La neuroquinina A ( NKA ), anteriormente conocida como sustancia K, es un péptido neurológicamente activo traducido del gen preprotaquiquinina. [2] La neuroquinina A tiene muchos efectos excitadores en el sistema nervioso de los mamíferos y también influye en las respuestas inflamatorias y de dolor de los mamíferos. [3]
La neuroquinina A (formalmente conocida como sustancia K) es un miembro de la familia de neurotransmisores neuropéptidos de las taquiquininas . Las taquiquininas contribuyen de manera importante al procesamiento nociceptivo , la saciedad y la contracción del músculo liso. Se sabe que las taquiquininas son neurotransmisores altamente excitadores en los principales sistemas neuronales centrales. [3] La neuroquinina A es ubicua tanto en el sistema nervioso central como en el periférico de los mamíferos, y parece estar involucrada en las reacciones al dolor y las respuestas inflamatorias. Se produce a partir del mismo gen de preprotaquiquinina A que la sustancia neuropeptídica P. Tanto la sustancia P como la neuroquinina A están codificadas por el mismo ARNm, que cuando se empalma alternativamente puede traducirse en cualquiera de los compuestos. [2] Tiene varias funciones en el cuerpo de humanos y otros animales, específicamente estimulación del músculo liso extravascular, vasodilatación, acción hipertensiva, activación del sistema inmunológico y manejo del dolor. La secuencia de aminoácidos deducida de la neuroquinina A es la siguiente: [4]
con amidación en el extremo C.
Modificado de: Sun J, Ramnath RD, Tamizhselvi R, Bhatia M. "La neuroquinina A activa el receptor de neuroquinina-1 para inducir la expresión del gen dependiente de NF-kappaB en macrófagos murinos: implicaciones de las vías ERK1/2 y PI 3-quinasa/Akt. " Soy J Physiol Cell Physiol. 2008 septiembre;295(3):C679-91
Al igual que la sustancia P [SP], la neuroquinina A está presente en las neuronas excitadoras y las células secretoras del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . [5] Además, la neuroquinina A SP se encuentra en el sistema neurosensorial y modula una amplia gama de procesos inflamatorios y de reparación de tejidos [1]. En diversos tejidos, como la piel, la liberación de taquiquininas bioactivas por las fibras nerviosas sensoriales C, que se extienden desde los ganglios de la raíz dorsal hasta la epidermis, influye directamente en la actividad de los queratinocitos . [6] La inflamación, la curación de tejidos y la proliferación celular se han relacionado con la liberación de SP y neuroquinina A en los tejidos circundantes.
La sobreestimulación del sistema del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal y la secreción elevada de la hormona liberadora de corticotropina por parte del hipotálamo se han estudiado en muchas manifestaciones clínicas de depresión patológica. [5] Los estudios han demostrado que la activación inducida por el estrés del sistema del lóbulo prefrontal noradrenérgico puede estar bajo el control tanto de la hormona liberadora de corticotropina liberada endógenamente como de la SP y la neuroquinina A. Este estudio vincula directamente la secreción de neuroquinina A y SP con ciertas formas. de depresión caracterizada por la hipótesis del receptor de corticoides de la depresión. [7]
Las respuestas inflamatorias dentro del sistema nervioso central (SNC) suelen ser el resultado de una lesión traumática o la exposición a agentes infecciosos. [8] La inflamación proporciona una respuesta inmune protectora a tales tensiones y también puede resultar en un daño progresivo al SNC. Existe evidencia significativa que indica que las taquiquininas son un componente importante de la respuesta inflamatoria neural en los tejidos periféricos así como en el SNC. [8] La capacidad de regular la secreción de taquiquinina representa un mecanismo importante para diseñar fármacos potencialmente útiles para tratar la inflamación. La neuroquinina A se ha asociado con las quimiocinas interleucina-1 e interleucina-6 , las cuales están muy involucradas en el proceso inflamatorio durante las infecciones. [8]
El tejido neuronal puede resultar gravemente dañado ya sea por trauma físico o por estrés intracelular, ya sea crónico o agudo. Cualquiera de estos escenarios puede resultar en una sobrecarga de calcio, degradación de proteínas, respuesta de proteínas desplegadas o una acumulación de daño en el ADN. [8] Las respuestas celulares endógenas se activan dentro del tejido nervioso en respuesta al daño para proteger la integridad celular, de proteínas y de ácidos nucleicos. Existe una gran variedad de mecanismos de señalización neuroprotectores, que pueden ser manipulados por fármacos para reducir el daño celular en las neuronas. Por tanto, las taquiquininas desempeñan una serie de funciones fisiológicas neuroprotectoras en afecciones médicas [8]
El sistema inmunológico es un sistema altamente integrado que recibe información de muchas fuentes, como sitios de lesión, nociceptores y glóbulos blancos. Por lo tanto, las señales químicas son un componente importante de la señalización paracrina, autocrina y endocrina. Se demostró que la neuroquinina A es un potente quimioatractor de células T que aumenta la migración a tejidos infectados. [9] Esta migración es necesaria para que el patógeno busque la actividad de las células T. Algunas quimiocinas desencadenan la adhesión intravascular de las células T, mientras que otras dirigen la migración de los leucocitos hacia el espacio extravascular y dentro de él. Dado que los linfocitos deben ubicarse correctamente para interactuar con otras células, el patrón de los receptores de quimiocinas y el tipo y distribución de las quimiocinas en los tejidos influyen de manera crítica en las respuestas inmunes. [10] El mecanismo molecular detrás del papel de la neuroquinina como quimioatractor no está claro actualmente.
