La zona gatillo de los quimiorreceptores ( ZCT ) es un área del bulbo raquídeo que recibe entradas de fármacos u hormonas transportadas por la sangre y se comunica con otras estructuras en el centro del vómito para iniciar el vómito . La ZCT se encuentra dentro del área postrema , que está en el suelo del cuarto ventrículo y está fuera de la barrera hematoencefálica . [1] También es parte del propio centro del vómito. [2] Los neurotransmisores implicados en el control de las náuseas y los vómitos incluyen acetilcolina , dopamina , histamina (receptor H1), sustancia P (receptor NK-1) y serotonina (receptor 5-HT3). También hay receptores opioides presentes, que pueden estar involucrados en el mecanismo por el cual los opiáceos causan náuseas y vómitos. La barrera hematoencefálica no está tan desarrollada aquí; por lo tanto, fármacos como la dopamina que normalmente no pueden entrar en el SNC aún pueden estimular la ZCT. [3]
La CTZ se encuentra en el bulbo raquídeo, que es filogenéticamente la parte más antigua del sistema nervioso central. [ cita requerida ] Las primeras formas de vida desarrollaron un tronco encefálico o cerebro interno, y nada más. [ cita requerida ] Esta parte del cerebro es responsable de los instintos y reacciones básicas de supervivencia, por ejemplo, para hacer que un organismo gire la cabeza y mire hacia donde escuchó un estímulo auditivo. El tronco encefálico es donde se encuentra el bulbo raquídeo y, por lo tanto, también el área postrema y la CTZ. Luego, las formas de vida posteriores desarrollaron otro segmento del cerebro, que incluye el sistema límbico . Esta área del cerebro es responsable de producir emociones y respuestas emocionales a estímulos externos, y también está significativamente involucrada en los sistemas de memoria y recompensa. Evolutivamente, la corteza cerebral es el desarrollo más reciente. Esta área del cerebro es responsable del pensamiento crítico y el razonamiento, y participa activamente en la toma de decisiones. Se ha descubierto que una de las principales causas del aumento de la inteligencia en las especies, incluidos los humanos, es el aumento de las neuronas corticales en el cerebro. [4] La respuesta emética fue seleccionada con fines de protección y sirve como salvaguarda contra el envenenamiento del cuerpo. Esta respuesta elimina toxinas y drogas del cuerpo al invocar el control sobre las neuronas motoras que estimulan los músculos del pecho y el diafragma torácico para expulsar el contenido del estómago.
Dado que la CTZ se encuentra en el área postrema, un órgano sensorial circunventricular, no tiene una barrera hematoencefálica . [3] Esto significa que las moléculas polares grandes, como las toxinas eméticas, pueden difundirse y alcanzar la CTZ con bastante facilidad. Esto se debe a que el bulbo raquídeo se encuentra en el área del cerebro, la porción más inferior, que no tiene una barrera hematoencefálica robusta y altamente desarrollada. Sin esta barrera, los fármacos eméticos y las toxinas son libres de interactuar con un receptor o múltiples receptores ubicados en la CTZ. Estos receptores en la CTZ se denominan quimiorreceptores porque interactúan con diferentes tipos de moléculas que generalmente se denominan neurotransmisores . Estos neurotransmisores implementan sus efectos en los receptores de la CTZ uniéndose a ellos, lo que desencadena una cadena de eventos que produce un potencial de acción . Los estudios han demostrado que las neuronas en la CTZ aumentan su tasa de disparo cuando se exponen a sustancias eméticas. [3]
La CTZ tiene muchos tipos diferentes de receptores, que son específicos para diferentes tipos de toxinas o drogas que pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, que pueden afectar a la CTZ. Los tipos de receptores de CTZ incluyen dopamina , serotonina , histamina , sustancia P , opioides y receptores de acetilcolina . Se ha descubierto que las neuronas colinérgicas son en realidad nicotínicas. [5] Estos receptores están destinados a monitorear la cantidad de neurotransmisor asociado de estos receptores en la sangre. Por ejemplo, la CTZ tiene receptores opioides que monitorean el nivel de opioides en la sangre, y cuando la cantidad de opioides en la sangre alcanza un cierto nivel, los receptores opioides en la CTZ enviarán una señal al resto del centro del vómito para iniciar el vómito. Esto se debe a que la CTZ envía la orden de "vomitar" a través de potenciales de acción, y estos potenciales de acción específicos que desencadenan la emesis solo se producen cuando una cierta cantidad de opioides se une a una cierta cantidad de receptores opioides en la CTZ. Las neuronas en la CTZ, y el área postrema en general, en realidad tienen dos tipos de receptores: los que están en la superficie de la neurona y los que se encuentran más profundamente en las dendritas . [5]
