El dolor neuropático es el dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial . [2] [3] El dolor neuropático puede estar asociado con sensaciones anormales llamadas disestesias o dolor por estímulos normalmente no dolorosos ( alodinia ). Puede tener componentes continuos y/o episódicos ( paroxísticos ). Estos últimos se asemejan a punzadas o descargas eléctricas. Las características comunes incluyen ardor o frío, sensaciones de "hormigueo", entumecimiento y picazón. [3]
Hasta un 7-8% de la población europea se ve afectada por dolor neuropático, [4] y en el 5% de las personas puede ser grave. [5] [6] El dolor puede ser resultado de trastornos del sistema nervioso periférico o del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). El dolor neuropático puede presentarse de forma aislada o en combinación con otras formas de dolor. Los tratamientos médicos se centran en identificar la causa subyacente y aliviar el dolor. En los casos de neuropatía periférica , el dolor puede progresar hasta la insensibilidad.
El diagnóstico de las condiciones de dolor se basa en el carácter del dolor con un carácter punzante agudo y la presencia de características particulares como alodinia mecánica y alodinia al frío. El dolor neuropático también tiende a afectar dermatomas definidos y puede haber límites en el área del dolor. Para el dolor neuropático, los médicos buscan una lesión subyacente en el sistema nervioso o una causa desencadenante consistente con el desarrollo del dolor neuropático. La presencia obvia de una característica o causa subyacente no siempre es detectable, y la respuesta al tratamiento puede usarse como un sustituto, particularmente en casos en los que el diagnóstico de la lesión subyacente deja al paciente con dolor durante un período prolongado de tiempo. La resonancia magnética puede ser útil para la identificación de lesiones subyacentes, causas reversibles o condiciones subyacentes graves como la presentación primaria de un tumor o esclerosis múltiple . La prueba sensorial cuantitativa (QST) , un sistema de análisis detallado del sistema somatosensorial, se utiliza con frecuencia en situaciones de investigación para identificar el dolor neuropático y un análisis más detallado de sus componentes. Algunas autoridades han sugerido que la QST puede tener un papel futuro en el diagnóstico del dolor neuropático y, en particular, en la identificación de los subtipos de dolor neuropático. El dolor neuropático puede presentarse solo o en combinación con otros tipos de dolor. La identificación de los componentes del dolor neuropático es importante, ya que se requieren diferentes clases de analgésicos. [7]
El estándar de oro para diagnosticar la neuropatía de fibras pequeñas como etiología del dolor neuropático es la biopsia de piel . La evaluación sudomotora , mediante conductancia electroquímica cutánea , una técnica objetiva precisa, podría considerarse como una buena herramienta de detección para limitar la biopsia de piel en pacientes en los que no es adecuada. [8] [9]
El dolor neuropático se puede dividir en tipos periférico, central o mixto (periférico y central). El dolor neuropático central se encuentra en la lesión de la médula espinal [10] y la esclerosis múltiple . [11] Las neuropatías periféricas son causadas comúnmente por diabetes , trastornos metabólicos , infección por herpes zóster , neuropatías relacionadas con el VIH , deficiencias nutricionales, toxinas, manifestaciones remotas de neoplasias malignas, trastornos mediados por el sistema inmunológico y trauma físico en un tronco nervioso. [12] [13] El dolor neuropático es común en el cáncer como resultado directo del cáncer en los nervios periféricos (p. ej., compresión por un tumor), o como efecto secundario de la quimioterapia ( neuropatía periférica inducida por quimioterapia ), [14] [15] lesión por radiación o cirugía. [3]
