentos. [112]
Se ha demostrado que ciertos medicamentos ISRS reducen los niveles de serotonina por debajo del valor basal después del uso crónico, a pesar de los aumentos iniciales. [113] El gen 5-HTTLPR codifica la cantidad de transportadores de serotonina en el cerebro, y una mayor cantidad de transportadores de serotonina causa una disminución en la duración y magnitud de la señalización serotoninérgica. [114] También se ha descubierto que el polimorfismo 5-HTTLPR (l/l) que hace que se formen más transportadores de serotonina es más resistente contra la depresión y la ansiedad. [115] [116]
Los niveles extremadamente altos de serotonina pueden causar una afección conocida como síndrome serotoninérgico , con efectos tóxicos y potencialmente fatales. En la práctica, tales niveles tóxicos son esencialmente imposibles de alcanzar mediante una sobredosis de un solo fármaco antidepresivo, sino que requieren una combinación de agentes serotoninérgicos, como un ISRS con un IMAO , que puede presentarse en dosis terapéuticas. [117] [118] La intensidad de los síntomas del síndrome serotoninérgico varía en un amplio espectro, y las formas más leves se observan incluso en niveles no tóxicos. [119] Se estima que el 14% de los pacientes que experimentan síndrome serotoninérgico sufren una sobredosis de ISRS; mientras tanto, la tasa de mortalidad está entre el 2% y el 12%. [117] [120] [121]
Algunos antagonistas de 5-HT 3 , como ondansetrón , granisetrón y tropisetrón , son agentes antieméticos importantes . Son particularmente importantes en el tratamiento de las náuseas y los vómitos que se producen durante la quimioterapia contra el cáncer con fármacos citotóxicos . Otra aplicación es en el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios .
Algunos fármacos agonistas serotoninérgicos causan fibrosis en cualquier parte del cuerpo, en particular el síndrome de fibrosis retroperitoneal , así como fibrosis de la válvula cardíaca . [122]
En el pasado, tres grupos de fármacos serotoninérgicos se han relacionado epidemiológicamente con estos síndromes. Se trata de los fármacos antimigrañosos vasoconstrictores serotoninérgicos ( ergotamina y metisergida ), [122] los fármacos serotoninérgicos supresores del apetito ( fenfluramina , clorfentermina y aminorex ) y ciertos agonistas dopaminérgicos antiparkinsonianos, que también estimulan los receptores serotoninérgicos 5-HT 2B . Entre ellos se incluyen la pergolida y la cabergolina , pero no la lisurida, más específica de la dopamina . [123]
Al igual que con la fenfluramina, algunos de estos fármacos han sido retirados del mercado después de que los grupos que los tomaban mostraran un aumento estadístico de uno o más de los efectos secundarios descritos. Un ejemplo es la pergolida . El uso de este fármaco estaba disminuyendo desde que se informó en 2003 que estaba asociado con la fibrosis cardíaca. [124]
Dos estudios independientes publicados en The New England Journal of Medicine en enero de 2007 implicaron a la pergolida, junto con la cabergolina , en causar enfermedad cardíaca valvular . [125] [126] Como resultado de esto, la FDA retiró la pergolida del mercado de los Estados Unidos en marzo de 2007. [127] (Dado que la cabergolina no está aprobada en los Estados Unidos para la enfermedad de Parkinson, sino para la hiperprolactinemia, el fármaco permanece en el mercado. El tratamiento para la hiperprolactinemia requiere dosis más bajas que para la enfermedad de Parkinson, lo que disminuye el riesgo de enfermedad cardíaca valvular). [128]
Varias plantas contienen serotonina junto con una familia de triptaminas relacionadas que están metiladas en los grupos amino (NH 2 ) y (OH) , son N -óxidos o no tienen el grupo OH. Estos compuestos llegan al cerebro, aunque una parte de ellos son metabolizados por enzimas monoaminooxidasas (principalmente MAO-A ) en el hígado. Algunos ejemplos son las plantas del género Anadenanthera que se utilizan en el rapé alucinógeno yopo . Estos compuestos están ampliamente presentes en las hojas de muchas plantas y pueden servir como elementos disuasorios para la ingestión animal. La serotonina se encuentra en varios hongos del género Panaeolus . [129]