Los receptores en la superficie de la neurona son quimiorreceptores que se activan por el contacto directo de sustancias eméticas en la sangre, mientras que los receptores que están más abajo en las dendritas son receptores que se activan en respuesta a los quimiorreceptores activados en la superficie. [5]
El centro del vómito del cerebro se refiere a los grupos de neuronas poco organizadas en el bulbo raquídeo que incluyen la CTZ dentro del área postrema y el núcleo del tracto solitario . [2] Una de las formas en que la zona gatillo de los quimiorreceptores implementa sus efectos en el centro del vómito es mediante la activación de los receptores opioides mu y delta. [6] La activación de estos receptores opioides en la CTZ es especialmente importante para los pacientes que toman analgésicos a base de opioides de forma regular. Sin embargo, los opioides no juegan un papel en la comunicación con el centro del vómito del cerebro, solo inducen la comunicación. [6] Se ha descubierto que la dopamina y la serotonina juegan el papel más importante en la comunicación desde la CTZ al resto del centro del vómito, así como la histamina. [6] Los quimiorreceptores en la CTZ transmiten información sobre la presencia de agentes eméticos en la sangre al núcleo del tracto solitario (NTS) adyacente. [7] La retransmisión se produce mediante el inicio de un potencial de acción, que es causado por el quimiorreceptor que provoca un cambio en el potencial eléctrico de la neurona en la que está incrustado, que posteriormente provoca un potencial de acción. Esto sucede constantemente, por lo que los quimiorreceptores en la CTZ envían continuamente información sobre la cantidad de agentes eméticos en la sangre, incluso cuando no se indica la emesis. El NTS está organizado en subnúcleos que dirigen muchas funciones diferentes relacionadas con la deglución, la sensación gástrica, la sensación laríngea y faríngea, la función barorreceptora y la respiración. [7] El NTS dirige señales sobre estas funciones a un generador de patrones central (CPG). Este CPG en realidad coordina las secuencias de movimientos físicos durante la emesis. Los principales neurotransmisores involucrados en la comunicación entre la CTZ y el centro del vómito restante son la serotonina, la dopamina, la histamina y los opioides endógenos que incluyen endorfinas , encefalinas y dinorfina .
La CTZ se comunica con las otras partes del centro del vómito a través de neuronas que contienen receptores 5-HT 3 , D 2 , H 1 y H 2 . [6] Se ha visto que la administración intraventricular de histamina en perros provoca una respuesta emética. [8] Esto demuestra que la histamina desempeña un papel importante en la señalización de la acción emética en la CTZ. Se ha demostrado que algunas clases de moléculas inhiben la respuesta emética debida a la histamina, entre ellas la mepiramina , la burimamida y la metiamida . [8]
Estudios recientes han encontrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), como Rolipram , causan emesis como uno de sus efectos secundarios. [9] Se ha encontrado que estas isoformas de PDE4 se expresan en la CTZ y en el tronco encefálico en general. [9] Los productos de ARNm de los genes que codifican estas isoformas de PDE4 son abundantes en la CTZ, y no solo se encuentran en las neuronas de la CTZ , sino también en las células gliales y los vasos sanguíneos asociados con las neuronas de la CTZ. [9] Los ARNm de PDE4 se transcriben más en el área postrema y la CTZ que en cualquier otro lugar del tronco encefálico. [9] La PDE4 degrada los enlaces fosfodiéster en la molécula de segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que es una de las formas en que el cerebro transmite información. Al modificar la señalización de cAMP en la CTZ, se cree que esto podría mediar los efectos eméticos de los inhibidores de PDE4 en la CTZ. [9]
