La β-catenina se descubrió inicialmente a principios de la década de 1990 como un componente de un complejo de adhesión de células de mamíferos : una proteína responsable del anclaje citoplasmático de las cadherinas . [11] Pero muy pronto, se dio cuenta de que la proteína armadillo de Drosophila , implicada en la mediación de los efectos morfogénicos de Wingless/Wnt , es homóloga a la β-catenina de los mamíferos, no solo en estructura sino también en función. [12] Así, la β-catenina se convirtió en uno de los primeros ejemplos de pluriempleo : una proteína que realiza más de una función celular radicalmente diferente.
Estructura
Estructura proteica
El núcleo de la β-catenina consta de varias repeticiones muy características , cada una de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud. Todos estos elementos, denominados repeticiones de armadillo , se pliegan en un dominio proteico único y rígido con una forma alargada, llamado dominio de armadillo (ARM). Una repetición promedio de armadillo se compone de tres hélices alfa . La primera repetición de β-catenina (cerca del extremo N) es ligeramente diferente de las demás, ya que tiene una hélice alargada con una curvatura, formada por la fusión de las hélices 1 y 2. [13] Debido a la forma compleja de repeticiones individuales, todo el dominio ARM no es una barra recta: posee una ligera curvatura, de modo que se forma una superficie exterior (convexa) y una interior (cóncava). Esta superficie interna sirve como sitio de unión de ligando para los diversos socios de interacción de los dominios ARM.
La estructura simplificada de la β-catenina.
Los segmentos N-terminal y C-terminal lejano del dominio ARM no adoptan ninguna estructura en solución por sí mismos. Sin embargo, estas regiones intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel crucial en la función de la β-catenina. La región desordenada N-terminal contiene un motivo lineal corto conservado responsable de la unión de la ubiquitina ligasa E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) , pero solo cuando está fosforilada . Por tanto, la degradación de la β-catenina está mediada por este segmento N-terminal. La región C-terminal, por otro lado, es un potente transactivador cuando se recluta en el ADN . Este segmento no está completamente desordenado: parte de la extensión C-terminal forma una hélice estable que se empaqueta contra el dominio ARM, pero también puede involucrar socios de unión separados. [14] Este pequeño elemento estructural (HelixC) cubre el extremo C-terminal del dominio ARM, protegiendo sus residuos hidrofóbicos. HelixC no es necesario para que la β-catenina funcione en la adhesión célula-célula. Por otro lado, es necesario para la señalización Wnt: posiblemente para reclutar varios coactivadores, como 14-3-3zeta. [15] Sin embargo, sus socios exactos entre los complejos de transcripción generales aún no se comprenden completamente y es probable que involucren actores específicos de tejido. [16] En particular, el segmento C-terminal de β-catenina puede imitar los efectos de toda la vía Wnt si se fusiona artificialmente con el dominio de unión al ADN del factor de transcripción LEF1 . [17]
La plakoglobina (también llamada γ-catenina) tiene una arquitectura sorprendentemente similar a la de la β-catenina. No solo sus dominios ARM se parecen entre sí tanto en la arquitectura como en la capacidad de unión al ligando, sino que el motivo de unión N-terminal de β-TrCP también se conserva en la plakoglobina, lo que implica una ascendencia común y una regulación compartida con la β-catenina. [18] Sin embargo, la placoglobina es un transactivador muy débil cuando se une al ADN; esto probablemente se debe a la divergencia de sus secuencias C-terminales (la placoglobina parece carecer de motivos transactivadores y, por lo tanto, inhibe los genes diana de la vía Wnt en lugar de activarlos). ). [19]
Socios vinculados al dominio del armadillo
Socios que compiten por el sitio de unión principal en el dominio ARM de la β-catenina. No se muestra el sitio de unión auxiliar.
Como se esbozó anteriormente, el dominio ARM de la β-catenina actúa como una plataforma a la que se pueden unir motivos lineales específicos. Ubicados en socios estructuralmente diversos, los motivos de unión de β-catenina generalmente están desordenados por sí solos y generalmente adoptan una estructura rígida al participar en el dominio ARM, como se ve en los motivos lineales cortos . Sin embargo, los motivos que interactúan con β-catenina también tienen una serie de características peculiares. En primer lugar, podrían alcanzar o incluso superar la longitud de 30 aminoácidos y contactar el dominio ARM en una superficie excesivamente grande. Otra característica inusual de estos motivos es su frecuentemente alto grado de fosforilación . Tales eventos de fosforilación de Ser / Thr mejoran en gran medida la unión de muchos motivos de asociación de β-catenina al dominio ARM. [20]
La estructura de la β-catenina en complejo con el dominio de unión de catenina del socio de transactivación transcripcional TCF proporcionó la hoja de ruta estructural inicial de cuántos socios de unión de la β-catenina pueden formar interacciones. [21] Esta estructura demostró cómo el extremo N-terminal de TCF, que de otro modo estaría desordenado, adaptó lo que parecía ser una conformación rígida, con el motivo de unión que abarca muchas repeticiones de beta-catenina. Se definieron "puntos calientes" de interacción con carga relativamente fuerte (se predijo, y luego se verificó, que se conservarían para la interacción β-catenina/E-cadherina), así como regiones hidrofóbicas consideradas importantes en el modo general de unión y como potenciales terapéuticos pequeños. El inhibidor de moléculas se dirige contra ciertas formas de cáncer. Además, los estudios siguientes demostraron otra característica peculiar, la plasticidad en la unión del extremo N del TCF a la beta-catenina. [22] [23]
De manera similar, encontramos la familiar E-cadherina , cuya cola citoplasmática contacta el dominio ARM de la misma manera canónica. [24] La proteína de andamio axina (dos parálogos estrechamente relacionados, axina 1 y axina 2 ) contiene un motivo de interacción similar en su segmento medio largo y desordenado. [25] Aunque una molécula de axina solo contiene un único motivo de reclutamiento de β-catenina, su compañera, la proteína de la poliposis coli adenomatosa (APC), contiene 11 de estos motivos en disposición en tándem por protómero, por lo que es capaz de interactuar con varias moléculas de β-catenina a la vez. . [26] Dado que la superficie del dominio ARM generalmente puede acomodar solo un motivo peptídico en un momento dado, todas estas proteínas compiten por el mismo grupo celular de moléculas de β-catenina. Esta competencia es la clave para entender cómo funciona la vía de señalización Wnt .