La serotonina es utilizada por una variedad de organismos unicelulares para diversos fines. Se ha descubierto que los ISRS son tóxicos para las algas. [130] El parásito gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, lo que provoca una diarrea secretora sostenida en algunas personas. [23] [131] Se ha descubierto que los pacientes infectados con E. histolytica tienen niveles séricos de serotonina muy elevados, que volvieron a la normalidad después de la resolución de la infección. [132] E. histolytica también responde a la presencia de serotonina volviéndose más virulenta. [133] Esto significa que la secreción de serotonina no solo sirve para aumentar la propagación de las entamoebas al provocar diarrea al huésped, sino que también sirve para coordinar su comportamiento de acuerdo con su densidad de población, un fenómeno conocido como detección de quórum . Fuera del intestino de un huésped, no hay nada que las entamoebas provoquen para liberar serotonina, por lo tanto, la concentración de serotonina es muy baja. La serotonina baja indica a las entamoebas que están fuera de un huésped y se vuelven menos virulentas para conservar energía. Cuando entran en un nuevo huésped, se multiplican en el intestino y se vuelven más virulentos a medida que las células enterocromafines son provocadas por ellos y la concentración de serotonina aumenta.
Al secar las semillas , la producción de serotonina es una forma de deshacerse de la acumulación de amoníaco venenoso . El amoníaco se recoge y se coloca en la parte indólica del L - triptófano , que luego es descarboxilado por la triptófano descarboxilasa para dar triptamina, que luego es hidroxilada por una citocromo P450 monooxigenasa , produciendo serotonina. [134]
Sin embargo, dado que la serotonina es un modulador importante del tracto gastrointestinal, puede producirse en los frutos de las plantas como una forma de acelerar el paso de las semillas a través del tracto digestivo, de la misma manera que muchos laxantes asociados a semillas y frutas bien conocidos. La serotonina se encuentra en hongos , frutas y verduras . Los valores más altos de 25-400 mg/kg se han encontrado en nueces de los géneros nogal ( Juglans ) y nogal americano ( Carya ). Se han encontrado concentraciones de serotonina de 3-30 mg/kg en plátanos , piñas , bananas , kiwis , ciruelas y tomates . Se han encontrado niveles moderados de 0,1-3 mg/kg en una amplia gama de verduras analizadas. [24] [20]
La serotonina es un compuesto del veneno contenido en las ortigas ( Urtica dioica ), donde causa dolor al ser inyectado de la misma manera que su presencia en los venenos de los insectos. [22] También se encuentra de forma natural en Paramuricea clavata , o abanico del Mar Rojo. [135]
Se han encontrado serotonina y triptófano en chocolate con distintos contenidos de cacao. El contenido más alto de serotonina (2,93 μg/g) se encontró en chocolate con 85% de cacao, y el contenido más alto de triptófano (13,27–13,34 μg/g) se encontró en chocolate con 70–85% de cacao. No se encontró el intermediario en la síntesis de triptófano a serotonina, el 5-hidroxitriptófano. [136]
El desarrollo de las raíces en Arabidopsis thaliana es estimulado y modulado por la serotonina, de diversas maneras y en distintas concentraciones. [137]
La serotonina actúa como un químico de defensa de las plantas contra los hongos. Cuando se infecta con podredumbre de corona por Fusarium ( Fusarium pseudograminearum ), el trigo ( Triticum aestivum ) aumenta en gran medida su producción de triptófano para sintetizar nueva serotonina. [138] La función de esto es poco conocida [138] pero el trigo también produce serotonina cuando se infecta con Stagonospora nodorum , en ese caso para retardar la producción de esporas. [139] El cereal modelo Brachypodium distachyon , utilizado como sustituto de investigación para el trigo y otros cereales de producción, también produce serotonina, cumaroil -serotonina y feruloil -serotonina en respuesta a F. graminearum . Esto produce un ligero efecto antimicrobiano . B. distachyon produce más serotonina (y conjugados) en respuesta a F. graminearum productor de deoxinivalenol (DON) que a F. graminearum no productor de DON. [140] Solanum lycopersicum produce muchos conjugados AA , incluidos varios de serotonina, en sus hojas, tallos y raíces en respuesta a la infección por Ralstonia solanacearum . [141]
La serotonina funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso de la mayoría de los animales.