El dolor neuropático tiene profundos efectos fisiológicos en el cerebro que pueden manifestarse como trastornos psicológicos. Los modelos de roedores donde los efectos sociales del dolor crónico pueden aislarse de otros factores sugieren que la inducción del dolor crónico puede causar síntomas ansiodepresivos y que circuitos particulares en el cerebro tienen una conexión directa. [16] [17] La depresión y el dolor neuropático pueden tener una relación bidireccional y el alivio de la depresión comórbida puede ser la base de parte de la eficacia terapéutica de los antidepresivos en el dolor neuropático. El dolor neuropático tiene efectos importantes en el bienestar social que no deben ignorarse. Las personas con dolor neuropático pueden tener dificultades para trabajar, presentando niveles más altos de presentismo, ausentismo y desempleo, [18] presentan niveles más altos de abuso de sustancias (que pueden estar relacionados con el intento de automedicación), [19] [20] y presentan dificultades con las interacciones sociales. [21] Además, el dolor neuropático no controlado es un factor de riesgo significativo para el suicidio. [22] Ciertas clases de dolor neuropático pueden causar efectos adversos graves que requieran ingreso hospitalario; por ejemplo, la neuralgia del trigémino puede presentarse como una crisis grave en la que el paciente puede tener dificultad para hablar, comer y beber. [23] Como el dolor neuropático puede ser comórbido con el cáncer, puede tener importantes efectos limitantes de la dosis en ciertas clases de quimioterapia. [24]
El dolor neuropático puede ser muy difícil de tratar y sólo entre un 40 y un 60 % de los pacientes logra un alivio parcial. [25]
Los tratamientos de primera línea son ciertos antidepresivos ( antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ) y anticonvulsivos ( pregabalina y gabapentina ). [26] [27] Los analgésicos opioides se reconocen como agentes útiles, pero no se recomiendan como tratamientos de primera línea. [27] Se utiliza una gama más amplia de tratamientos en la atención especializada. Hay datos y orientación limitados para el tratamiento a largo plazo del dolor. Cabe destacar que no se dispone de evidencia sólida de ensayos controlados aleatorizados para todas las intervenciones. [ cita requerida ]
La pregabalina y la gabapentina pueden reducir el dolor asociado con la neuropatía diabética . [28] [26] [29] [30] Los anticonvulsivos carbamazepina y oxcarbazepina son especialmente eficaces en la neuralgia del trigémino . La carbamazepina es un inhibidor del canal de sodio dependiente del voltaje y reduce la excitabilidad neuronal al prevenir la despolarización. [31] La carbamazepina se prescribe con mayor frecuencia para tratar la neuralgia del trigémino debido a la experiencia clínica y los primeros ensayos clínicos que muestran una fuerte eficacia. La gabapentina puede reducir los síntomas asociados con el dolor neuropático o la fibromialgia en algunas personas. [26] No existe una prueba predictiva para determinar si será eficaz para una persona en particular. Se recomienda un período de prueba corto de la terapia con gabapentina para determinar la efectividad para esa persona. El 62% de las personas que toman gabapentina pueden tener al menos un evento adverso, sin embargo, se encontró que la incidencia de eventos adversos graves era baja. [26]
El metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados sugiere que la lamotrigina no es útil para la mayoría de los pacientes, aunque podría tener utilidad en casos refractarios al tratamiento. [32]
Los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina , en particular la duloxetina , así como los antidepresivos tricíclicos , en particular la amitriptilina y la nortriptilina , se consideran medicamentos de primera línea para esta afección. [27]
Los opioides , aunque se utilizan comúnmente en el dolor neuropático crónico, no se recomiendan como tratamiento de primera o segunda línea. [33] A corto y largo plazo, su beneficio es incierto, aunque la experiencia clínica sugiere que los opioides como el tramadol pueden ser útiles para tratar el dolor intenso de aparición repentina [34] A mediano plazo, la evidencia de baja calidad respalda su utilidad. [34]
Varios opioides, en particular el levorfanol , la metadona y la ketobemidona , poseen antagonismo del receptor NMDA además de sus propiedades agonistas de los opioides μ. La metadona lo hace porque es una mezcla racémica ; solo el isómero l es un potente agonista de los opioides μ. El isómero d no tiene acción agonista opioide y actúa como antagonista del receptor NMDA; la d-metadona es analgésica en modelos experimentales de dolor crónico. [35]
