La neuromodulación es "la alteración de la actividad nerviosa mediante la administración dirigida de un estímulo, como estimulación eléctrica o agentes químicos, a sitios neurológicos específicos en el cuerpo". Se lleva a cabo para normalizar -o modular- la función del tejido nervioso . La neuromodulación es una terapia en evolución que puede implicar una gama de estímulos electromagnéticos como un campo magnético ( EMTr ), una corriente eléctrica o un fármaco instilado directamente en el espacio subdural (administración intratecal de fármacos). Las aplicaciones emergentes implican la introducción dirigida de genes o reguladores genéticos y luz ( optogenética ), y para 2014, estos se habían demostrado como mínimo en modelos mamíferos, o se habían adquirido los primeros datos en humanos. [1] La mayor experiencia clínica ha sido con estimulación eléctrica.
La neuromodulación, ya sea eléctrica o magnética, emplea la respuesta biológica natural del cuerpo estimulando la actividad de las células nerviosas que pueden influir en las poblaciones de nervios mediante la liberación de transmisores, como la dopamina u otros mensajeros químicos como el péptido Sustancia P , que pueden modular la excitabilidad y los patrones de activación de los circuitos neuronales. También puede haber efectos electrofisiológicos más directos sobre las membranas neuronales como mecanismo de acción de la interacción eléctrica con elementos neuronales. El efecto final es una "normalización" de la función de una red neuronal a partir de su estado perturbado. Los presuntos mecanismos de acción para la neuroestimulación incluyen el bloqueo despolarizante, la normalización estocástica de la activación neuronal , el bloqueo axonal, la reducción de la queratosis de activación neuronal y la supresión de las oscilaciones de la red neuronal. [2] Aunque no se conocen los mecanismos exactos de la neuroestimulación, la eficacia empírica ha llevado a una considerable aplicación clínica.
Los tratamientos de neuromodulación existentes y emergentes también incluyen la aplicación en la epilepsia resistente a la medicación , [3] condiciones de dolor de cabeza crónico y terapia funcional que abarca desde el control de la vejiga y los intestinos o respiratorio hasta la mejora de los déficits sensoriales, como la audición ( implantes cocleares e implantes auditivos de tronco encefálico ) y la visión ( implantes de retina ). [4] Las mejoras técnicas incluyen una tendencia hacia sistemas mínimamente invasivos (o no invasivos); así como dispositivos más pequeños y sofisticados que pueden tener control de retroalimentación automatizado, [5] y compatibilidad condicional con imágenes por resonancia magnética. [6] [7]
La terapia de neuromodulación se ha investigado para otras enfermedades crónicas, como la enfermedad de Alzheimer , [8] [9] la depresión , el dolor crónico, [10] [11] y como tratamiento complementario en la recuperación de un accidente cerebrovascular . [12] [13]
La estimulación eléctrica mediante dispositivos implantables se empezó a utilizar de forma moderna en la década de 1980 y sus técnicas y aplicaciones han seguido desarrollándose y ampliándose. [14] Se trata de métodos en los que se requiere una operación para colocar un electrodo. El estimulador, con la batería, similar a un marcapasos, también puede implantarse o puede permanecer fuera del cuerpo.
En general, los sistemas de neuromodulación suministran corrientes eléctricas y suelen constar de los siguientes componentes: un electrodo epidural, subdural o parenquimatoso colocado mediante técnicas de aguja mínimamente invasivas (los llamados electrodos percutáneos) o una exposición quirúrgica abierta al objetivo (electrodos quirúrgicos de "paleta" o "rejilla"), o implantes estereotáxicos para el sistema nervioso central, y un generador de pulsos implantado (IPG). Dependiendo de la distancia desde el punto de acceso del electrodo, también se puede agregar un cable de extensión al sistema. El IPG puede tener una batería no recargable que necesita ser reemplazada cada 2 a 5 años (dependiendo de los parámetros de estimulación) o una batería recargable que se recarga mediante un sistema de carga inductiva externo.