Por ejemplo, en el gusano redondo Caenorhabditis elegans , que se alimenta de bacterias, la serotonina se libera como una señal en respuesta a eventos positivos, como encontrar una nueva fuente de alimento o en animales machos encontrar una hembra con la que aparearse. [142] Cuando un gusano bien alimentado siente bacterias en su cutícula , se libera dopamina , que lo ralentiza; si está hambriento, también se libera serotonina, que ralentiza aún más al animal. Este mecanismo aumenta la cantidad de tiempo que los animales pasan en presencia de alimento. [143] La serotonina liberada activa los músculos utilizados para alimentarse, mientras que la octopamina los suprime. [144] [145] La serotonina se difunde a las neuronas sensibles a la serotonina, que controlan la percepción del animal de la disponibilidad de nutrientes.
Si se inyecta serotonina a las langostas , se comportan como individuos dominantes, mientras que la octopamina provoca un comportamiento subordinado . [31] Un cangrejo de río asustado puede mover la cola para huir, y el efecto de la serotonina en este comportamiento depende en gran medida del estatus social del animal. La serotonina inhibe la reacción de huida en los subordinados, pero la potencia en los individuos socialmente dominantes o aislados. La razón de esto es que la experiencia social altera la proporción entre los receptores de serotonina (receptores 5-HT) que tienen efectos opuestos en la respuesta de lucha o huida . [ aclaración necesaria ] El efecto de los receptores 5-HT 1 predomina en los animales subordinados, mientras que los receptores 5-HT 2 predominan en los dominantes. [146]
La serotonina es un componente común de los venenos de los invertebrados, las glándulas salivales, los tejidos nerviosos y otros tejidos, en moluscos, insectos, crustáceos, escorpiones, varios tipos de gusanos y medusas. [22] Los Rhodnius prolixus adultos ( hematófagos en los vertebrados) secretan lipocalinas en la herida durante la alimentación. En 2003 se demostró que estas lipocalinas secuestran serotonina para prevenir la vasoconstricción (y posiblemente la coagulación) en el huésped. [147]
La serotonina se conserva evolutivamente y aparece en todo el reino animal. Se observa en los procesos de los insectos en funciones similares a las del sistema nervioso central humano, como la memoria, el apetito, el sueño y el comportamiento. [148] [19] Algunos circuitos en los cuerpos de los hongos son serotoninérgicos. [149] (Véase el ejemplo específico de Drosophila a continuación, §Dipterans).