Sin embargo, este sitio de unión "principal" en la β-catenina del dominio ARM no es de ninguna manera el único. Las primeras hélices del dominio ARM forman un bolsillo especial adicional de interacción proteína-proteína: este puede acomodar un motivo lineal formador de hélice que se encuentra en el coactivador BCL9 (o el estrechamente relacionado BCL9L ), una proteína importante involucrada en la señalización Wnt. [27] Aunque los detalles precisos son mucho menos claros, parece que la alfa-catenina utiliza el mismo sitio cuando la β-catenina se localiza en las uniones adherentes. [28] Debido a que este bolsillo es distinto del sitio de unión "principal" del dominio ARM, no hay competencia entre la alfa-catenina y la E-cadherina o entre TCF1 y BCL9, respectivamente. [29] Por otro lado, BCL9 y BCL9L deben competir con la α-catenina para acceder a las moléculas de β-catenina. [30]
Función
Regulación de la degradación mediante fosforilación.
El nivel celular de β-catenina está controlado principalmente por su ubiquitinación y degradación proteosomal . La ubiquitina ligasa TrCP1 E3 (también conocida como β-TrCP) puede reconocer la β-catenina como su sustrato a través de un motivo lineal corto en el extremo N desordenado. Sin embargo, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) de β-catenina necesita ser fosforilado en las dos serinas para poder unirse a β-TrCP. La fosforilación del motivo se realiza mediante la glucógeno sintasa quinasa 3 alfa y beta (GSK3α y GSK3β). Las GSK3 son enzimas constitutivamente activas implicadas en varios procesos reguladores importantes. Sin embargo, hay un requisito: los sustratos de GSK3 deben prefosforilarse cuatro aminoácidos aguas abajo (C-terminal) del sitio objetivo real. Por tanto, también requiere una "quinasa cebadora" para sus actividades. En el caso de la β-catenina, la quinasa cebadora más importante es la caseína quinasa I (CKI). Una vez que se ha "preparado" un sustrato rico en serina-treonina, GSK3 puede "caminar" a través de él desde la dirección C-terminal a N-terminal, fosforilando uno de cada cuatro residuos de serina o treonina seguidos. Este proceso también dará como resultado una fosforilación dual del motivo de reconocimiento β-TrCP antes mencionado.
El complejo de destrucción de beta-catenina
Para que GSK3 sea una quinasa altamente eficaz sobre un sustrato, la prefosforilación no es suficiente. Hay un requisito adicional: al igual que las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), los sustratos deben asociarse con esta enzima a través de motivos de acoplamiento de alta afinidad . La β-catenina no contiene tales motivos, pero sí una proteína especial: la axina . Es más, su motivo de acoplamiento GSK3 está directamente adyacente a un motivo de unión de β-catenina. [25] De esta manera, la axina actúa como una verdadera proteína de andamio , acercando una enzima (GSK3) a su sustrato (β-catenina) en estrecha proximidad física.
Estructura simplificada del complejo de destrucción de β-catenina. Obsérvese la alta proporción de segmentos intrínsecamente desordenados en las proteínas axina y APC.
Pero ni siquiera la axina actúa sola. A través de su regulador N-terminal del dominio de señalización de la proteína G (RGS), recluta la proteína de la poliposis coli adenomatosa (APC). APC es como un enorme "árbol de Navidad": con una multitud de motivos de unión de β-catenina (una sola molécula de APC posee 11 de estos motivos [26] ), puede recolectar tantas moléculas de β-catenina como sea posible. [31] APC puede interactuar con múltiples moléculas de axina al mismo tiempo ya que tiene tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse a los dominios RGS que se encuentran en la axina . Además, la axina también tiene el potencial de oligomerizarse a través de su dominio DIX C-terminal. El resultado es un enorme conjunto de proteínas multiméricas dedicado a la fosforilación de la β-catenina. Este complejo suele denominarse complejo de destrucción de beta-catenina , aunque es distinto de la maquinaria proteosomal realmente responsable de la degradación de β-catenina. [32] Solo marca las moléculas de β-catenina para su posterior destrucción.
Señalización Wnt y regulación de la destrucción.
En las células en reposo, las moléculas de axina se oligomerizan entre sí a través de sus dominios DIX C-terminales, que tienen dos interfaces de unión. Por tanto, pueden formar oligómeros lineales o incluso polímeros dentro del citoplasma de las células. Los dominios DIX son únicos: las únicas otras proteínas que se sabe que tienen un dominio DIX son Disheveled y DIXDC1 . (La única proteína Dsh de Drosophila corresponde a tres genes parálogos, Dvl1 , Dvl2 y Dvl3 en mamíferos ). Dsh se asocia con las regiones citoplasmáticas de los receptores Frizzled con sus dominios PDZ y DEP . Cuando una molécula Wnt se une a Frizzled , induce una cascada de eventos poco conocida, que resulta en la exposición del dominio DIX de Dishevelled y la creación de un sitio de unión perfecto para la axina . Luego, Dsh titula la axina para eliminar sus conjuntos oligoméricos (el complejo de destrucción de β-catenina) . [33] Una vez unida al complejo receptor, la axina quedará incompetente para la unión de β-catenina y la actividad GSK3. Es importante destacar que los segmentos citoplasmáticos de las proteínas LRP5 y LRP6 asociadas a Frizzled contienen secuencias pseudosustrato de GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), apropiadamente "cebadas" (prefosforiladas) por CKI , como si fuera un verdadero sustrato de GSK3. Estos sitios diana falsos inhiben en gran medida la actividad de GSK3 de manera competitiva. [34] De esta manera , la axina unida al receptor suprimirá la mediación de la fosforilación de la β-catenina. Dado que la β-catenina ya no está marcada para su destrucción, sino que continúa produciéndose, su concentración aumentará. Una vez que los niveles de β-catenina aumentan lo suficiente como para saturar todos los sitios de unión en el citoplasma, también se trasladará al núcleo. Al activar los factores de transcripción LEF1 , TCF1 , TCF2 o TCF3 , la β-catenina los obliga a desconectar a sus socios anteriores: las proteínas de Groucho. A diferencia de Groucho , que recluta represores transcripcionales (por ejemplo, histona-lisina metiltransferasas ), la β-catenina se unirá a activadores transcripcionales , activando genes diana.
Papel en la adhesión célula-célula
El pluriempleo de la β-catenina.