Hay poca evidencia que indique que un opioide fuerte es más efectivo que otro. La opinión de los expertos se inclina por el uso de metadona para el dolor neuropático, en parte debido a su antagonismo de NMDA. Es razonable basar la elección del opioide en otros factores. [36] No está claro si el fentanilo alivia el dolor a las personas con dolor neuropático. [37] Los posibles beneficios de alivio del dolor de los opioides fuertes deben sopesarse frente a su potencial de adicción significativo bajo el uso clínico normal y algunas autoridades sugieren que deberían reservarse para el dolor oncológico. [38] Es importante destacar que estudios observacionales recientes sugieren un beneficio de alivio del dolor en el dolor crónico no relacionado con el cáncer al reducir o terminar la terapia con opioides a largo plazo. [39] [40]
Los tratamientos no farmacéuticos, como el ejercicio, la fisioterapia y la psicoterapia, pueden ser complementos útiles del tratamiento. [41]
La inyección intradérmica local de neurotoxina botulínica tipo A puede ser útil en neuropatías dolorosas focales crónicas. Sin embargo, causa parálisis muscular que puede afectar la calidad de vida. [42]
La evidencia sobre el uso de medicamentos a base de cannabis es limitada. Cualquier posible utilidad podría verse contrarrestada por efectos adversos . [43]
La neuromodulación es un campo de la ciencia, la medicina y la bioingeniería que abarca tecnologías implantables y no implantables (eléctricas y químicas) para fines de tratamiento. [44]
Los dispositivos implantados son caros y conllevan el riesgo de complicaciones. Los estudios disponibles se han centrado en afecciones que tienen una prevalencia diferente a la de los pacientes con dolor neuropático en general. Se necesita más investigación para definir la variedad de afecciones en las que podrían beneficiarse.
Los mejores resultados a largo plazo con estimulación cerebral profunda se han reportado con objetivos en la materia gris periventricular/periacueductal (79%), o en la materia gris periventricular/periacueductal más tálamo y/o cápsula interna (87%). [45] Existe una tasa significativa de complicaciones, que aumenta con el tiempo. [46]
La estimulación de la corteza motora primaria a través de electrodos colocados dentro del cráneo pero fuera de la gruesa membrana meníngea (duramadre) se ha utilizado para tratar el dolor. El nivel de estimulación es inferior al de la estimulación motora. En comparación con la estimulación espinal, que se asocia con un hormigueo notable (parestesia) en los niveles de tratamiento, el único efecto palpable es el alivio del dolor. [47] [48]
Los estimuladores de la médula espinal utilizan electrodos colocados adyacentes a la médula espinal, pero fuera de ella. La tasa general de complicaciones es de un tercio, generalmente debido a la migración o rotura de los electrodos, pero los avances de la última década han reducido mucho las tasas de complicaciones. La falta de alivio del dolor en ocasiones obliga a retirar el dispositivo. [49]
El receptor N -metil-D-aspartato (NMDA) parece desempeñar un papel importante en el dolor neuropático y en el desarrollo de la tolerancia a los opioides. El dextrometorfano es un antagonista de NMDA en dosis altas. Experimentos tanto en animales como en humanos han establecido que los antagonistas de NMDA como la ketamina y el dextrometorfano pueden aliviar el dolor neuropático y revertir la tolerancia a los opioides. [50] Desafortunadamente, solo unos pocos antagonistas de NMDA están disponibles clínicamente y su uso está limitado por una vida media muy corta (ketamina), actividad débil ( memantina ) o efectos secundarios inaceptables (dextrometorfano).
Las bombas intratecales administran medicamentos al espacio lleno de líquido (subaracnoideo) que rodea la médula espinal. Se pueden administrar opioides solos o opioides con medicación complementaria (ya sea un anestésico local o clonidina). En raras ocasiones se han observado complicaciones como infecciones graves (meningitis), retención urinaria, trastornos hormonales y formación de granulomas intratecales con la infusión intratecal, asociadas con el método de administración.