La enjambre de langostas se inicia pero no se mantiene por la serotonina, [150] y la liberación se desencadena por el contacto táctil entre individuos. [151] Esto transforma la preferencia social de la aversión a un estado gregario que permite grupos coherentes. [152] [151] [150] El aprendizaje en moscas y abejas se ve afectado por la presencia de serotonina. [153] [154]
Los receptores 5-HT de los insectos tienen secuencias similares a las versiones de los vertebrados, pero se han observado diferencias farmacológicas. La respuesta a los fármacos en los invertebrados ha sido mucho menos caracterizada que la farmacología en los mamíferos y se ha discutido el potencial de los insecticidas selectivos para cada especie. [155]
Las avispas y los avispones tienen serotonina en su veneno, [156] que causa dolor e inflamación [21] [22] al igual que los escorpiones . [157] [22] Pheidole dentata asume cada vez más tareas en la colonia a medida que envejece, lo que requiere que responda a más y más señales olfativas en el curso de su realización. Se demostró que esta ampliación de la respuesta olfativa va acompañada de un aumento de serotonina y dopamina , pero no de octopamina en 2006. [158]
Si las moscas son alimentadas con serotonina, son más agresivas; las moscas desprovistas de serotonina aún exhiben agresión, pero lo hacen con mucha menos frecuencia. [159] En sus buches juega un papel vital en la motilidad digestiva producida por la contracción. La serotonina que actúa sobre el buche es exógena al propio buche y la investigación de 2012 sugirió que probablemente se originó en el plexo neural de serotonina en el ganglio singanglionar torácico-abdominal. [160] En 2011 se descubrió que un cuerpo de hongo serotoninérgico de Drosophila trabajaba en conjunto con Amnesiac para formar recuerdos. [149] En 2007 se descubrió que la serotonina promovía la agresión en Diptera , que era contrarrestada por el neuropéptido F, un hallazgo sorprendente dado que ambos promueven el cortejo , que suele ser similar a la agresión en la mayoría de los aspectos. [149]
La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un neurotransmisor más conocido por su participación en los trastornos del estado de ánimo en los seres humanos. También es un neuromodulador ampliamente presente entre vertebrados e invertebrados. [161] Se ha descubierto que la serotonina tiene asociaciones con muchos sistemas fisiológicos como el cardiovascular, la termorregulación y las funciones conductuales, incluidos: el ritmo circadiano , el apetito, el comportamiento agresivo y sexual, la reactividad sensoriomotora y el aprendizaje, y la sensibilidad al dolor. [162] Se discutirá más a fondo la función de la serotonina en los sistemas neurológicos junto con comportamientos específicos entre vertebrados que se encuentran fuertemente asociados con la serotonina. También se mencionan dos estudios de caso relevantes sobre el desarrollo de la serotonina que involucran peces teleósteos y ratones .
En los mamíferos, la 5-HT se concentra en gran medida en la sustancia negra , el área tegmental ventral y los núcleos del rafe . Otras áreas de menor concentración incluyen otras regiones cerebrales y la médula espinal. [161] También se ha demostrado que las neuronas 5-HT están muy ramificadas, lo que indica que son estructuralmente prominentes para influir en múltiples áreas del SNC al mismo tiempo, aunque esta tendencia es exclusiva de los mamíferos. [162]
Los vertebrados son organismos multicelulares del filo Chordata que poseen una columna vertebral y un sistema nervioso . Esto incluye mamíferos, peces, reptiles, aves, etc. En los humanos, el sistema nervioso está compuesto por el sistema nervioso central y periférico , y se sabe poco sobre los mecanismos específicos de los neurotransmisores en la mayoría de los demás vertebrados. Sin embargo, se sabe que, si bien la serotonina está involucrada en el estrés y las respuestas conductuales, también es importante en las funciones cognitivas . [161] La organización cerebral en la mayoría de los vertebrados incluye células 5-HT en el rombencéfalo . [161] Además de esto, la 5-HT se encuentra a menudo en otras secciones del cerebro en vertebrados no placentarios, incluido el prosencéfalo basal y el pretectum . [163] Dado que la ubicación de los receptores de serotonina contribuye a las respuestas conductuales, esto sugiere que la serotonina es parte de vías específicas en vertebrados no placentarios que no están presentes en los organismos amnióticos. [164] Los peces teleósteos y los ratones son los organismos que se utilizan con más frecuencia para estudiar la conexión entre la serotonina y el comportamiento de los vertebrados. Ambos organismos muestran similitudes en el efecto de la serotonina sobre el comportamiento, pero difieren en el mecanismo por el cual se producen las respuestas.