Aunque la mayoría de los sistemas funcionan mediante la administración de un tren constante de estimulación, ahora existe la llamada estimulación "feed-forward", en la que la activación del dispositivo depende de un evento fisiológico, como una convulsión epiléptica. En esta circunstancia, el dispositivo se activa y administra un pulso desincronizador al área cortical que está sufriendo una convulsión epiléptica. Este concepto de estimulación "feed-forward" probablemente se volverá más frecuente a medida que se descubran y verifiquen los marcadores fisiológicos de enfermedades específicas y trastornos neuronales. [15] La estimulación a demanda puede contribuir a una mayor duración de la batería, si las demandas de detección y procesamiento de señales del sistema son lo suficientemente eficientes en términos de energía. Los nuevos diseños de electrodos podrían producir una estimulación más eficiente y precisa, que requiera menos corriente y minimice la estimulación lateral no deseada. Además, para superar el desafío de prevenir la migración de los cables en áreas del cuerpo que están sujetas a movimiento, como girar y agacharse, los investigadores están explorando el desarrollo de pequeños sistemas de estimulación que se recargan de forma inalámbrica en lugar de a través de un cable eléctrico. [16]
La estimulación de la médula espinal es una forma de terapia neuromoduladora invasiva de uso común desde la década de 1980. Su uso principal es como terapia reversible, no farmacológica para el manejo del dolor crónico que envía pulsos eléctricos suaves a la médula espinal . [17] En pacientes que experimentan una reducción del dolor del 50 por ciento o más durante una prueba temporal, se puede ofrecer un implante permanente en el que, como con un marcapasos cardíaco , se coloca un generador de pulsos implantable del tamaño de un cronómetro debajo de la piel en el tronco. Entrega impulsos suaves a lo largo de cables eléctricos delgados que conducen a pequeños contactos eléctricos, aproximadamente del tamaño de un grano de arroz, en el área de la columna que se va a estimular. [18]
La estimulación se realiza normalmente en el rango de 20 a 200 Hz, aunque ahora está surgiendo una nueva clase de parámetros de estimulación que emplean un tren de estimulación de 10 kHz, así como una "estimulación en ráfaga" de 500 Hz. Los trenes de estimulación de kilohercios se han aplicado tanto a la médula espinal propiamente dicha como al ganglio de la raíz dorsal en humanos. Se ha demostrado que todas las formas de estimulación de la médula espinal tienen distintos grados de eficacia para abordar una variedad de síndromes de dolor neuropático o mixto (neuropático y noiciceptivo) farmacorresistentes, como el síndrome poslaminectomía, el dolor lumbar, el síndrome de dolor regional complejo, la neuropatía periférica, la enfermedad vascular periférica y la angina de pecho. [19]
El proceso general de estimulación de la médula espinal implica el seguimiento temporal de pacientes adecuados con un generador de pulso externo conectado a electrodos epidurales ubicados en la médula espinal torácica inferior. Los electrodos se colocan mediante una técnica de aguja mínimamente invasiva (los llamados electrodos percutáneos) o mediante exposición quirúrgica abierta (electrodos quirúrgicos de "paleta").
La selección del paciente es fundamental, y los candidatos deben pasar una evaluación psicológica rigurosa, así como una evaluación médica para asegurar que su síndrome de dolor es verdaderamente resistente a la medicación. [19] Después de recuperarse del procedimiento de implante, el paciente volverá para que le enciendan y programen el sistema. Dependiendo del sistema, el programa puede provocar una sensación de hormigueo que cubra la mayor parte del área dolorida, reemplazando algunas de las sensaciones dolorosas con una sensación de masaje más suave, aunque otros sistemas más recientes no crean una sensación de hormigueo. El paciente es enviado a casa con un control remoto de mano para apagar o encender el sistema o cambiar entre los parámetros de estimulación preestablecidos, y puede hacer un seguimiento para ajustar los parámetros.