La neuroquinina A tiene un efecto inhibidor sobre la formación de células mieloides y parece estar involucrada en un receptor específico, ya que el efecto puede ser completamente abolido por un antagonista selectivo del receptor NK-2. [9] El efecto inhibidor de la neuroquinina A se contrarresta con el efecto excitador de un compuesto estructuralmente similar: la sustancia P. [9] Los efectos opuestos sobre la mielogénesis por la sustancia P y la neuroquinina A pueden representar un mecanismo de retroalimentación importante para el mantenimiento de la homeostasis.
La unión de la neuroquinina A a la NKR-2 produce broncoconstricción, producción de moco en los pulmones y procesos de inflamación neurogénica. [11] Esta liberación se propaga a través de la estimulación de los nervios e-NANC en el epitelio bronquial a través de un mecanismo reflejo axónico.
Se ha demostrado que la neuroquinina contribuye tanto a la bradicardia como a los infartos de miocardio mediante la activación de los receptores NK2. [12] La función dual sensorio-motora de la neuroquinina A que contiene neuronas aferentes es un componente del sistema nervioso intracardíaco. [13] Los procesos varicosos de los nervios que contienen taquiquinina son abundantes en las arterias coronarias y en los ganglios cardíacos. Las diversas respuestas desencadenadas por las taquiquininas liberadas localmente producen efectos beneficiosos como la modulación de la transmisión ganglionar. [13] Sin embargo, también es posible que la estimulación excesiva de las aferencias cardíacas y la liberación de taquiquininas, durante condiciones patológicas como el infarto de miocardio, pueda contribuir a ciertas patologías humanas. [13]
Las taquiquininas se unen selectivamente y activan los receptores acoplados a proteína G NK1R, NK2R y NK3R. [5] La neuroquinina A se une al receptor acoplado a la proteína G, aumentando en última instancia la liberación de segundos mensajeros de inositol-fosfato y calcio. [14] Cada receptor demuestra una afinidad específica por los péptidos de neuroquinina A o sustancia P. Ambos péptidos, sin embargo, pueden actuar como agonistas completos en cualquiera de los receptores, aunque su potencia disminuye cuando no están unidos a su receptor específico. [8]
Los receptores NK-2 se expresan predominantemente en el SNC. Las redes involucradas en el procesamiento emocional, como la corteza prefrontal, la corteza cingulada y la amígdala, muestran la mayor concentración de receptores NK-2. [15] [16] Se ha teorizado que los antagonistas del receptor NK-2 tienen beneficios antidepresivos y actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [15] Como consecuencia de su capacidad para estimular el músculo liso intestinal, se considera que la NKA es específicamente activa en la regulación de la motilidad intestinal por su acción sobre los receptores NK2. [17]
Se ha demostrado que MEN 11420 es un antagonista potente, selectivo y competitivo de los receptores NK2 de taquiquinina, tanto en modelos animales como humanos. En modelos animales in vivo, MEN 11420 produce un bloqueo eficaz y duradero de los receptores NK2 expresados en el músculo liso del tracto intestinal, genitourinario y respiratorio. [17]
La neuroquinina A fue aislada de la médula espinal porcina en 1983 por von Euler y Gaddum. [18]
Las taquiquininas son un grupo estructuralmente relacionado de neuropéptidos que comparten la secuencia C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 . [5] La secuencia de aminoácidos de la sustancia P y la neuroquinina A están bien conservadas en todas las especies de mamíferos. [8] La estructura de la neuroquinina A de los mamíferos se obtuvo mediante espectropolarimetría CD y RMN de protones 2D. [1] El análisis mostró que en agua, el péptido adopta una conformación extendida, mientras que en presencia de micelas (un sistema modelo de membrana celular ), se induce una conformación alfa helicoidal en el núcleo central (Asp4-Met10). [1]
Los genes preprotaquiquinina-1 y preprotaquiquinina-2 en ratones codifican cuatro péptidos muy distintos con funciones fisiológicas variables. [5] El corte y empalme alternativo del gen pre-protaquiquinina-1 da lugar a cuatro precursores peptídicos diferentes ( alfa tac1, beta tac1, delta tac1 y gamma tac1), que se procesan posteriormente en varios péptidos relacionados, incluida la neuroquinina A y la sustancia P. [ 5] Los precursores alfa tac1 y beta tac1 codifican la síntesis de la sustancia P y la neuroquinina A. [5]
Modificado de: Nakanishi, Shigetada. "Mecanismos moleculares de comunicación intercelular en los sistemas hormonal y neuronal". Vida IUBMB 58,5/6 (2006): 349-357
Los ratones pre-protaquiquinina-1 -/- muestran patrones de fertilidad y comportamiento normales (socialización de compañeros de camada y crianza de cachorros), pero tienen una sensación de ansiedad reducida cuando se sienten amenazados, en comparación con los ratones de tipo salvaje y otros modelos de depresión en ratones. [5]
Las concentraciones circulantes de neuroquinina A son un indicador independiente de mal pronóstico en ciertos cánceres como los carcinoides. [19] Los pacientes que presentaban concentraciones plasmáticas de neuroquinina A >50 pmol/L mostraron una tasa de supervivencia a 3 años más pobre que los pacientes que presentaban concentraciones de neuroquinina A inferiores a 50 pmol/L. [19] Este tipo de estudios muestran que medir los niveles de taquiquinina en pacientes humanos puede tener relevancia clínica.