Los complejos de adhesión célula-célula son esenciales para la formación de tejidos animales complejos. La β-catenina forma parte de un complejo proteico que forma uniones adherentes . [35] Estos complejos de adhesión célula-célula son necesarios para la creación y el mantenimiento de capas y barreras de células epiteliales . Como componente del complejo, la β-catenina puede regular el crecimiento celular y la adhesión entre células. También puede ser responsable de transmitir la señal de inhibición del contacto que hace que las células dejen de dividirse una vez que se completa la lámina epitelial. [36] El complejo E-cadherina – β-catenina – α-catenina está débilmente asociado a los filamentos de actina . Las uniones adherentes requieren una dinámica proteica significativa para unirse al citoesqueleto de actina, [35]
permitiendo así la mecanotransducción . [37] [38]
Un componente importante de las uniones adherentes son las proteínas cadherinas. Las cadherinas forman las estructuras de unión entre células conocidas como uniones adherentes, así como los desmosomas . Las cadherinas son capaces de realizar interacciones homofílicas a través de sus dominios de repetición de cadherina extracelulares, de manera dependiente de Ca2+; esto puede mantener unidas las células epiteliales adyacentes. Mientras se encuentran en la unión adherente, las cadherinas reclutan moléculas de β-catenina en sus regiones intracelulares [ aclaración necesaria ] . La β-catenina, a su vez, se asocia con otra proteína altamente dinámica , la α-catenina , que se une directamente a los filamentos de actina. [39] Esto es posible porque la α-catenina y las cadherinas se unen en sitios distintos a la β-catenina. [40] El complejo β-catenina-α-catenina puede así formar físicamente un puente entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . [41] La organización del complejo cadherina-catenina se regula adicionalmente mediante la fosforilación y la endocitosis de sus componentes. [ cita necesaria ]
Roles en el desarrollo
La β-catenina tiene un papel central en la dirección de varios procesos de desarrollo, ya que puede unirse directamente a factores de transcripción y estar regulada por una sustancia extracelular difusible: Wnt. Actúa sobre embriones tempranos para inducir regiones enteras del cuerpo, así como células individuales en etapas posteriores de desarrollo. También regula los procesos de regeneración fisiológica.
Patrones embrionarios tempranos
La señalización Wnt y la expresión genética dependiente de β-catenina desempeñan un papel fundamental durante la formación de diferentes regiones del cuerpo en el embrión temprano. Los embriones modificados experimentalmente que no expresan esta proteína no desarrollarán el mesodermo ni iniciarán la gastrulación . [42]
La especificación del endomesodermo de los embriones tempranos también implica la activación de la actividad transcripcional dependiente de β-catenina mediante los primeros movimientos morfogenéticos de la embriogénesis, a través de procesos de mecanotransducción. Al ser compartida esta característica por la bilateria de vertebrados y artrópodos, y por los cnidarios, se propuso que fue heredada evolutivamente de su posible participación en la especificación del endomesodermo de los primeros metazoos. [43] [44] [45]
Durante las etapas de blástula y gástrula, las vías Wnt , BMP y FGF inducirán la formación del eje anteroposterior, regularán la ubicación precisa de la línea primitiva (gastrulación y formación de mesodermo), así como el proceso de neurulación (desarrollo del sistema nervioso central). ). [46]
En los ovocitos de Xenopus , la β-catenina se localiza inicialmente por igual en todas las regiones del óvulo, pero el complejo de destrucción de β-catenina la ubiquitina y la degrada. La fertilización del óvulo provoca una rotación de las capas corticales externas, moviendo grupos de proteínas Frizzled y Dsh más cerca de la región ecuatorial. La β-catenina se enriquecerá localmente bajo la influencia de la vía de señalización Wnt en las células que heredan esta porción del citoplasma. Eventualmente se trasladará al núcleo para unirse a TCF3 y activar varios genes que inducen las características de las células dorsales. [47] Esta señalización da como resultado una región de células conocida como media luna gris, que es un organizador clásico del desarrollo embrionario. Si esta región se extirpa quirúrgicamente del embrión, no se produce gastrulación en absoluto. La β-catenina también juega un papel crucial en la inducción del labio blastoporo , que a su vez inicia la gastrulación. [48] La inhibición de la traducción de GSK-3 mediante inyección de ARNm antisentido puede provocar la formación de un segundo blastoporo y un eje corporal superfluo. Un efecto similar puede resultar de la sobreexpresión de β-catenina. [49]
División celular asimétrica
La β-catenina también ha sido implicada en la regulación del destino celular mediante la división celular asimétrica en el organismo modelo C. elegans . De manera similar a los ovocitos de Xenopus , esto es esencialmente el resultado de una distribución no equitativa de Dsh , Frizzled , axin y APC en el citoplasma de la célula madre. [50]
Renovación de células madre
Uno de los resultados más importantes de la señalización Wnt y del elevado nivel de β-catenina en ciertos tipos de células es el mantenimiento de la pluripotencia . [46] La tasa de células madre en el colon está asegurada, por ejemplo, por dicha acumulación de β-catenina, que puede ser estimulada por la vía Wnt. [51] Las tensiones mecánicas peristálticas del colon de alta frecuencia también están involucradas en el mantenimiento dependiente de β-catenina de los niveles homeostáticos de las células madre del colon a través de procesos de mecanotransducción. Esta característica se ve patológicamente potenciada hacia la hiperproliferación tumorigénica en células sanas comprimidas por la presión debida a células tumorales hiperproliferativas genéticamente alteradas. [52]
En otros tipos de células y etapas de desarrollo, la β-catenina puede promover la diferenciación , especialmente hacia linajes de células mesodérmicas .
Transición epitelial a mesenquimatosa
La β-catenina también actúa como morfógeno en etapas posteriores del desarrollo embrionario. Junto con el TGF-β , una función importante de la β-catenina es inducir un cambio morfogénico en las células epiteliales. Los induce a abandonar su estrecha adhesión y asumir un fenotipo mesenquimatoso más móvil y débilmente asociado . Durante este proceso, las células epiteliales pierden la expresión de proteínas como E-cadherina , Zonula occludens 1 (ZO1) y citoqueratina . Al mismo tiempo, activan la expresión de vimentina , actina alfa del músculo liso (ACTA2) y proteína 1 específica de fibroblastos (FSP1). También producen componentes de la matriz extracelular, como el colágeno tipo I y la fibronectina . La activación aberrante de la vía Wnt se ha implicado en procesos patológicos como la fibrosis y el cáncer. [53] En el desarrollo del músculo cardíaco, la β-catenina desempeña un papel bifásico. Inicialmente, la activación de Wnt/β-catenina es esencial para comprometer las células mesenquimales con un linaje cardíaco; sin embargo, en etapas posteriores del desarrollo, se requiere la regulación negativa de la β-catenina. [54] [55] [42]
Implicación en la fisiología cardíaca.
