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Sustancia P

La sustancia P ( SP ) es un undecapéptido (un péptido compuesto por una cadena de 11 residuos de aminoácidos ) [1] y un tipo de neuropéptido , perteneciente a la familia de neuropéptidos taquiquinina . Actúa como neurotransmisor y neuromodulador . [2] [3] La sustancia P y la neuroquinina A (NKA), estrechamente relacionada, se producen a partir de un precursor de poliproteína después del empalme alternativo del gen de la preprotaquiquinina A. La secuencia de aminoácidos deducida de la sustancia P es la siguiente: [4]

con un grupo amida en el extremo C. [5] La sustancia P se libera desde las terminales de nervios sensoriales específicos . Se encuentra en el cerebro y la médula espinal y está asociada con procesos inflamatorios y dolor .

Descubrimiento

El descubrimiento original de la sustancia P (SP) fue en 1931 por Ulf von Euler y John H. Gaddum como un extracto de tejido que causaba contracción intestinal in vitro . [6] Su distribución tisular y sus acciones biológicas se investigaron más a fondo durante las décadas siguientes. [2] La estructura de once aminoácidos del péptido fue determinada por Chang, et. al en 1971. [7]

En 1983, se aisló la neuroquinina A (anteriormente conocida como sustancia K o neuromedina L) de la médula espinal porcina y también se descubrió que estimulaba la contracción intestinal. [8]

Receptor

El receptor endógeno de la sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1, NK1R). [9] Pertenece a la subfamilia de receptores de taquiquinina de GPCR . [10] También se han descrito otros subtipos de neuroquinina y receptores de neuroquinina que interactúan con SP. Los residuos de aminoácidos que son responsables de la unión de SP y sus antagonistas están presentes en los bucles extracelulares y las regiones transmembrana de NK-1. La unión de SP a NK-1R da como resultado la internalización por el mecanismo dependiente de clatrina a los endosomas acidificados donde el complejo se disocia. Posteriormente, SP se degrada y NK-1R se vuelve a expresar en la superficie celular. [11]

La sustancia P y el receptor NK1 están ampliamente distribuidos en el cerebro y se encuentran en regiones cerebrales que son específicas para regular la emoción ( hipotálamo , amígdala y sustancia gris periacueductal ). [12] Se encuentran en estrecha asociación con la serotonina (5-HT) y las neuronas que contienen noradrenalina que son el objetivo de los fármacos antidepresivos utilizados actualmente. [13] El promotor del receptor SP contiene regiones que son sensibles a cAMP , AP-1 , AP-4 , CEBPB , [14] y factor de crecimiento epidérmico . Debido a que estas regiones están relacionadas con vías de transducción de señales complejas mediadas por citocinas , se ha propuesto que las citocinas y los factores neurotrópicos pueden inducir NK-1. Además, SP puede inducir las citocinas que son capaces de inducir factores de transcripción NK-1. [15]

Función

Descripción general

La sustancia P (P significa “preparación” o “polvo” ) es un neuropéptido, pero sólo nominalmente, ya que es ubicuo. Su receptor, la neuroquinina tipo 1, se distribuye por las membranas citoplasmáticas de muchos tipos de células (neuronas, glía, endotelios de capilares y vasos linfáticos, fibroblastos, células madre, glóbulos blancos) en muchos tejidos y órganos. La SP amplifica o excita la mayoría de los procesos celulares. [16] [17]

La sustancia P es un primer respondedor clave a la mayoría de los estímulos nocivos/extremos (factores estresantes), es decir, aquellos con un potencial para comprometer la integridad biológica de un organismo. Por lo tanto, la SP se considera un sistema inmediato de defensa, estrés, reparación y supervivencia. La molécula, que se inactiva rápidamente (o a veces se activa aún más por las peptidasas), se libera rápidamente, de manera repetitiva y crónica, según sea necesario, en presencia de un factor estresante. Única entre los procesos biológicos, la liberación de SP (y la expresión de su receptor NK1 (a través de procesos autocrinos , paracrinos y similares a los endocrinos )) puede no disminuir de forma natural en enfermedades caracterizadas por una inflamación crónica (incluido el cáncer). La SP o su NK1R, así como neuropéptidos similares, parecen ser objetivos vitales capaces de satisfacer muchas necesidades médicas no satisfechas. El fracaso de los estudios de prueba de concepto clínicos, diseñados para confirmar varias predicciones preclínicas de eficacia, es actualmente una fuente de frustración y confusión entre los investigadores biomédicos.

Vasodilatación

La sustancia P es un potente vasodilatador . La vasodilatación inducida por la sustancia P depende de la liberación de óxido nítrico . [18] La sustancia P está involucrada en la vasodilatación mediada por el reflejo axónico al calentamiento local y la reacción de roncha y eritema. Se ha demostrado que la vasodilatación a la sustancia P depende del receptor NK1 ubicado en el endotelio. A diferencia de otros neuropéptidos estudiados en la piel humana, se ha descubierto que la vasodilatación inducida por la sustancia P disminuye durante la infusión continua. Esto posiblemente sugiere una internalización de la neuroquinina-1 (NK1). [19] Como es típico con muchos vasodilatadores, también tiene propiedades broncoconstrictoras , administradas a través del sistema nervioso no adrenérgico, no colinérgico (rama del sistema vagal).