Otro tratamiento de neuromodulación invasivo desarrollado en la década de 1980 es la estimulación cerebral profunda , que puede usarse para ayudar a limitar los síntomas del trastorno del movimiento en la enfermedad de Parkinson , la distonía o el temblor esencial . [20] La estimulación cerebral profunda fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en 1997 para el temblor esencial, en 2002 para la enfermedad de Parkinson y recibió una exención de dispositivo humanitario de la FDA en 2003 para los síntomas motores de la distonía. [21] Fue aprobada en 2010 en Europa para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia grave. [22] La estimulación cerebral profunda también ha demostrado ser prometedora, aunque todavía en investigación, para los síndromes psiquiátricos médicamente intratables de depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, rabia intratable, demencia y obesidad mórbida. También ha demostrado ser prometedora para el síndrome de Tourette, la tortícolis y la discinesia tardía. La terapia DBS, a diferencia de la estimulación de la médula espinal, tiene una variedad de objetivos del sistema nervioso central, dependiendo de la patología a tratar. En el caso de la enfermedad de Parkinson, los objetivos del sistema nervioso central incluyen el núcleo subtalámico, el globo pálido interno y el núcleo intermedio ventral del tálamo. Las distonías se tratan a menudo con implantes dirigidos al globo pálido interno o, con menor frecuencia, a partes del grupo talámico ventral. El tálamo anterior es el objetivo de la epilepsia. [23] [24] [21]
Los objetivos de investigación de DBS incluyen, entre otros, las siguientes áreas: Cg25 para la depresión, la rama anterior de la cápsula interna para la depresión, así como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), centromediano/parafasicular, núcleos talámicos centromedianos y el núcleo subtalámico para el TOC, la anorexia y el síndrome de Tourette, el núcleo accumbens y el estriado ventral también se han analizado para la depresión y el dolor. [24] [21]
Estos métodos utilizan electrodos externos para aplicar una corriente al cuerpo con el fin de cambiar el funcionamiento del sistema nervioso.
Los métodos incluyen:
Los métodos magnéticos de neuromodulación normalmente no son invasivos: no se necesita cirugía para permitir que un campo magnético entre en el cuerpo porque la permeabilidad magnética de los tejidos es similar a la del aire. En otras palabras: los campos magnéticos penetran en el cuerpo con mucha facilidad.
Las dos técnicas principales están muy relacionadas, ya que ambas utilizan cambios en la intensidad del campo magnético para inducir campos eléctricos y corrientes iónicas en el cuerpo. Sin embargo, existen diferencias en el enfoque y el hardware. En la rTMS, la estimulación tiene una amplitud alta (0,5-3 tesla ), una complejidad baja y se alcanza una especificidad anatómica a través de un campo magnético altamente focal. En la tPEMF, la estimulación tiene una amplitud baja (0,01-500 militesla), una complejidad alta y se alcanza una especificidad anatómica a través del contenido de frecuencia específico de la señal. [27]
La estimulación del tejido cerebral mediante métodos eléctricos y magnéticos no invasivos plantea varias preocupaciones, entre ellas las siguientes:
La primera cuestión es la dosis incierta para una estimulación saludable. [28] Si bien la neurofisiología carece de conocimientos sobre la naturaleza de dicho tratamiento de las enfermedades nerviosas a nivel celular, [29] las terapias eléctricas y magnéticas no invasivas implican una exposición excesiva del cerebro a un campo intenso, que es varias veces e incluso órdenes de magnitud mayor que los campos electromagnéticos naturales en el cerebro. [30] [31]
Otro desafío importante de los métodos eléctricos y magnéticos no invasivos es localizar el efecto de la estimulación en redes neuronales específicas que necesitan ser tratadas. [32] [33] Todavía necesitamos ganar conocimiento sobre los procesos mentales a nivel celular. Los correlatos neuronales de las funciones cognitivas siguen siendo preguntas intrigantes para la investigación contemporánea. La estimulación eléctrica y magnética no invasiva del tejido cerebral se dirige a una gran área de tejido mal caracterizado. Por lo tanto, no está claro si los campos eléctricos y magnéticos alcanzan solo las redes neuronales del cerebro que necesitan tratamiento. Nuevamente, estos métodos implican una exposición excesiva a campos eléctricos y magnéticos intensos varias veces e incluso órdenes de magnitud más altos que los naturales en el cerebro. Sin embargo, los métodos eléctricos y magnéticos no invasivos del tejido cerebral no pueden dirigirse solo a las redes neuronales que necesitan ser tratadas. El objetivo de radiación indefinido puede destruir células sanas durante la terapia. [32] [33]
Además, estos métodos no son generalizables a todos los pacientes debido a la mayor variabilidad interindividual en la respuesta a la estimulación cerebral. [28]
La neuromodulación química es siempre invasiva, ya que se administra un fármaco en un lugar muy específico del cuerpo. La variante no invasiva es la farmacoterapia tradicional , por ejemplo, tragar un comprimido.