En el músculo cardíaco , la β-catenina forma un complejo con N-cadherina en las uniones adherentes dentro de las estructuras de disco intercaladas , que son responsables del acoplamiento eléctrico y mecánico de las células cardíacas adyacentes. Los estudios en un modelo de cardiomiocitos ventriculares de rata adulta han demostrado que la aparición y distribución de β-catenina está regulada espacio-temporalmente durante la rediferenciación de estas células en cultivo. Específicamente, la β-catenina es parte de un complejo distinto con N-cadherina y alfa-catenina , que abunda en las uniones adherentes en las primeras etapas después del aislamiento de cardiomiocitos para la reforma de los contactos entre células. [56] Se ha demostrado que la β-catenina forma un complejo con la emerina en los cardiomiocitos en las uniones adherentes dentro de los discos intercalados; y esta interacción depende de la presencia de sitios de fosforilación de GSK 3-beta en β-catenina. La eliminación de la emerina alteró significativamente la localización de la β-catenina y la arquitectura general del disco intercalado, que se parecía a un fenotipo de miocardiopatía dilatada . [57]
En modelos animales de enfermedades cardíacas , se han revelado las funciones de la β-catenina. En un modelo de estenosis aórtica e hipertrofia ventricular izquierda en conejillos de indias , se demostró que la β-catenina cambia la localización subcelular desde los discos intercalados hasta el citosol , a pesar de que no hubo cambios en la abundancia celular general de β-catenina. La vinculina mostró un perfil de cambio similar. La N-cadherina no mostró cambios y no hubo una regulación positiva compensatoria de la placoglobina en los discos intercalados en ausencia de β-catenina. [58] En un modelo de hámster de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca , las adherencias entre células eran irregulares y desorganizadas, y los niveles de expresión de la unión adherente/disco intercalado y las reservas nucleares de β-catenina disminuyeron. [59] Estos datos sugieren que una pérdida de β-catenina puede desempeñar un papel en los discos intercalados enfermos que se han asociado con la hipertrofia del músculo cardíaco y la insuficiencia cardíaca. En un modelo de infarto de miocardio en ratas , la transferencia genética adenoviral de β-catenina constitutivamente activa y no fosforilada disminuyó el tamaño del IM, activó el ciclo celular y redujo la cantidad de apoptosis en cardiomiocitos y miofibroblastos cardíacos . Este hallazgo se coordinó con una expresión mejorada de proteínas pro-supervivencia, survivina y Bcl-2 , y el factor de crecimiento endotelial vascular , al tiempo que promovió la diferenciación de fibroblastos cardíacos en miofibroblastos. Estos hallazgos sugieren que la β-catenina puede promover el proceso de regeneración y curación después de un infarto de miocardio. [60] En un modelo de rata con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensa , los investigadores detectaron un transporte de β-catenina desde el disco intercalado/ sarcolema al núcleo , evidenciado por una reducción de la expresión de β-catenina en la fracción proteica de la membrana y un aumento en la fracción nuclear. Además, encontraron un debilitamiento en la asociación entre la glucógeno sintasa quinasa-3β y la β-catenina, lo que puede indicar una estabilidad proteica alterada. En general, los resultados sugieren que una localización nuclear mejorada de β-catenina puede ser importante en la progresión de la hipertrofia cardíaca . [61]
Con respecto al papel mecanicista de la β-catenina en la hipertrofia cardíaca, los estudios con ratones transgénicos han mostrado resultados algo contradictorios con respecto a si la regulación positiva de la β-catenina es beneficiosa o perjudicial. [62] [63] [64] Un estudio reciente que utilizó un ratón knockout condicional que carecía por completo de β-catenina o expresaba una forma no degradable de β-catenina en cardiomiocitos reconcilió una posible razón para estas discrepancias. Parece haber un control estricto sobre la localización subcelular de la β-catenina en el músculo cardíaco. Los ratones que carecían de β-catenina no tenían ningún fenotipo manifiesto en el miocardio del ventrículo izquierdo ; sin embargo, los ratones que albergaban una forma estabilizada de β-catenina desarrollaron miocardiopatía dilatada , lo que sugiere que la regulación temporal de la β-catenina mediante mecanismos de degradación de proteínas es fundamental para el funcionamiento normal de la β-catenina en las células cardíacas. [65] En un modelo de ratón que albergaba la desactivación de una proteína desmosómica, la placoglobina, implicada en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , la estabilización de la β-catenina también mejoró, presumiblemente para compensar la pérdida de su homólogo de placoglobina. Estos cambios se coordinaron con la activación de Akt y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β , lo que sugiere una vez más que la estabilización anormal de la β-catenina puede estar involucrada en el desarrollo de la miocardiopatía. [66] Otros estudios que emplearon una doble eliminación de placoglobina y β-catenina mostraron que la doble eliminación desarrolló miocardiopatía, fibrosis y arritmias que resultaron en muerte cardíaca súbita . La arquitectura del disco intercalado se vio gravemente afectada y las uniones gap residentes de la conexión 43 se redujeron notablemente. Las mediciones de electrocardiograma capturaron arritmias ventriculares letales espontáneas en los animales doblemente transgénicos, lo que sugiere que las dos cateninas (β-catenina y placoglobina) son críticas e indispensables para el acoplamiento mecanoeléctrico en los cardiomiocitos. [67]
Significación clínica
Papel en la depresión
Según un estudio realizado en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y publicado el 12 de noviembre, el hecho de que el cerebro de un individuo determinado pueda o no lidiar eficazmente con el estrés y, por lo tanto, su susceptibilidad a la depresión, depende de la β-catenina en el cerebro de cada persona. 2014, en la revista Nature . [68] Una mayor señalización de β-catenina aumenta la flexibilidad conductual, mientras que una señalización defectuosa de β-catenina conduce a depresión y reducción del manejo del estrés. [68]
Papel en la enfermedad cardíaca
Los perfiles de expresión alterados en β-catenina se han asociado con miocardiopatía dilatada en humanos. Generalmente se ha observado una regulación positiva de la expresión de β-catenina en pacientes con miocardiopatía dilatada. [69] En un estudio particular, los pacientes con miocardiopatía dilatada en etapa terminal mostraron niveles de proteína y ARNm del receptor de estrógeno alfa (ER-alfa) casi duplicados , y la interacción ER-alfa/beta-catenina, presente en los discos de control intercalados, no -Se perdieron corazones humanos enfermos, lo que sugiere que la pérdida de esta interacción en el disco intercalado puede desempeñar un papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca. [70] Junto con las proteínas BCL9 y PYGO, la β-catenina coordina diferentes aspectos del desarrollo auditivo, y las mutaciones en Bcl9 o Pygo en organismos modelo, como el ratón y el pez cebra, causan fenotipos que son muy similares a los trastornos cardíacos congénitos humanos . [71]
Implicación en el cáncer
Regulación del nivel de β-catenina y cáncer.
La β-catenina es un protooncogén . Las mutaciones de este gen se encuentran comúnmente en una variedad de cánceres: en el carcinoma hepatocelular primario , el cáncer colorrectal , el carcinoma de ovario , el cáncer de mama , el cáncer de pulmón y el glioblastoma . Se ha estimado que aproximadamente el 10% de todas las muestras de tejido secuenciadas de todos los cánceres presentan mutaciones en el gen CTNNB1. [72] La mayoría de estas mutaciones se agrupan en una pequeña área del segmento N-terminal de la β-catenina: el motivo de unión de β-TrCP. Las mutaciones con pérdida de función de este motivo esencialmente hacen imposible la ubiquitinilación y degradación de la β-catenina. Hará que la β-catenina se transloque al núcleo sin ningún estímulo externo e impulse continuamente la transcripción de sus genes diana. También se han observado niveles elevados de β-catenina nuclear en el carcinoma de células basales (BCC), [73] carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), cáncer de próstata (CaP), [74] pilomatrixoma (PTR) [75] y meduloblastoma ( MDB) [76] Estas observaciones pueden implicar o no una mutación en el gen de la β-catenina: otros componentes de la vía Wnt también pueden estar defectuosos.