La mayoría de las neuronas ubicadas en la ZTC expresan canales catiónicos activados por hiperpolarización (canales H). [10] Dado que las neuronas de la ZTC transmiten información relacionada con la emesis a otras partes del centro del vómito, se pensó que estos canales H podrían desempeñar un papel en las náuseas y la respuesta emética. Recientemente, ha salido a la luz evidencia de esta noción de que los canales H en las neuronas de la ZTC desempeñan un papel en la emesis. Se ha descubierto que ZD7288, que es un inhibidor de los canales H, inhibió la adquisición de la aversión condicionada al gusto (CTA) en ratas y redujo la expresión de c-Fos inducida por apomorfina en el área postrema donde se encuentra la ZTC. [10] Esto sugiere que las neuronas que expresan canales H en la ZTC y el área postrema están involucradas en las náuseas y la respuesta emética. [10]
Esto integra la respuesta emética. Esta es el área en la que "se toma una decisión final" sobre si se debe evocar una respuesta emética. Esta decisión se basa en gran medida en la información que la CTZ transmite al resto del centro del vómito, pero también en los quimiorreceptores del tracto gastrointestinal , la información enviada al centro del vómito por el sistema vestibular y los centros de orden superior ubicados en la corteza. [6] El centro del vómito no es un lugar discreto o específico en el cerebro, sino más bien un área que consta de muchos núcleos, axones y receptores que juntos causan los cambios físicos necesarios para inducir el vómito. [6] Además, la emesis puede ocurrir por estimulación neural directa del centro del vómito. [11]
El daño a la CTZ puede producirse por un accidente cerebrovascular , una lesión física o una sobreexcitación que resulte en la muerte de una neurona. Una vez que se ha producido el daño, los efectos pueden hacer que la respuesta emética desaparezca o que aumente, provocando en algunos casos vómitos intratables que dejan a los pacientes en una situación de gran angustia. En casos como estos, si el daño es lo suficientemente grave, poco se puede hacer para inhibir una respuesta de vómitos intratable porque los quimiorreceptores en la CTZ están físicamente dañados o impedidos de alguna manera. Recientemente, se ha descubierto que los cambios físicos en el área postrema y la CTZ causan o inhiben la emesis. [12] Específicamente, se ha descubierto que la compresión de los vasos sanguíneos que se encuentran físicamente cerca o alrededor de la CTZ, y que resultan en la compresión física del área postrema en su conjunto, es la causa de la emesis crónica y la pérdida de peso médicamente intratable. [12] La descompresión microvascular quirúrgica resultó en la resolución posoperatoria y a largo plazo de la emesis. [12]
Los medicamentos antieméticos a menudo se dirigen a la CTZ para inhibir por completo o reducir en gran medida los vómitos. La mayoría de estos funcionan al no permitir que ciertos medicamentos transmitidos por la sangre (generalmente analgésicos o estimulantes ) se unan a sus respectivos receptores ubicados en la CTZ. Los medicamentos antieméticos pueden bloquear el sitio de unión en un quimiorreceptor en la CTZ, de modo que el agente emético no pueda unirse a él para causar sus efectos eméticos. [6] Otra forma en que los medicamentos antieméticos pueden funcionar es uniéndose a un quimiorreceptor en la CTZ, pero en lugar de iniciar el vómito, el medicamento puede hacer que los receptores envíen señales a las otras partes del centro del vómito que inhiben la emesis. [6] Además, algunos medicamentos antieméticos funcionan al reducir la cantidad de niveles de dopamina en el cerebro, lo que a su vez afecta la cantidad de dopamina que entra en contacto con los receptores de dopamina en la CTZ. Otros medicamentos antieméticos funcionan de manera similar al reducir una sustancia diferente en el cerebro que se sabe que interactúa con los quimiorreceptores en la CTZ que causan emesis.
A menudo, los médicos "tratan previamente" a los pacientes que podrían presentar respuestas eméticas debido a los medicamentos que les recetan. Por lo general, los analgésicos, como los opioides, se recetan junto con los antieméticos para detener la respuesta emética debida al analgésico antes de que pueda mediar sus efectos en la zona CTZ. De esta manera, el paciente no tiene que preocuparse de que la receta del médico para tratar su dolor le provoque un malestar intenso a causa de los vómitos.
La quimioterapia es una de las principales causas de emesis y, a menudo, puede provocar respuestas eméticas graves y frecuentes. Esto se debe a que los agentes quimioterapéuticos que circulan en la sangre activan la CTZ de tal manera que provocan emesis. [13] A los pacientes que reciben quimioterapia se les suelen recetar medicamentos antieméticos.
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