Se han desarrollado análogos fotoconmutables del fármaco anticonvulsivo carbamazepina para controlar su actividad farmacológica localmente y a demanda utilizando luz, con el fin de reducir los efectos sistémicos adversos. [51] Se ha demostrado que uno de estos compuestos (carbadiazocina, basada en un azobenceno puenteado ) produce analgesia con iluminación no invasiva en un modelo de rata de dolor neuropático.
La ziconotida es un bloqueador de los canales de calcio dependiente de voltaje que puede utilizarse en casos graves de dolor neuropático continuo [52] y se administra por vía intratecal.
El ambroxol es un fármaco que reduce la mucosidad. Las investigaciones preclínicas sugieren que puede producir efectos analgésicos al bloquear los canales de sodio en las neuronas sensoriales. [53]
El uso de la terapia génica es un tratamiento potencial para el dolor neuropático crónico. [54] En animales se ha demostrado una terapia génica para transgenes locales que codifican la maquinaria inhibidora de la síntesis y liberación de GABA , que resultó eficaz durante meses. Aumenta la inhibición neuronal mediada por GABA sinápticamente en la médula espinal (o en el cerebro) a través de la expresión inducida de los genes GAD65 y VGAT sin ningún efecto secundario sistémico o segmentario detectado. [54]
En algunas formas de neuropatía, la aplicación tópica de anestésicos locales como la lidocaína puede proporcionar alivio. En algunos países se comercializan parches transdérmicos que contienen lidocaína.
Las aplicaciones tópicas repetidas de capsaicina se acompañan de un período prolongado de reducción de la sensibilidad cutánea, conocido como desensibilización o inactivación de los nociceptores. La capsaicina provoca una degeneración reversible de las fibras nerviosas epidérmicas. [55] Cabe destacar que la capsaicina utilizada para aliviar el dolor neuropático tiene una concentración sustancialmente mayor que las cremas de capsaicina disponibles sin receta médica; no hay evidencia de que la crema de capsaicina de venta sin receta pueda mejorar el dolor neuropático [56] y la capsaicina tópica puede inducir dolor por sí misma. [55]
Las intervenciones ortopédicas se utilizan con frecuencia para corregir patologías subyacentes que pueden contribuir al dolor neuropático. Muchos procedimientos ortopédicos tienen evidencia más limitada. Históricamente, los neurocirujanos han intentado lesiones en regiones del cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso periférico. Si bien causan cierta analgesia a corto plazo, se consideran universalmente ineficaces. [ cita requerida ]
Si el dolor neuropático es causado por la compresión nerviosa , esto puede ser tratable con una descompresión nerviosa . [57] [58] [59] [60] [61] Cuando los nervios están sujetos a presión crónica, exhiben una progresión patológica que resulta en lesiones nerviosas reversibles y parcialmente reversibles que causan dolor , parestesias y potencialmente debilidad muscular . [62] En una descompresión nerviosa, un cirujano explora el sitio de atrapamiento y elimina tejido alrededor del nervio para aliviar la presión. [57] En muchos casos, el potencial de recuperación nerviosa (total o parcial) después de la descompresión es excelente, ya que la compresión nerviosa crónica se asocia con una lesión nerviosa de bajo grado ( clasificación de Sunderland I-III) en lugar de una lesión nerviosa de alto grado (clasificación de Sunderland IV-V). [63] Las descompresiones nerviosas se asocian con una reducción significativa del dolor, en algunos casos la eliminación completa del dolor. [64] [58] [59]
Para los pacientes con neuropatía periférica diabética (que afecta al 30% de los pacientes con diabetes [65] ) y compresión nerviosa superpuesta, esto puede ser tratable con múltiples descompresiones nerviosas. [66] [67] La teoría detrás de este procedimiento es que la neuropatía periférica diabética (NPD) predispone a los nervios periféricos a la compresión en sitios anatómicos de estrechamiento, y que la mayoría de los síntomas periféricos de la NPD pueden en realidad ser atribuibles a la compresión nerviosa en lugar de a la NPD en sí. [68] [69] [70] La cirugía se asocia con puntuaciones de dolor más bajas , mayor discriminación de dos puntos (una medida de mejoría sensorial), menor tasa de ulceraciones , menos caídas (en el caso de descompresión de extremidades inferiores) y menos amputaciones . [69] [71] [66] [67]