También se observan con frecuencia mutaciones similares en los motivos de reclutamiento de β-catenina de APC . Las mutaciones hereditarias de pérdida de función de APC causan una afección conocida como poliposis adenomatosa familiar . Los individuos afectados desarrollan cientos de pólipos en el intestino grueso. La mayoría de estos pólipos son de naturaleza benigna, pero tienen el potencial de transformarse en un cáncer mortal a medida que pasa el tiempo. Las mutaciones somáticas de APC en el cáncer colorrectal tampoco son infrecuentes. [77] La β-catenina y el APC se encuentran entre los genes clave (junto con otros, como K-Ras y SMAD4 ) implicados en el desarrollo del cáncer colorrectal. El potencial de la β-catenina para cambiar el fenotipo previamente epitelial de las células afectadas a un tipo invasivo similar al mesénquima contribuye en gran medida a la formación de metástasis.
Como objetivo terapéutico
Debido a su implicación en el desarrollo del cáncer, la inhibición de la β-catenina sigue recibiendo mucha atención. Pero localizar el sitio de unión en su dominio de armadillo no es la tarea más sencilla, debido a su superficie extensa y relativamente plana. Sin embargo, para una inhibición eficaz, es suficiente unirse a "puntos calientes" más pequeños de esta superficie. De esta manera, un péptido helicoidal "grapado" derivado del motivo de unión de β-catenina natural encontrado en LEF1 fue suficiente para la inhibición completa de la transcripción dependiente de β-catenina. Recientemente, también se han desarrollado varios compuestos de molécula pequeña para apuntar a la misma área altamente cargada positivamente del dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 y ZTM000990). Además, los niveles de β-catenina también pueden verse influidos al atacar los componentes aguas arriba de la vía Wnt, así como el complejo de destrucción de β-catenina. [78] El bolsillo de unión N-terminal adicional también es importante para la activación del gen diana Wnt (requerido para el reclutamiento de BCL9). Este sitio del dominio ARM puede ser atacado farmacológicamente por ácido carnósico , por ejemplo. [79] Ese sitio "auxiliar" es otro objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. [80] A pesar de una intensa investigación preclínica, todavía no hay inhibidores de β-catenina disponibles como agentes terapéuticos. Sin embargo, su función puede examinarse más a fondo mediante la eliminación de ARNip basada en una validación independiente. [81] Otro enfoque terapéutico para reducir la acumulación nuclear de β-catenina es mediante la inhibición de galectina-3. [82] El inhibidor de galectina-3 GR-MD-02 se encuentra actualmente en ensayos clínicos en combinación con la dosis de ipilimumab aprobada por la FDA en pacientes con melanoma avanzado. [83] Las proteínas BCL9 y BCL9L se han propuesto como dianas terapéuticas para los cánceres colorrectales que presentan señalización Wnt hiperactivada, porque su eliminación no perturba la homeostasis normal pero afecta fuertemente el comportamiento de las metástasis . [84]
Papel en el síndrome de alcoholismo fetal
La desestabilización de la β-catenina por el etanol es una de las dos vías conocidas por las cuales la exposición al alcohol induce el síndrome de alcoholismo fetal (la otra es la deficiencia de folato inducida por el etanol). El etanol conduce a la desestabilización de la β-catenina a través de una vía dependiente de la proteína G, en la que la fosfolipasa Cβ activada hidroliza el fosfatidilinositol-(4,5)-bifosfato a diacilglicerol e inositol-(1,4,5)-trifosfato. El inositol-(1,4,5)-trifosfato soluble provoca la liberación de calcio del retículo endoplásmico. Este aumento repentino del calcio citoplasmático activa la proteína quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII). CaMKII activado desestabiliza la β-catenina a través de un mecanismo poco caracterizado, pero que probablemente implica la fosforilación de β-catenina por CaMKII. De este modo se suprime el programa transcripcional de β-catenina (que es necesario para el desarrollo normal de las células de la cresta neural), lo que da como resultado una apoptosis prematura de las células de la cresta neural (muerte celular). [85]
Interacciones
Se ha demostrado que la β-catenina interactúa con :
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000168036 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000006932 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Kraus C, Liehr T, Hülsken J, Behrens J, Birchmeier W, Grzeschik KH, Ballhausen WG (septiembre de 1994). "Localización del gen de la beta-catenina humana (CTNNB1) en 3p21: una región implicada en el desarrollo de tumores". Genómica . 23 (1): 272–274. doi :10.1006/geno.1994.1493. PMID 7829088.
^ MacDonald BT, Tamai K, He X (julio de 2009). "Señalización de Wnt / beta-catenina: componentes, mecanismos y enfermedades". Célula del desarrollo . 17 (1): 9–26. doi :10.1016/j.devcel.2009.06.016. PMC 2861485 . PMID 19619488.
^ Peifer M, Rauskolb C, Williams M, Riggleman B, Wieschaus E (abril de 1991). "El armadillo del gen de polaridad del segmento interactúa con la vía de señalización sin alas en la formación de patrones tanto embrionarios como adultos". Desarrollo . 111 (4): 1029-1043. doi :10.1242/dev.111.4.1029. PMID 1879348.
^ Noordermeer J, Klingensmith J, Perrimon N, Nusse R (enero de 1994). "El despeinado y el armadillo actúan en la vía de señalización sin alas en Drosophila". Naturaleza . 367 (6458): 80–83. Código Bib :1994Natur.367...80N. doi :10.1038/367080a0. PMID 7906389. S2CID 4275610.
^ Peifer M, Berg S, Reynolds AB (marzo de 1994). "Un motivo de aminoácido repetido compartido por proteínas con diversas funciones celulares". Celúla . 76 (5): 789–791. doi :10.1016/0092-8674(94)90353-0. PMID 7907279. S2CID 26528190.
^ Morin PJ (diciembre de 1999). "Señalización de beta-catenina y cáncer". Bioensayos . 21 (12): 1021-1030. doi :10.1002/(SICI)1521-1878(199912)22:1<1021::AID-BIES6>3.0.CO;2-P. PMID 10580987. S2CID 86240312.
^ McCrea PD, Turck CW, Gumbiner B (noviembre de 1991). "Un homólogo de la proteína armadillo en Drosophila (plakoglobina) asociado con E-cadherina". Ciencia . 254 (5036): 1359-1361. Código bibliográfico : 1991 Ciencia... 254.1359M. doi : 10.1126/ciencia.1962194. PMID 1962194.