Inflamación

La SP inicia la expresión de casi todos los mensajeros químicos inmunológicos conocidos ( citocinas ). [20] [21] [22] Además, la mayoría de las citocinas, a su vez, inducen la SP y el receptor NK1. [23] [24] La SP es particularmente excitatoria para el crecimiento y la multiplicación celular, [25] a través de los impulsores habituales, [26] así como oncogénicos. [27] La ​​SP es un desencadenante de náuseas y emesis . [28] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse de las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación esté involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [29]

Dolor

Los datos preclínicos respaldan la idea de que la sustancia P es un elemento importante en la percepción del dolor. Se cree que la función sensorial de la sustancia P está relacionada con la transmisión de información sobre el dolor al sistema nervioso central . La sustancia P coexiste con el neurotransmisor excitatorio glutamato en aferentes primarios que responden a la estimulación dolorosa. [30] La sustancia P y otros neuropéptidos sensoriales pueden liberarse desde las terminales periféricas de las fibras nerviosas sensoriales en la piel, los músculos y las articulaciones. Se propone que esta liberación está involucrada en la inflamación neurogénica , que es una respuesta inflamatoria local a ciertos tipos de infección o lesión. [29] Desafortunadamente, las razones por las que los antagonistas del receptor NK1 han fallado como analgésicos eficaces en estudios de prueba de concepto clínicos bien realizados aún no se han dilucidado de manera convincente.

Estado de ánimo, ansiedad, aprendizaje

La sustancia P se ha asociado con la regulación de los trastornos del estado de ánimo , la ansiedad , el estrés , [31] el refuerzo , [32] la neurogénesis , [33] el crecimiento sináptico y la arborización dendrítica, [34] el ritmo respiratorio, [35] la neurotoxicidad , el dolor y la nocicepción . [36] En 2014, se descubrió que la sustancia P desempeñaba un papel en la agresión de la mosca de la fruta macho. [37] Recientemente, se ha demostrado que la sustancia P puede desempeñar un papel crítico en la potenciación a largo plazo de los estímulos aversivos. [38]

Vómitos

El centro del vómito en el bulbo raquídeo , llamado área postrema , contiene altas concentraciones de sustancia P y su receptor, además de otros neurotransmisores como colina , histamina , dopamina , serotonina y opioides endógenos . Su activación estimula el reflejo del vómito. Existen diferentes vías eméticas, y la sustancia P/NK1R parece estar dentro de la vía común final para regular el vómito. [39]

Crecimiento, proliferación, angiogénesis y migración celular.

Los procesos anteriores son parte integral de la integridad y reparación de los tejidos. Se sabe que la sustancia P estimula el crecimiento celular en cultivos de líneas celulares normales y cancerosas [40] y se ha demostrado que la sustancia P podría promover la curación de heridas de úlceras que no cicatrizan en humanos [41] . La SP y sus citocinas inducidas promueven la multiplicación de células necesarias para la reparación o el reemplazo, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos [42] y "cápsulas con forma de patas" en las células (incluidas las células cancerosas) que les otorgan movilidad [43] y metástasis [44] . Se ha sugerido que el cáncer explota el SP-NK1R para progresar y hacer metástasis, y que los NK1RA pueden ser útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer [45] [46] [47] [48]

Importancia clínica

Cuantificación en la enfermedad

La elevación de la SP sérica, plasmática o tisular y/o su receptor (NK1R) se ha asociado con muchas enfermedades: crisis de células falciformes; [49] enfermedad inflamatoria intestinal; [50] [51] depresión mayor y trastornos relacionados; [52] [53] [54] fibromialgia; [55] reumatológica; [56] e infecciones como el VIH/SIDA y el virus respiratorio sincitial, [57] así como en el cáncer. [58] [59] Cuando se analiza en humanos, la variabilidad observada de las concentraciones de SP es grande y, en algunos casos, la metodología del análisis es cuestionable. [60] Las concentraciones de SP aún no se pueden utilizar para diagnosticar la enfermedad clínicamente o medir la gravedad de la enfermedad. Todavía no se sabe si los cambios en la concentración de SP o la densidad de sus receptores son la causa de una enfermedad determinada o un efecto.