No existe evidencia sólida de que los productos a base de hierbas ( nuez moscada o hipérico ) sean útiles para tratar el dolor neuropático. [72]
Una revisión de estudios de 2007 encontró que la administración inyectada ( parenteral ) de ácido alfa lipoico (ALA) redujo los diversos síntomas de la neuropatía diabética periférica. [73] Si bien algunos estudios sobre ALA administrado por vía oral habían sugerido una reducción tanto de los síntomas positivos de la neuropatía diabética ( disestesia , incluido el dolor punzante y ardiente) como de los déficits neuropáticos ( parestesia ), [74] el metanálisis mostró "datos más contradictorios sobre si mejora los síntomas sensoriales o solo los déficits neuropáticos". [73] Existe cierta evidencia limitada de que el ALA también es útil en algunas otras neuropatías no diabéticas. [75]
La benfotiamina es un profármaco oral de vitamina B1 que cuenta con varios ensayos doble ciego controlados con placebo que demuestran su eficacia en el tratamiento de la neuropatía y varias otras comorbilidades diabéticas. [76] [77]
La historia del tratamiento del dolor se remonta a la antigüedad. Galeno también sugirió que el tejido nervioso era la vía de transferencia del dolor al cerebro a través del pneuma psíquico invisible. [78] La idea del origen del dolor a partir del propio nervio, sin ninguna patología excitatoria en otros órganos, la presentaron los eruditos médicos medievales como Rhazes , Haly Abbas y Avicena . Llamaron a este tipo de dolor específicamente " vaja al asab " [dolor de origen nervioso], describieron su entumecimiento , hormigueo y calidad de punzadas , discutieron su etiología y las características diferenciadoras. [79] La descripción de la neuralgia fue hecha por John Fothergill (1712-1780). En un artículo médico titulado "Clinical Lecture on Lead Neuropathic" publicado en 1924, Gordon utilizó por primera vez la palabra "Neuropatía". [80]
La fisiopatología subyacente del dolor neuropático sigue siendo un tema controvertido. La etiología y el mecanismo del dolor están relacionados con la causa del dolor. Ciertas formas de dolor neuropático están asociadas con lesiones en el sistema nervioso central, como el dolor talámico asociado con ciertas lesiones (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares) en el tálamo [81], mientras que otras formas de dolor tienen una lesión periférica desencadenante, como las neuropatías traumáticas [10] . La causa desencadenante de la neuropatía tiene consecuencias importantes para su base mecanística, ya que están involucrados diferentes tejidos y células. La base mecanística del dolor neuropático sigue siendo controvertida, al igual que las contribuciones relativas de cada vía. Cabe destacar que nuestra comprensión de estos procesos está impulsada en gran medida por modelos de roedores, en parte porque estudiar estos tejidos en adultos vivos es difícil.
En caso de lesiones del sistema nervioso periférico , pueden producirse diversos procesos. Las neuronas intactas pueden volverse inusualmente sensibles y desarrollar una actividad patológica espontánea y una excitabilidad anormal.
Durante el dolor neuropático, surge una actividad ectópica en los nociceptores periféricos y esto parece deberse en parte a cambios en la expresión de los canales iónicos a nivel de la periferia. Puede haber un aumento en la expresión o actividad de los canales de sodio y calcio dependientes del voltaje que apoyarán la generación del potencial de acción. También puede haber una disminución de los canales de potasio que normalmente se opondrían a la generación del potencial de acción. Cada uno de estos cambios parece apoyar un aumento en la excitabilidad, lo que puede permitir que los estímulos endógenos causen dolor espontáneo. [82]
Los mecanismos centrales del dolor neuropático involucran una serie de vías principales. La nocicepción se transduce normalmente por una vía polisináptica a través de la médula espinal y por el tracto espinotalámico hasta el tálamo y luego la corteza. En términos generales, en el dolor neuropático, las neuronas se hipersensibilizan, la glía se activa y hay una pérdida del tono inhibidor.