^ Kemler R (septiembre de 1993). "De cadherinas a cateninas: interacciones de proteínas citoplasmáticas y regulación de la adhesión celular". Tendencias en Genética . 9 (9): 317–321. doi :10.1016/0168-9525(93)90250-l. PMID 8236461.
^ Gottardi CJ, Peifer M (marzo de 2008). "Aparecen las regiones terminales de la beta-catenina". Estructura . 16 (3): 336–338. doi :10.1016/j.str.2008.02.005. PMC 2329800 . PMID 18334207.
^ Xing Y, Takemaru K, Liu J, Berndt JD, Zheng JJ, Moon RT, Xu W (marzo de 2008). "Estructura cristalina de una beta-catenina de longitud completa". Estructura . 16 (3): 478–487. doi :10.1016/j.str.2007.12.021. PMC 4267759 . PMID 18334222.
^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, et al. (Abril de 2007). "La fosforilación de beta-catenina por AKT promueve la actividad transcripcional de beta-catenina". La Revista de Química Biológica . 282 (15): 11221–11229. doi : 10.1074/jbc.M611871200 . PMC 1850976 . PMID 17287208.
^ Söderholm S, Cantù C (mayo de 2021). "La transcripción dependiente de WNT/β-catenina: un negocio específico de tejido". WIREs Mecanismos de enfermedad . 13 (3): e1511. doi : 10.1002/wsbm.1511 . PMC 9285942 . PMID 33085215.
^ Vleminckx K, Kemler R, Hecht A (marzo de 1999). "El dominio de transactivación C-terminal de beta-catenina es necesario y suficiente para la señalización del complejo LEF-1/beta-catenina en Xenopus laevis". Mecanismos de Desarrollo . 81 (1–2): 65–74. doi : 10.1016/s0925-4773(98)00225-1 . PMID 10330485. S2CID 15086656.
^ Sadot E, Simcha I, Iwai K, Ciechanover A, Geiger B, Ben-Ze'ev A (abril de 2000). "Interacción diferencial de placoglobina y β-catenina con el sistema ubiquitina-proteosoma". Oncogén . 19 (16): 1992-2001. doi : 10.1038/sj.onc.1203519. PMID 10803460. S2CID 2872966.
^ Aktary Z, Pasdar M (2012). "Placoglobina: papel en la tumorigénesis y metástasis". Revista Internacional de Biología Celular . 2012 : 189521. doi : 10.1155/2012/189521 . PMC 3312339 . PMID 22481945.
^ Xu W, Kimelman D (octubre de 2007). "Conocimientos mecanicistas de estudios estructurales de β-catenina y sus socios vinculantes". Revista de ciencia celular . 120 (parte 19): 3337–3344. doi :10.1242/jcs.013771. PMID 17881495. S2CID 25294495.
^ Graham TA, Weaver C, Mao F, Kimelman D, Xu W (diciembre de 2000). "Estructura cristalina de un complejo beta-catenina / Tcf". Celúla . 103 (6): 885–896. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00192-6 . PMID 11136974. S2CID 16865193.
^ Graham TA, Ferkey DM, Mao F, Kimelman D, Xu W (diciembre de 2001). "Tcf4 puede reconocer específicamente la beta-catenina utilizando conformaciones alternativas". Biología estructural de la naturaleza . 8 (12): 1048-1052. doi :10.1038/nsb718. PMID 11713475. S2CID 33878077.
^ Poy F, Lepourcelet M, Shivdasani RA, Eck MJ (diciembre de 2001). "Estructura de un complejo humano Tcf4-beta-catenina". Biología estructural de la naturaleza . 8 (12): 1053–1057. doi :10.1038/nsb720. PMID 11713476. S2CID 24798619.
^ ab Huber AH, Weis WI (mayo de 2001). "La estructura del complejo beta-catenina / E-cadherina y la base molecular del reconocimiento de diversos ligandos por la beta-catenina". Celúla . 105 (3): 391–402. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00330-0 . PMID 11348595. S2CID 364223.
^ ab Xing Y, Clements WK, Kimelman D, Xu W (noviembre de 2003). "La estructura cristalina de un complejo beta-catenina/axina sugiere un mecanismo para el complejo de destrucción de beta-catenina". Genes y desarrollo . 17 (22): 2753–2764. doi :10.1101/gad.1142603. PMC 280624 . PMID 14600025.
^ ab Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (agosto de 2011). "Trastorno de desorden: ¿cómo las mutaciones sin sentido en la proteína supresora de tumores APC conducen al cáncer?". Cáncer molecular . 10 (1): 101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638 . PMID 21859464.
^ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, et al. (Abril de 2002). "La señalización Wnt / sin alas requiere reclutamiento de pygopus mediado por BCL9 / sin patas en el complejo nuclear beta-catenina-TCF". Celúla . 109 (1): 47–60. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00679-7 . PMID 11955446. S2CID 16720801.
^ Pokutta S, Weis WI (marzo de 2000). "Estructura de la región de dimerización y unión a beta-catenina de alfa-catenina". Célula molecular . 5 (3): 533–543. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80447-5 . PMID 10882138.
^ Sampietro J, Dahlberg CL, Cho US, Hinds TR, Kimelman D, Xu W (octubre de 2006). "Estructura cristalina de un complejo beta-catenina / BCL9 / Tcf4". Célula molecular . 24 (2): 293–300. doi : 10.1016/j.molcel.2006.09.001 . PMID 17052462.
^ Brembeck FH, Schwarz-Romond T, Bakkers J, Wilhelm S, Hammerschmidt M, Birchmeier W (septiembre de 2004). "Papel esencial de BCL9-2 en el cambio entre las funciones adhesivas y transcripcionales de la beta-catenina". Genes y desarrollo . 18 (18): 2225–2230. doi :10.1101/gad.317604. PMC 517514 . PMID 15371335.
^ Liu J, Xing Y, Hinds TR, Zheng J, Xu W (junio de 2006). "La tercera repetición de 20 aminoácidos es el sitio de unión más estrecho de APC para la beta-catenina". Revista de biología molecular . 360 (1): 133-144. doi :10.1016/j.jmb.2006.04.064. PMID 16753179.
^ Kimelman D, Xu W (diciembre de 2006). "Complejo de destrucción de beta-catenina: ideas y preguntas desde una perspectiva estructural". Oncogén . 25 (57): 7482–7491. doi : 10.1038/sj.onc.1210055. PMID 17143292. S2CID 20529520.
^ Fiedler M, Mendoza-Topaz C, Rutherford TJ, Mieszczanek J, Bienz M (febrero de 2011). "Dishevelled interactúa con la interfaz de polimerización del dominio DIX de Axin para interferir con su función en la regulación negativa de la β-catenina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (5): 1937-1942. Código bibliográfico : 2011PNAS..108.1937F. doi : 10.1073/pnas.1017063108 . PMC 3033301 . PMID 21245303.