Existen pocos estudios sobre la serotonina en perros. Un estudio informó que los valores de serotonina eran más altos al amanecer que al anochecer. [165] En otro estudio, los niveles séricos de 5-HT no parecieron estar asociados con la respuesta conductual de los perros a una situación estresante. [166] La relación serotonina/creatinina urinaria en las perras tendió a ser más alta 4 semanas después de la cirugía. Además, la serotonina se correlacionó positivamente con el cortisol y la progesterona, pero no con la testosterona después de la ovariohisterectomía. [167]
Al igual que los vertebrados no placentarios, los peces teleósteos también poseen células 5-HT en otras secciones del cerebro, incluido el prosencéfalo basal . [163] Danio rerio (pez cebra) es una especie de pez teleósteos que a menudo se utiliza para estudiar la serotonina dentro del cerebro. A pesar de que se desconoce mucho sobre los sistemas serotoninérgicos en vertebrados, se conoce su importancia en la moderación del estrés y la interacción social. [168] Se plantea la hipótesis de que AVT y CRF cooperan con la serotonina en el eje hipotálamo-hipofisario-interrenal. [163] Estos neuropéptidos influyen en la plasticidad del teleósteos, afectando su capacidad para cambiar y responder a su entorno. Los peces subordinados en entornos sociales muestran un aumento drástico en las concentraciones de 5-HT. [168] Los niveles altos de 5-HT a largo plazo influyen en la inhibición de la agresión en los peces subordinados. [168]
Los investigadores del Departamento de Farmacología y Química Médica utilizaron fármacos serotoninérgicos en ratones macho para estudiar los efectos de determinados fármacos en su comportamiento. [169] Los ratones aislados muestran mayores niveles de comportamiento agonista entre ellos. Los resultados demostraron que los fármacos serotoninérgicos reducen la agresión en ratones aislados al mismo tiempo que aumentan la interacción social. [169] Cada uno de los tratamientos utiliza un mecanismo diferente para atacar la agresión, pero en última instancia todos tienen el mismo resultado. Aunque el estudio muestra que los fármacos serotoninérgicos atacan con éxito a los receptores de serotonina, no muestra detalles de los mecanismos que afectan al comportamiento, ya que todos los tipos de fármacos tendieron a reducir la agresión en ratones machos aislados. [169] Los ratones agresivos que no se encuentran aislados pueden responder de forma diferente a los cambios en la recaptación de serotonina.
Al igual que en los seres humanos, la serotonina está muy implicada en la regulación del comportamiento en la mayoría de los demás vertebrados. Esto incluye no solo las respuestas y los comportamientos sociales, sino también la influencia en el estado de ánimo. Los defectos en las vías de la serotonina pueden provocar variaciones intensas en el estado de ánimo, así como síntomas de trastornos del estado de ánimo, que pueden estar presentes en más personas que en los seres humanos.
Uno de los aspectos más investigados de la interacción social en el que interviene la serotonina es la agresión. La agresión está regulada por el sistema 5-HT, ya que los niveles de serotonina pueden inducir o inhibir conductas agresivas, como se ha observado en ratones (véase la sección sobre ratones) y cangrejos. [169] Aunque esto es ampliamente aceptado, se desconoce si la serotonina interactúa directa o indirectamente con partes del cerebro que influyen en la agresión y otras conductas. [161] Los estudios de los niveles de serotonina muestran que aumentan y disminuyen drásticamente durante las interacciones sociales, y generalmente se correlacionan con la inhibición o incitación de la conducta agresiva. [170] Se desconoce el mecanismo exacto por el que la serotonina influye en las conductas sociales, ya que las vías en el sistema 5-HT en varios vertebrados pueden diferir en gran medida. [161]
La serotonina es importante en las vías de respuesta ambiental, junto con otros neurotransmisores . [171] Específicamente, se ha encontrado que está involucrada en el procesamiento auditivo en entornos sociales, ya que los sistemas sensoriales primarios están conectados a las interacciones sociales. [172] La serotonina se encuentra en la estructura IC del mesencéfalo, que procesa interacciones sociales y vocalizaciones específicas y no específicas de la especie. [172] También recibe proyecciones acústicas que transmiten señales a las regiones de procesamiento auditivo. [172] La investigación ha propuesto que la serotonina da forma a la información auditiva que recibe el IC y, por lo tanto, es influyente en las respuestas a los estímulos auditivos. [172] Esto puede influir en cómo un organismo responde a los sonidos de especies depredadoras u otras especies impactantes en su entorno, ya que la captación de serotonina puede influir en la agresión o la interacción social.
