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Transportador de monoaminas de la membrana plasmática

El transportador de monoamina de la membrana plasmática ( PMAT ) es una proteína transportadora de monoamina de baja afinidad que en los seres humanos está codificada por el gen SLC29A4 . [1] Se lo conoce también como transportador de nucleósidos equilibrativo humano-4 (hENT4). Fue descubierto en 2004 [2] y se lo ha identificado como un posible objetivo alternativo para el tratamiento de diversas afecciones. [3] [4]

Estructura y función

El transportador de monoamina de la membrana plasmática es una proteína de membrana integral que transporta los neurotransmisores monoamínicos ( serotonina , dopamina , noradrenalina ) así como adenosina , [9] desde los espacios sinápticos hacia las neuronas presinápticas o células gliales vecinas . [10] Se expresa abundantemente en el cerebro humano, [11] el tejido cardíaco y el músculo esquelético, así como en los riñones, el hígado y el intestino delgado. [12] Es relativamente insensible a los inhibidores de alta afinidad (como los ISRS) de los transportadores de monoamina SLC6A (SERT, DAT, NET), además de ser solo débilmente sensible al inhibidor del transporte de adenosina, dipiridamol .

La PMAT es especialmente frecuente en dendritas con una entrada monoaminérgica densa, [13] y tiene un impacto significativo en la depuración sináptica de monoaminas, especialmente en condiciones no homeostáticas. [10] [14] El transporte de PMAT es electrogénico, utilizando el interior naturalmente negativo de las células para atraer las monoaminas catiónicas, aumentando así su Vmax ( sin cambiar la afinidad) con potenciales de membrana cada vez más negativos. [12] [15]

PMAT transporta preferentemente 5-HT y DA, [14] con una eficiencia de transporte comparable a SERT y DAT, pero con una K m menor . [3] PMAT y transportadores similares como OCT3 se conocen comúnmente como transportadores de captación 2. El transporte de captación 2 se refiere al transporte de aminas biógenas a través de transportadores de baja afinidad y alta capacidad. [3] A un pH bajo (rango de 5,5 a 6,5, como ocurre en condiciones isquémicas ), su eficiencia de transporte aumenta para todos los sustratos, mientras que a un pH alto (>8) el transporte se bloquea. [12] [15] A diferencia de otros miembros de la familia ENT , es impermeable a la mayoría de los nucleósidos , con la excepción del neurotransmisor inhibidor y ribonucleósido adenosina , al que es permeable de una manera altamente dependiente del pH. [16] Además de transportar neurotransmisores en las sinapsis, la PMAT desempeña un papel clave en la eliminación de neurotoxinas y fármacos del líquido cefalorraquídeo . [15] También es probable que desempeñe un papel clave en la eliminación de histamina de las sinapsis, específicamente a través de los astrocitos. [10]

Estructura propuesta por PMAT.

PMAT tiene 530 residuos de aminoácidos con un peso molecular previsto de 58 kD, 11 segmentos transmembrana, un extremo C extracelular y un extremo N intracelular. [15] [12] [17] Tiene varios sitios de fosforilación y un sitio de glicosilación potencial, y se sospecha que sus primeros 6 dominios transmembrana son importantes para el reconocimiento del sustrato. [15] No es homólogo a otros transportadores de monoamina conocidos, como SERT, DAT y NET de alta afinidad, o la familia SLC22A OCT de baja afinidad. [3] Se identificó inicialmente mediante una búsqueda en la base de datos del borrador del genoma humano a través de su homología de secuencia con los ENT (transportadores de nucleósidos equilibrativos). [17]

Importancia clínica

Se ha demostrado que los ISRS comunes inhiben la captación de PMAT, pero en concentraciones mucho mayores que el SERT. La captación residual debido a la inhibición incompleta de PMAT puede contribuir a la resistencia al tratamiento con ISRS. [3] [14] Los modelos de ratones con deficiencias genéticas constitutivas específicas en PMAT han demostrado cambios de comportamiento en relación con los WT, incluso tras la administración de antidepresivos. [14] Se demostró que PMAT se expresa de forma diferencial en ratones jóvenes o adultos. Esta expresión diferencial coincidió con una menor eficacia de los ISRS y un efecto similar al antidepresivo del inhibidor de PMAT Decynium-22 , lo que sugiere un mecanismo tentativo para la depresión resistente al tratamiento en adolescentes y niños humanos. [18]

Los estados de la enfermedad de Parkinson pueden verse afectados por la actividad de PMAT en la sinapsis, debido a su mayor afinidad por la dopamina. [4] Al intentar tratar el Parkinson mediante el aumento de las concentraciones de dopamina sináptica, es posible que PMAT junto con la inhibición estándar de DAT pueda conducir a mejores resultados del tratamiento con un bloqueo más completo de la captación. [4]

La PMAT se expresa en las membranas apicales de los enterocitos del intestino delgado. Se ha demostrado que las variantes genéticas que afectan la expresión de la PMAT aumentan la aparición de efectos secundarios de trastornos gastrointestinales con la administración de metformina , el medicamento más común para la diabetes tipo II. [19] [12]

Inhibidores

Aún no se dispone de inhibidores altamente selectivos de PMAT, pero se ha descubierto que varios compuestos existentes actúan como inhibidores débiles de este transportador, con la excepción del decynium-22 , que es más potente. Estos compuestos incluyen: [2]

Lopinavir [10] muestra resultados prometedores como un inhibidor selectivo de PMAT recientemente descubierto que no tiene impacto. [21]

Sustratos

Véase también

Referencias

  1. ^ Baldwin SA, Beal PR, Yao SY, King AE, Cass CE, Young JD (febrero de 2004). "La familia de transportadores de nucleósidos equilibrativos, SLC29". Pflügers Archiv . 447 (5): 735–743. doi :10.1007/s00424-003-1103-2. PMID  12838422. S2CID  8817821.
  2. ^ ab Engel K, Wang J (noviembre de 2005). "Interacción de cationes orgánicos con un transportador de monoaminas de membrana plasmática recientemente identificado". Farmacología molecular . 68 (5): 1397–1407. doi :10.1124/mol.105.016832. PMID  16099839. S2CID  26542965.
  3. ^ abcdefghij Daws LC (enero de 2009). "Transportadores de neurotransmisores infieles: enfoque en la captación de serotonina e implicaciones para la eficacia antidepresiva". Farmacología y terapéutica . 121 (1): 89–99. doi :10.1016/j.pharmthera.2008.10.004. PMC 2739988 . PMID  19022290. 
  4. ^ abc Nishijima H, Tomiyama M (2016). "¿Qué mecanismos son responsables de la recaptación de dopamina derivada de levodopa en el cuerpo estriado parkinsoniano?". Frontiers in Neuroscience . 10 : 575. doi : 10.3389/fnins.2016.00575 . PMC 5156842 . PMID  28018168. 
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  8. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. .
  9. ^ Xia L, Zhou M, Kalhorn TF, Ho HT, Wang J (junio de 2009). "Expresión específica de podocitos del transportador de cationes orgánicos PMAT: implicación en la nefrotoxicidad por aminonucleósidos de puromicina". American Journal of Physiology. Renal Physiology . 296 (6): F1307–F1313. doi :10.1152/ajprenal.00046.2009. PMC 2692440 . PMID  19357181. 
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