^ Metcalfe C, Bienz M (noviembre de 2011). "Inhibición de GSK3 por señalización Wnt: dos modelos contrastantes". Revista de ciencia celular . 124 (parte 21): 3537–3544. doi : 10.1242/jcs.091991 . PMID 22083140.
^ ab Brembeck FH, Rosário M, Birchmeier W (febrero de 2006). "Equilibrio de la adhesión celular y la señalización Wnt, el papel clave de la beta-catenina". Opinión actual en genética y desarrollo . 16 (1): 51–59. doi :10.1016/j.gde.2005.12.007. PMID 16377174.
^ "Entrez Gene: catenina (proteína asociada a cadherina)".
^ Bush M, Alhanshali BM, Qian S, Stanley CB, Heller WT, Matsui T, et al. (octubre de 2019). "Un conjunto de conformaciones flexibles subyace a la mecanotransducción por el complejo de adhesión cadherina-catenina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (43): 21545–21555. Código Bib : 2019PNAS..11621545B. doi : 10.1073/pnas.1911489116 . PMC 6815173 . PMID 31591245.
^ Röper JC, Mitrossilis D, Stirnemann G, Waharte F, Brito I, Fernández-Sanchez ME, et al. (julio de 2018). "El principal sitio de unión de unión de β-catenina / E-cadherina es un mecanotransductor molecular primario de diferenciación in vivo". eVida . 7 . doi : 10.7554/eLife.33381 . PMC 6053302 . PMID 30024850.
^ Farago B, Nicholl ID, Wang S, Cheng X, Callaway DJ, Bu Z (marzo de 2021). "Movimiento activado del dominio de unión de actina a nanoescala en el complejo catenina-cadherina revelado por espectroscopia de eco de espín de neutrones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 118 (13): e2025012118. Código Bib : 2021PNAS..11825012F. doi : 10.1073/pnas.2025012118 . PMC 8020631 . PMID 33753508.
^ Nelson WJ (abril de 2008). "Regulación de la adhesión célula-célula por el complejo cadherina-catenina". Transacciones de la sociedad bioquímica . 36 (parte 2): 149-155. doi :10.1042/BST0360149. PMC 3368607 . PMID 18363555.
^ Bienz M (enero de 2005). "beta-Catenina: un pivote entre la adhesión celular y la señalización Wnt". Biología actual . 15 (2): R64–R67. doi : 10.1016/j.cub.2004.12.058 . PMID 15668160. S2CID 12352182.
^ ab Haegel H, Larue L, Ohsugi M, Fedorov L, Herrenknecht K, Kemler R (noviembre de 1995). "La falta de beta-catenina afecta el desarrollo del ratón en el momento de la gastrulación". Desarrollo . 121 (11): 3529–3537. doi :10.1242/dev.121.11.3529. PMID 8582267.
^ FargeE (2003). "Inducción mecánica de torsión en el primordio estomodal / intestino anterior de Drosophila". Biología actual . 13 (16): 1365-1377. doi : 10.1016/s0960-9822(03)00576-1 . PMID 1293230.
^ Brunet T, Bouclet A, Ahmadi P, Mitrossilis D, Driquez B, Brunet AC, et al. (2013). "Conservación evolutiva de la especificación temprana del mesodermo mediante mecanotransducción en Bilateria". Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 2821. Código Bib : 2013NatCo...4.2821B. doi : 10.1038/ncomms3821. PMC 3868206 . PMID 24281726.
^ Nguyen NM, Merle T, Broders-Bondon F, Brunet AC, Battistella A, Land EB y col. (2022). "Estimulación marina mecano-bioquímica de inversión, gastrulación y especificación de endomesodermo en eucariotas multicelulares". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 10 : 992371. doi : 10.3389/fcell.2022.992371 . PMC 9754125 . PMID 36531949.
^ ab Sokol SY (octubre de 2011). "Mantener la pluripotencia de las células madre embrionarias con señalización Wnt". Desarrollo . 138 (20): 4341–4350. doi :10.1242/dev.066209. PMC 3177306 . PMID 21903672.
^ Schneider S, Steinbeisser H, Warga RM, Hausen P (julio de 1996). "La translocación de beta-catenina a los núcleos demarca los centros dorsalizantes en embriones de ranas y peces". Mecanismos de Desarrollo . 57 (2): 191-198. doi : 10.1016/0925-4773(96)00546-1 . PMID 8843396. S2CID 12694740.
^ Larabell CA, Torres M, Rowning BA, Yost C, Miller JR, Wu M, et al. (Marzo de 1997). "El establecimiento del eje dorsoventral en embriones de Xenopus está presagiado por asimetrías tempranas en la β-catenina que están moduladas por la vía de señalización Wnt". La revista de biología celular . 136 (5): 1123-1136. doi :10.1083/jcb.136.5.1123. PMC 2132470 . PMID 9060476.
^ Kelly GM, Erezyilmaz DF, Moon RT (octubre de 1995). "La inducción de un eje embrionario secundario en el pez cebra se produce tras la sobreexpresión de beta-catenina". Mecanismos de Desarrollo . 53 (2): 261–273. doi : 10.1016/0925-4773(95)00442-4 . PMID 8562427. S2CID 14885037.
^ Sawa H (2012). "Capítulo 3: Control de la polaridad celular y división asimétrica en C. elegans ". En Yang Y (ed.). Polaridad de las células planas durante el desarrollo . Temas actuales en biología del desarrollo. vol. 101, págs. 55–76. doi :10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X. ISBN9780123945921. PMID 23140625.
^ Barker N, van Es JH, Kuipers J, Kujala P, van den Born M, Cozijnsen M, et al. (octubre de 2007). "Identificación de células madre en intestino delgado y colon mediante el gen marcador Lgr5". Naturaleza . 449 (7165): 1003–1007. Código Bib : 2007Natur.449.1003B. doi : 10.1038/naturaleza06196. PMID 17934449. S2CID 4349637.
^ Nguyen Ho-Bouldoires TH, Sollier K, Zamfirov L, Broders-Bondon F, Mitrossilis D, Bermeo S, et al. (febrero de 2022). "La inducción mecánica de células madre de colon mediada por Ret quinasa mediante la presión de crecimiento tumoral estimula la progresión del cáncer in vivo". Biología de las Comunicaciones . 5 (1): 137. doi :10.1038/s42003-022-03079-4. PMC 8854631 . PMID 35177769.
^ Tian X, Liu Z, Niu B, Zhang J, Tan TK, Lee SR y otros. (2011). "El complejo E-cadherina / β-catenina y la barrera epitelial". Revista de Biomedicina y Biotecnología . 2011 : 567305. doi : 10.1155/2011/567305 . PMC 3191826 . PMID 22007144.