Podemos describir el estado de ánimo no como específico de un estado emocional, sino como asociado con un estado emocional relativamente duradero. La asociación de la serotonina con el estado de ánimo es más conocida por varias formas de depresión y trastornos bipolares en humanos. [162] Los trastornos causados por la actividad serotoninérgica contribuyen potencialmente a los muchos síntomas de la depresión mayor, como el estado de ánimo general, la actividad, los pensamientos suicidas y la disfunción sexual y cognitiva . Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son una clase de medicamentos que han demostrado ser un tratamiento eficaz en el trastorno depresivo mayor y son la clase de antidepresivos más recetada. La función de los ISRS es bloquear la recaptación de serotonina, haciendo que haya más serotonina disponible para ser absorbida por la neurona receptora. Los animales han sido estudiados durante décadas para comprender el comportamiento depresivo entre las especies. Uno de los estudios más conocidos, la prueba de natación forzada (FST), se realizó para medir la actividad antidepresiva potencial. [162] Se colocó a las ratas en un recipiente con agua que no se podía escapar, momento en el que se comparó el tiempo que permanecieron inmóviles y el número de conductas activas (como chapotear o trepar) antes y después de administrarles un panel de fármacos antidepresivos. Se demostró que los antidepresivos que inhiben selectivamente la recaptación de NE reducen la inmovilidad y aumentan selectivamente la capacidad de trepar sin afectar la capacidad de nadar. Sin embargo, los resultados de los ISRS también muestran una menor inmovilidad pero un aumento de la capacidad de nadar sin afectar la capacidad de trepar. Este estudio demostró la importancia de las pruebas de comportamiento para los antidepresivos, ya que pueden detectar fármacos con un efecto sobre el comportamiento central junto con los componentes conductuales de las especies. [162]
En el nematodo C. elegans , la disminución artificial de serotonina o el aumento de octopamina indica un comportamiento típico de un entorno con poca comida: C. elegans se vuelve más activo y se suprimen el apareamiento y la puesta de huevos, mientras que ocurre lo contrario si se aumenta la serotonina o se reduce la octopamina en este animal. [34] La serotonina es necesaria para el comportamiento normal de apareamiento del macho del nematodo, [173] y la inclinación a dejar la comida para buscar pareja. [174] La señalización serotoninérgica utilizada para adaptar el comportamiento del gusano a los cambios rápidos en el entorno afecta a la señalización similar a la insulina y a la vía de señalización TGF beta , [175] que controlan la adaptación a largo plazo.
En la mosca de la fruta , la insulina regula el azúcar en sangre y actúa como factor de crecimiento . Por lo tanto, en la mosca de la fruta, las neuronas serotoninérgicas regulan el tamaño corporal adulto al afectar la secreción de insulina. [176] [177] La serotonina también se ha identificado como el desencadenante del comportamiento de enjambre en las langostas. [152] En los humanos, aunque la insulina regula el azúcar en sangre y el IGF regula el crecimiento, la serotonina controla la liberación de ambas hormonas, modulando la liberación de insulina de las células beta en el páncreas a través de la serotonina de las proteínas de señalización GTPasa. [44] La exposición a los ISRS durante el embarazo reduce el crecimiento fetal. [178]
Los gusanos C. elegans genéticamente alterados que carecen de serotonina tienen una mayor esperanza de vida reproductiva, pueden volverse obesos y, a veces, presentan un desarrollo detenido en un estado larvario latente . [179] [180]
Se sabe que la serotonina regula el envejecimiento, el aprendizaje y la memoria. La primera evidencia proviene del estudio de la longevidad en C. elegans . [175] Durante la fase temprana del envejecimiento [ vago ] , el nivel de serotonina aumenta, lo que altera los comportamientos locomotores y la memoria asociativa. [181] El efecto se restaura mediante mutaciones y medicamentos (incluidos mianserina y metiotepina ) que inhiben los receptores de serotonina . La observación no contradice la noción de que el nivel de serotonina disminuye en mamíferos y humanos, lo que generalmente se observa en la fase tardía pero no temprana [ vago ] del envejecimiento.