Bloqueo para enfermedades con componente inmunológico crónico

Como se documenta cada vez más, el sistema SP-NK1R induce o modula muchos aspectos de la respuesta inmune, incluyendo la producción y activación de WBC, y la expresión de citocinas, [61] Recíprocamente, las citocinas pueden inducir la expresión de SP y su NK1R. [62] [63] En este sentido, para las enfermedades en las que se ha identificado o se sospecha fuertemente un componente proinflamatorio, y para las cuales los tratamientos actuales están ausentes o necesitan mejoras, la abrogación del sistema SP-NK1 continúa recibiendo atención como una estrategia de tratamiento. Actualmente, el único método completamente desarrollado disponible en ese sentido es el antagonismo (bloqueo, inhibición) del receptor que prefiere SP, es decir, por medicamentos conocidos como antagonistas de neuroquinina tipo 1 (también denominados: antagonistas de SP o antagonistas de taquiquinina). Uno de estos medicamentos es aprepitant para prevenir las náuseas y vómitos que acompañan a la quimioterapia, típicamente para el cáncer. Con excepción de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, se plantea la hipótesis, en distintos grados, de que la base fisiopatológica de muchos de los grupos de enfermedades enumerados a continuación, para los cuales se han estudiado los NK1RA como intervención terapéutica, se inicia o avanza mediante una respuesta inflamatoria crónica no homeostática. [17] [64] [65] [66]

Trastornos dermatológicos: eczema/psoriasis, prurito crónico

Se ha descubierto que niveles elevados de BDNF y sustancia P están asociados con un aumento de la picazón en el eczema . [67] [68]

Infecciones: VIH-SIDA, sarampión, VRS, otras

El papel de los SP en el VIH-SIDA ha sido bien documentado. [61] Se requieren dosis de aprepitant mayores que las probadas hasta la fecha para demostrar su eficacia total. Los virus respiratorios sincitiales y otros relacionados parecen regular positivamente los receptores SP, y los estudios en ratas sugieren que los NK1RA pueden ser útiles para tratar o limitar las secuelas a largo plazo de dichas infecciones. [69] [70]

Entamoeba histolytica es un protozoo parásito unicelularque infecta el tracto gastrointestinal inferior de los humanos. Los síntomas de la infección son diarrea , estreñimiento y dolor abdominal . [71] [72] Se descubrió que este protozoo secreta serotonina [73] así como sustancia P y neurotensina . [74]

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)/cistitis

A pesar de la sólida justificación preclínica, [75] los esfuerzos por demostrar la eficacia de los antagonistas de SP en la enfermedad inflamatoria han sido improductivos. Un estudio en mujeres con SII confirmó que un antagonista de NK1RAs era ansiolítico. [76]

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

En consonancia con su papel como sistema de defensa de primera línea, la SP se libera cuando los tóxicos o venenos entran en contacto con una serie de receptores en elementos celulares en la zona gatillo de los quimiorreceptores , ubicada en el suelo del cuarto ventrículo del cerebro ( área postrema ). Presumiblemente, la SP se libera en o alrededor del núcleo del tracto solitario tras la actividad integrada de la señalización de los receptores de dopamina , serotonina , opioides y/o acetilcolina . Se estimulan los NK1R. A su vez, se desencadena un reflejo bastante complejo que involucra a los nervios craneales responsables de la respiración, la retroperistalsis y la descarga autónoma general. Se dice que las acciones del aprepitant son completamente centrales, por lo que requieren el paso del fármaco al sistema nervioso central. [77] Sin embargo, dado que los NK1R no están protegidos por una barrera hematoencefálica en el área postrema adyacente a las estructuras neuronales en el bulbo raquídeo, y la actividad de sendide (el NK1RA basado en péptidos) contra la emesis inducida por cisplatino en el hurón, [78] es probable que cierta exposición periférica contribuya a los efectos antieméticos, incluso si es a través de terminales vagales en el entorno clínico.

Radioterapia

Un estudio reciente ha destacado el potencial de la sustancia P radiomarcada como radiofármaco para el tratamiento del glioma. Los científicos lograron radiomarcar la sustancia P con los isótopos radiactivos tecnecio-99m (99mTc) y lutecio-177 (177Lu). Estos compuestos radiomarcados están diseñados para unirse específicamente a los receptores NK-1 en las células del glioma, lo que permite aplicaciones tanto de imagen (a través del 99mTc) como terapéuticas (a través del 177Lu). El estudio destaca el prometedor papel de las estrategias dirigidas al receptor NK-1 para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del glioma mediante la administración específica de radioisótopos en el receptor. [79]

Otros hallazgos

Hipersensibilidad a la denervación

Cuando se pierde la inervación de las terminaciones nerviosas de la sustancia P, las células postsinápticas compensan la pérdida de neurotransmisores adecuados aumentando la expresión de receptores postsinápticos. Esto, en última instancia, conduce a una afección conocida como hipersensibilidad a la denervación , ya que los nervios postsinápticos se vuelven hipersensibles a cualquier liberación de sustancia P en la hendidura sináptica.

Agresión

La taquiquinina/sustancia P desempeña un papel conservado evolutivamente en la inducción de conductas agresivas. [80] En roedores y gatos, la activación de neuronas hipotalámicas que liberan sustancia P induce conductas agresivas (mordeduras defensivas y ataques depredadores). [81] [82] [83] De manera similar, en las moscas de la fruta, las neuronas liberadoras de taquiquinina se han visto implicadas en conductas agresivas (abalanzarse). [84] [85] En este contexto, las neuronas de taquiquinina específicas de los machos controlan conductas de arremetida que pueden modularse por la cantidad de liberación de taquiquinina. [86]

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