Una hipótesis importante en la teoría de la percepción del dolor es la teoría del control de la compuerta del dolor , propuesta por Wall y Melzack en 1965. La teoría predice que la activación de las neuronas inhibidoras centrales del dolor por neuronas que no detectan el dolor impide la transmisión de estímulos no dañinos a los centros del dolor en el cerebro. Se ha observado una pérdida de neuronas inhibidoras, la expresión de GAD65/67 (las enzimas que sintetizan GABA; el transmisor inhibidor predominante en el cerebro adulto), en algunos sistemas después de la neuropatía periférica, como en ratas y ratones. [83] Sin embargo, estas observaciones siguen siendo controvertidas y algunos investigadores no pueden detectar un cambio. La pérdida de entradas inhibidoras puede permitir que las fibras transmitan mensajes a través del tracto espinotalámico, causando así dolor en estímulos normalmente indoloros. Esta pérdida de inhibición puede no estar limitada a la médula espinal y también se ha observado una pérdida de GABA en pacientes con dolor crónico en el tálamo. [84]
Durante el dolor neuropático, la glía se "activa" y libera proteínas que modulan la actividad neuronal. La activación de la glía sigue siendo un área de gran interés para los investigadores. La microglía , las células inmunes residentes en el cerebro y la médula espinal, responden a señales extrínsecas. La fuente de estas señales puede incluir neuronas que secretan quimiocinas como CCL21 y quimiocinas inmovilizadas en la superficie como CX3CL1 . Otras glías, como los astrocitos y los oligodendrocitos, también pueden liberar estas señales extrínsecas para la microglía, y la propia microglía puede producir proteínas que amplifican la respuesta. [85] El efecto de la microglía sobre las neuronas que lleva a que las neuronas se sensibilicen es controvertido. El factor neurotrófico derivado del cerebro, las prostaglandinas, el TNF y la IL-1β pueden ser producidos por la microglía y causar cambios en las neuronas que conducen a la hiperexcitabilidad. [86] [87]
La sensibilización central es un componente potencial del dolor neuropático. Se refiere a un cambio en la plasticidad sináptica, la eficacia y la desinhibición intrínseca que conduce a un desacoplamiento de las entradas nocivas. En la neurona sensibilizada, las salidas ya no están acopladas a la intensidad o la duración y muchas entradas pueden combinarse. [88]
Durante la estimulación de alta frecuencia, las sinapsis que transmiten información nociceptiva pueden volverse hipereficientes en un proceso que es similar, aunque no idéntico, a la potenciación a largo plazo . [89] Moléculas como la sustancia P pueden estar involucradas en la potenciación a través de los receptores de neuroquinina. La activación de NMDA también desencadena un cambio en la postsinapsis, activa las quinasas del receptor que aumentan el tráfico de receptores y modifican postraduccionalmente los receptores causando cambios en su excitabilidad. [88]
Los fenómenos descritos anteriormente dependen de cambios a nivel celular y molecular. En ellos intervienen la expresión alterada de los canales iónicos, los cambios en los neurotransmisores y sus receptores, así como la expresión alterada de los genes en respuesta a la información neuronal. [90] El dolor neuropático se asocia a cambios en la expresión de las subunidades de los canales de sodio y calcio, lo que produce cambios funcionales. En la lesión nerviosa crónica, se produce una redistribución y alteración de las composiciones de las subunidades de los canales de sodio y calcio, lo que produce una activación espontánea en sitios ectópicos a lo largo de la vía sensorial. [13]
Varias directrices coinciden en que los fármacos de primera y segunda línea para el dolor neuropático incluyen anticonvulsivos (gabapentina o pregabalina), antidepresivos tricíclicos y SNRI
El ALA parece mejorar los síntomas y déficits neuropáticos cuando se administra por vía parenteral durante un período de 3 semanas. El tratamiento oral con ALA parece tener datos más contradictorios sobre si mejora los síntomas sensoriales o solo los déficits neuropáticos.