En los animales y los seres humanos, la serotonina se sintetiza a partir del aminoácido L - triptófano mediante una vía metabólica corta que consta de dos enzimas , la triptófano hidroxilasa (TPH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (DDC), y la coenzima piridoxal fosfato . La reacción mediada por TPH es el paso limitante de la velocidad de la vía.
Se ha demostrado que el TPH existe en dos formas: TPH1 , que se encuentra en varios tejidos , y TPH2 , que es una isoforma específica de las neuronas . [182]
La serotonina se puede sintetizar a partir del triptófano en el laboratorio utilizando Aspergillus niger y Psilocybe coprophila como catalizadores. La primera fase para obtener 5-hidroxitriptófano requeriría dejar reposar el triptófano en etanol y agua durante 7 días, luego mezclar con suficiente HCl (u otro ácido) para llevar el pH a 3 y luego agregar NaOH para lograr un pH de 13 durante 1 hora. Aspergillus niger sería el catalizador para esta primera fase. La segunda fase para sintetizar el propio triptófano a partir del intermediario 5-hidroxitriptófano requeriría agregar etanol y agua, y dejar reposar durante 30 días esta vez. Los dos pasos siguientes serían los mismos que la primera fase: agregar HCl para hacer que el pH sea = 3 y luego agregar NaOH para hacer que el pH sea muy básico a 13 durante 1 hora. Esta fase utiliza Psilocybe coprophila como catalizador para la reacción. [183]
La serotonina ingerida por vía oral no pasa a las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central, porque no cruza la barrera hematoencefálica . [9] Sin embargo, el triptófano y su metabolito 5-hidroxitriptófano (5-HTP), a partir del cual se sintetiza la serotonina, sí cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietéticos y en diversos alimentos, y pueden ser agentes serotoninérgicos eficaces.
Un producto de la degradación de la serotonina es el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que se excreta en la orina . En ocasiones, ciertos tumores o cánceres producen serotonina y 5-HIAA en cantidades excesivas , y los niveles de estas sustancias se pueden medir en la orina para detectar estos tumores.
El óxido de indio y estaño se recomienda como material de electrodo en la investigación electroquímica de concentraciones producidas, detectadas o consumidas por microbios . [184] En 1994 se desarrolló una técnica de espectrometría de masas para medir el peso molecular de las serotoninas tanto naturales como sintéticas. [185]
Los fisiólogos sabían desde hacía más de un siglo que un material vasoconstrictor aparece en el suero cuando se permite que la sangre coagule. [186] En 1935, el italiano Vittorio Erspamer demostró que un extracto de células enterocromafines hacía que los intestinos se contrajeran. Algunos creían que contenía adrenalina , pero dos años después, Erspamer pudo demostrar que era una amina previamente desconocida , a la que llamó "enteramina". [187] [188] En 1948, Maurice M. Rapport , Arda Green e Irvine Page de la Clínica Cleveland descubrieron una sustancia vasoconstrictora en el suero sanguíneo y, dado que era un agente sérico que afectaba al tono vascular, lo llamaron serotonina. [189]
En 1952, se demostró que la enteramina era la misma sustancia que la serotonina, y como se dilucidó la amplia gama de funciones fisiológicas, la abreviatura 5-HT del nombre químico apropiado 5-hidroxitriptamina se convirtió en el nombre preferido en el campo farmacológico. [190] Los sinónimos de serotonina incluyen: 5-hidroxitriptamina, enteramina, sustancia DS y 3-(β-aminoetil)-5-hidroxiindol. [191] En 1953, Betty Twarog y Page descubrieron la serotonina en el sistema nervioso central. [192] Page consideró que el trabajo de Erspamer en Octopus vulgaris , Discoglossus pictus , Hexaplex trunculus , Bolinus brandaris , Sepia , Mytilus y Ostrea era válido y fundamental para comprender esta sustancia recientemente identificada, pero consideró que sus resultados anteriores en varios modelos, especialmente los de sangre de rata, estaban demasiado confundidos por la presencia de otros productos químicos bioactivos, incluidos algunos otros vasoactivos. [193]
En 1964, Dahlstrom y Fuxe (discutidos en [2]), utilizando la
técnica de histofluorescencia de Falck-Hillarp, observaron que la mayoría del soma serotoninérgico
se encuentra en grupos de cuerpos celulares, que previamente habían sido designados como núcleos del rafe.