Mucho antes de que los humanos descubrieran la ciencia de la electricidad, los médicos antiguos utilizaban corrientes eléctricas para tratar diversas afecciones físicas y mentales, como la epilepsia, el vértigo y la depresión. [34] En el mundo antiguo, la naturaleza cumplía muchas funciones que ahora desempeña la tecnología, incluida la de proporcionar fuentes de electricidad. Antes de que se comprendiera formalmente la electricidad, la gente utilizaba peces eléctricos para administrar descargas terapéuticas. Los egipcios conocían el bagre del Nilo (Malapterurus electricus), capaz de producir descargas eléctricas. Una representación de este pez, que data del 2750 a. C., se encuentra en un mural en la tumba del arquitecto Ti en Saqqara, Egipto. Los egipcios no fueron la única cultura mediterránea que presentó al bagre en su arte; murales similares aparecieron en la ciudad romana de Pompeya unos 3000 años después, aunque 1000 millas al norte. Si bien estos murales no confirman si el pez se usaba con fines médicos, los escritos egipcios antiguos en papiros de hace 4700 años documentan su uso para aliviar el dolor. Historiadores posteriores como Plinio y Plutarco también señalaron que los egipcios empleaban anguilas eléctricas para tratar el dolor de las articulaciones, las migrañas, la depresión y la epilepsia. [35]
La estimulación eléctrica del sistema nervioso tiene una historia larga y compleja. Los primeros practicantes de estimulación cerebral profunda en la segunda mitad del siglo XX (Delgado, Heath, Hosbuchi. Ver Hariz et al. para una revisión histórica [36] ) estaban limitados por la tecnología disponible. Heath, en la década de 1950, estimuló áreas subcorticales y realizó observaciones detalladas de cambios de comportamiento. En 1965 se introdujo una nueva comprensión de la percepción del dolor, con la teoría de la compuerta de Wall y Melzack. [37] Aunque ahora se considera demasiado simplificada, la teoría sostenía que las transmisiones de dolor de las fibras nerviosas pequeñas pueden ser anuladas, o la compuerta "cerrada", por transmisiones competitivas a lo largo de las fibras nerviosas táctiles más anchas. Basándose en ese concepto, en 1967, el Dr. Norm Shealy, de la Western Reserve Medical School, demostró el primer estimulador de la columna dorsal para el control del dolor, utilizando un diseño adaptado por Tom Mortimer, un estudiante de posgrado del Case Institute of Technology, a partir de estimuladores de nervios cardíacos de Medtronic, Inc., donde tenía un conocido profesional que compartió el diagrama del circuito. En 1973, Hosbuchi informó que había aliviado el dolor facial por denervación de la anestesia dolorosa mediante la estimulación eléctrica continua del tálamo somatosensorial, lo que marcó el inicio de la era de la estimulación cerebral profunda. [14] : 13–16 [38] [39]
A pesar de la limitada experiencia clínica en estas décadas, esa era es notable por la demostración del papel que tiene la tecnología en la neuromodulación, y hay algunos informes de casos de estimulación cerebral profunda para una variedad de problemas, reales o percibidos. Delgado insinuó el poder de la neuromodulación con sus implantes en la región septal bovina y la capacidad de la estimulación eléctrica para atenuar o alterar el comportamiento. Los intentos posteriores de esta "modificación del comportamiento" en humanos fueron difíciles y rara vez confiables, y contribuyeron a la falta general de progreso en la neuromodulación del sistema nervioso central a partir de esa época. Los intentos de tratar síndromes de dolor intratable tuvieron más éxito, pero nuevamente se vieron obstaculizados por la calidad de la tecnología. En particular, el llamado electrodo "cero" de DBS (que consiste en un bucle de contacto en su extremo) tuvo una tasa de falla inaceptable y las revisiones estuvieron plagadas de más riesgos que beneficios. En general, los intentos de usar estimulación eléctrica para la "modificación del