Los pacientes con enfermedad carcinoide del intestino medio (MGC) suelen recibir una prueba de neuroquinina A para determinar la progresión de su enfermedad. La enfermedad carcinoide del intestino medio es una enfermedad poco común con tasas de aparición de aproximadamente 1,4 por 100.000 habitantes por año. [19] MGC tiene una progresión de la enfermedad impredecible dependiendo del paciente, los síntomas y la progresión varían desde rápidos y agresivos hasta crónicos. [19] El tratamiento es difícil debido a los distintos grados de gravedad, por lo que evaluar la extensión de la enfermedad es extremadamente importante para un tratamiento eficaz.
El bloqueo de la señalización de neuropéptidos se ha convertido en un nuevo objetivo terapéutico para la supresión de la constricción bronquial en pacientes con asma. [11]
La broncoconstricción se encuentra entre los efectos más destacados y ampliamente estudiados causados por las taquiquininas. Las taquiquininas tienen numerosos efectos en los sistemas respiratorios, especialmente en pacientes con asma que responden mejor a la administración de taquiquininas. [20] A través de estudios con vías respiratorias humanas, los investigadores han examinado el papel que desempeñan las taquiquininas en la broncoconstricción, sobre todo a través del receptor NK2, aunque la regulación de los receptores NK2 parece estar mediada por la actividad de los receptores NK1 que eluyen a un complicado mecanismo de inhibición. [20] La administración de DNK333 (un antagonista dual del receptor de taquiquinina NK1/NK2) ha demostrado actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por neuroquinina A. [20]
La neuroquinina A participa en muchos trastornos neurológicos inducidos por el estrés, como la depresión, la esquizofrenia y la epilepsia. [15]
Los trastornos afectivos se caracterizan por una alteración frecuente y fluctuante del estado de ánimo, que afecta los pensamientos, las emociones y los comportamientos del paciente. Los trastornos afectivos incluyen depresión, ansiedad y trastorno bipolar. [8] Se han utilizado varios enfoques para estudiar el papel que desempeña la neuroquinina A en la manifestación y continuación de los trastornos afectivos humanos. [8] La medición de los niveles séricos de péptidos en pacientes deprimidos y ansiosos mostró niveles plasmáticos más altos de taquiquininas que sus contrapartes con baja ansiedad. [8] Además de los estudios sobre los niveles plasmáticos de TK, los niveles de neuroquinina A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) también se han correlacionado directamente con la depresión. [8] En estados de depresión, la inmunorreactividad de la neuroquinina aumenta en la corteza frontal y disminuye en el cuerpo estriado. No se encontró que estos niveles de péptidos se normalizaran con el tratamiento con litio en ratones. [15] Se han encontrado niveles elevados de taquiquininas en el LCR en pacientes con síndrome de fibromialgia, un trastorno que está fuertemente correlacionado con la depresión en pacientes humanos. Se han estudiado ampliamente los ligandos de taquiquinina y se ha determinado que están funcionalmente vinculados al control de fenotipos afectivos de una manera fisiológica compleja.
La epilepsia es una categoría amplia de trastornos con distintos tipos de gravedad y síntomas presentados. Las neuroquininas han sido determinadas experimentalmente como posibles predictores en la generación de determinadas formas de epilepsia. [8] Experimentalmente, cuando se inyecta sustancia P en el hipocampo de la rata, se reduce significativamente el umbral de iniciación de las convulsiones inducidas de forma dosis-dependiente. [8] Por lo tanto, los datos experimentales han indicado un papel proconvulsivo para el gen Pre-protaquiquinina-1 y, por lo tanto, para la sustancia P y la neuroquinina A.