La octopamina y la serotonina regulan la actividad de las neuronas M3 que dirigen la contracción de la faringe durante la alimentación
de C. elegans
... La inmersión de
Meloidogyne
J2 en dsRNA en presencia de... resorcinol más serotonina resultó en la captación de soluciones y el silenciamiento de genes expresados en el intestino y las glándulas esofágicas.
p.
231,
El cambio en el número de varios neurotransmisores potenciales... como la serotonina... puede desempeñar un papel importante en la remodelación del SNC durante el cambio de fase (26, 56, 80).
p.
233,
En la langosta
S. gregaria
, la cantidad de serotonina en los ganglios torácicos se correlacionó positivamente con el grado de comportamiento gregario inducido por diferentes períodos de hacinamiento. Una serie de experimentos farmacológicos y conductuales demostraron que la serotonina desempeña un papel clave en la inducción de la gregarización conductual inicial (2, 80). Sin embargo, la serotonina no es responsable de mantener el comportamiento gregario porque su cantidad en langostas gregarias a largo plazo es menos de la mitad que en langostas solitarias a largo plazo (80). En
L. migratoria
, la inyección de serotonina también puede iniciar ligeramente el comportamiento gregario, pero la serotonina cuando acompaña al tratamiento de hacinamiento indujo un comportamiento más solitario que la inyección de serotonina sola (48). No se encontraron diferencias significativas en los niveles de serotonina en los tejidos cerebrales entre las dos fases de
L. migratoria
. Un informe reciente de Tanaka y Nishide (97) midió el comportamiento de atracción/evitación en
S. gregaria
después de inyecciones simples y múltiples de serotonina a diferentes concentraciones. La serotonina solo tuvo un efecto a corto plazo en el nivel de algunas actividades locomotoras y no estuvo involucrada en el control del comportamiento gregario (97). Además, no está claro cómo el neurotransmisor influye en este comportamiento único, porque un modelo de regresión logística binaria utilizado en estos estudios para el ensayo conductual se centró principalmente en un solo parámetro conductual que representa un estado de fase general. Obviamente, el cambio de fase conductual podría implicar mecanismos reguladores alternativos en diferentes especies de langostas. Por lo tanto, estos estudios demuestran que los mecanismos reguladores del SNC que rigen la iniciación y el mantenimiento del cambio de fase son específicos de cada especie e involucran las interacciones entre estos neurotransmisores.
Dados los papeles clave de la señalización aminérgica, ¿cuáles son las vías descendentes involucradas en el establecimiento de la memoria a largo plazo? Ott et al. (63) investigaron el papel de la proteína quinasa [] en el cambio de fase en
S. gregaria
: ... proteína quinasa A dependiente de AMPc (PKA). Mediante el uso de intervención farmacológica y de ARNip, estos autores han demostrado que la PKA... tiene un papel fundamental en la modulación de la propensión de las langostas a adquirir y expresar un comportamiento gregario. ... Desafortunadamente, aunque se planteó la hipótesis de una correlación entre la serotonina y la PKA, no se proporcionó evidencia directa.
...la gregarización es provocada por... estimulación táctil... Los estímulos táctiles desencadenan el aumento de aminas biógenas, particularmente serotonina, en el sistema nervioso de la langosta (1, 116); estas aminas desempeñan un papel crítico en la neurofisiología del cambio de fase del comportamiento de la langosta.
Tabla 1
Los picos de potencial respectivos para varias biomoléculas electroactivas que son producidas o consumidas por microbios reportados en la literatura
a
... Serotonina | Óxido de indio y estaño | +0,67 | 66