comportamiento" fueron difíciles y rara vez confiables, lo que ralentizó el desarrollo de DBS. Los intentos de abordar síndromes de dolor intratables con DBS tuvieron más éxito, pero nuevamente se vieron obstaculizados por la calidad de la tecnología. Varios médicos que esperaban abordar problemas hasta entonces intratables buscaron el desarrollo de equipos más especializados; por ejemplo, en la década de 1960, el colega de Wall, Bill Sweet, contrató al ingeniero Roger Avery para fabricar un estimulador de nervio periférico implantable. Avery fundó la Avery Company, que fabricó varios estimuladores implantables. Poco antes de su jubilación en 1983, presentó los datos solicitados por la FDA, que había comenzado a regular los dispositivos médicos después de una reunión de 1977 sobre el tema, en relación con la DBS para el dolor crónico. Medtronic y Neuromed también fabricaron estimuladores cerebrales profundos en ese momento, pero, según se informa, consideraron que un ensayo clínico complejo de seguridad y eficacia en pacientes que eran difíciles de evaluar sería demasiado costoso para el tamaño de la base de pacientes potenciales, por lo que no presentaron datos clínicos sobre la DBS para el dolor crónico a la FDA, y esa indicación fue desaprobada. [14] : 13–16 [38] [39]
Sin embargo, cerca de esta época en Francia y en otros lugares, la DBS se investigó como un sustituto de la lesión de los núcleos cerebrales para controlar los síntomas motores de los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, y a mediados de la década de 1990, esta terapia de estimulación reversible y no destructiva se había convertido en la aplicación principal de la DBS en pacientes apropiados, para retardar la progresión del deterioro del movimiento de la enfermedad y reducir los efectos secundarios del uso creciente y a largo plazo de medicamentos. [40]
En paralelo al desarrollo de sistemas de neuromodulación para abordar el deterioro motor, los implantes cocleares fueron el primer sistema de neuromodulación que alcanzó una amplia etapa comercial para abordar un déficit funcional; proporcionan percepción del sonido a usuarios con problemas de audición debido a la falta o daño de células sensoriales (cilios) en el oído interno. El método de estimulación eléctrica utilizado en los implantes cocleares fue modificado rápidamente por un fabricante, Boston Scientific Corporation, para el diseño de cables eléctricos para su uso en el tratamiento de afecciones de dolor crónico mediante estimulación de la médula espinal. [14] : 13–16
En 2012, la empresa farmacéutica internacional GlaxoSmithKline anunció una iniciativa en el campo de la medicina bioeléctrica, en la que el impacto del sistema nervioso autónomo sobre el sistema inmunitario y las enfermedades inflamatorias podría tratarse mediante estimulación eléctrica en lugar de agentes farmacéuticos. La primera inversión de la empresa en 2013 involucró a una pequeña empresa emergente, SetPoint Medical, que estaba desarrollando neuroestimuladores para tratar trastornos inflamatorios autoinmunes como la artritis reumatoide. [41] [42] [43]
En última instancia, la búsqueda de la electroterapia tiene como objetivo encontrar la firma electroneural de la enfermedad y, a nivel celular, en tiempo real, reproducir la firma electroneural más normal para ayudar a mantener la firma neuronal en el estado normal. A diferencia de los métodos de terapia de neuromodulación anteriores, el enfoque no implicaría cables eléctricos que estimulen los nervios grandes, la médula espinal o los centros cerebrales. Podría implicar métodos que están surgiendo dentro de la familia de terapias de neuromodulación, como la optogenética o alguna nueva nanotecnología. Los estados y afecciones patológicos que se han discutido como objetivos para la futura terapia electroterapia incluyen diabetes, infertilidad, obesidad, artritis reumatoide y trastornos autoinmunes. [44]
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