^ Zelarayan L, Gehrke C, Bergmann MW (septiembre de 2007). "Papel de la beta-catenina en la remodelación cardíaca en adultos". Ciclo celular . 6 (17): 2120–2126. doi : 10.4161/cc.6.17.4632 . PMID 17786052.
^ Lickert H, Kutsch S, Kanzler B, Tamai Y, Taketo MM, Kemler R (agosto de 2002). "Formación de múltiples corazones en ratones tras la eliminación de beta-catenina en el endodermo embrionario". Célula del desarrollo . 3 (2): 171–181. doi : 10.1016/s1534-5807(02)00206-x . PMID 12194849.
^ ab Hertig CM, Butz S, Koch S, Eppenberger-Eberhardt M, Kemler R, Eppenberger HM (enero de 1996). "N-cadherina en cardiomiocitos de rata adulta en cultivo. II. Apariencia espacio-temporal de proteínas implicadas en el contacto y la comunicación entre células. Formación de dos complejos distintos de N-cadherina / catenina". Revista de ciencia celular . 109 (1): 11-20. doi :10.1242/jcs.109.1.11. PMID 8834786.
^ Wheeler MA, Warley A, Roberts RG, Ehler E, Ellis JA (marzo de 2010). "Identificación de un complejo emerina-beta-catenina en el corazón importante para la arquitectura del disco intercalado y la localización de beta-catenina". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 67 (5): 781–796. doi :10.1007/s00018-009-0219-8. PMID 19997769. S2CID 27205170.
^ Wang X, Gerdes AM (febrero de 1999). "Sobrecarga crónica de presión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia en cobayas: III. Remodelación del disco intercalado". Revista de Cardiología Molecular y Celular . 31 (2): 333–343. doi :10.1006/jmcc.1998.0886. PMID 10093046.
^ Yoshida M, Ohkusa T, Nakashima T, Takanari H, Yano M, Takemura G, et al. (octubre de 2011). "Las alteraciones en la unión de adherencia preceden a la remodelación de la unión gap durante el desarrollo de insuficiencia cardíaca en hámsteres cardiomiopáticos". Investigación cardiovascular . 92 (1): 95-105. doi : 10.1093/cvr/cvr182 . PMID 21693625.
^ Hahn JY, Cho HJ, Bae JW, Yuk HS, Kim KI, Park KW y otros. (octubre de 2006). "La sobreexpresión de beta-catenina reduce el tamaño del infarto de miocardio mediante efectos diferenciales sobre los cardiomiocitos y los fibroblastos cardíacos". La Revista de Química Biológica . 281 (41): 30979–30989. doi : 10.1074/jbc.M603916200 . PMID 16920707.
^ Zheng Q, Chen P, Xu Z, Li F, Yi XP (octubre de 2013). "Expresión y redistribución de β-catenina en los miocitos cardíacos del ventrículo izquierdo de rata espontáneamente hipertensa". Revista de histología molecular . 44 (5): 565–573. doi :10.1007/s10735-013-9507-6. PMID 23591738. S2CID 18997718.
^ Baurand A, Zelarayan L, Betney R, Gehrke C, Dunger S, Noack C, et al. (mayo de 2007). "Se requiere una regulación negativa de la beta-catenina para la remodelación cardíaca adaptativa". Investigación de circulación . 100 (9): 1353-1362. doi : 10.1161/01.RES.0000266605.63681.5a . PMID 17413044.
^ Chen X, Shevtsov SP, Hsich E, Cui L, Haq S, Aronovitz M, et al. (junio de 2006). "La vía de señalización de beta-catenina/factor de células T/factor potenciador de linfocitos es necesaria para la hipertrofia cardíaca normal e inducida por estrés". Biología Molecular y Celular . 26 (12): 4462–4473. doi :10.1128/MCB.02157-05. PMC 1489123 . PMID 16738313.
^ Haq S, Michael A, Andreucci M, Bhattacharya K, Dotto P, Walters B, et al. (Abril de 2003). "La estabilización de beta-catenina mediante un mecanismo independiente de Wnt regula el crecimiento de cardiomiocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (8): 4610–4615. Código Bib : 2003PNAS..100.4610H. doi : 10.1073/pnas.0835895100 . PMC 153603 . PMID 12668767.
^ Hirschy A, Croquelois A, Perriard E, Schoenauer R, Agarkova I, Hoerstrup SP, et al. (Septiembre de 2010). "La beta-catenina estabilizada en el miocardio ventricular posnatal provoca miocardiopatía dilatada y muerte prematura" (PDF) . Investigación Básica en Cardiología . 105 (5): 597–608. doi :10.1007/s00395-010-0101-8. PMID 20376467. S2CID 21789076.
^ Li J, Swope D, Raess N, Cheng L, Muller EJ, Radice GL (marzo de 2011). "La eliminación de placoglobina restringida al tejido cardíaco da como resultado una miocardiopatía progresiva y la activación de la señalización de {beta}-catenina". Biología Molecular y Celular . 31 (6): 1134-1144. doi :10.1128/MCB.01025-10. PMC 3067899 . PMID 21245375.
^ Swope D, Cheng L, Gao E, Li J, Radice GL (marzo de 2012). "La pérdida de las proteínas de unión a cadherina β-catenina y placoglobina en el corazón conduce a la remodelación de las uniones comunicantes y a la arritmogénesis". Biología Molecular y Celular . 32 (6): 1056–1067. doi :10.1128/MCB.06188-11. PMC 3295003 . PMID 22252313.
^ ab Dias C, Feng J, Sun H, Shao NY, Mazei-Robison MS, Damez-Werno D, et al. (Diciembre de 2014). "La β-catenina media la resistencia al estrés a través de la regulación de Dicer1 / microARN". Naturaleza . 516 (7529): 51–55. Código Bib :2014Natur.516...51D. doi : 10.1038/naturaleza13976. PMC 4257892 . PMID 25383518.
^ Perriard JC, Hirschy A, Ehler E (enero de 2003). "Miocardiopatía dilatada: ¿una enfermedad del disco intercalado?". Tendencias en Medicina Cardiovascular . 13 (1): 30–38. doi :10.1016/s1050-1738(02)00209-8. PMID 12554098.
^ ab Mahmoodzadeh S, Eder S, Nordmeyer J, Ehler E, Huber O, Martus P, et al. (mayo de 2006). "Regulación positiva y redistribución del receptor alfa de estrógeno en la insuficiencia cardíaca humana". Revista FASEB . 20 (7): 926–934. doi : 10.1096/fj.05-5148com . PMID 16675850. S2CID 2246390.
^ Cantù C, Felker A, Zimmerli D, Prummel KD, Cabello EM, Chiavacci E, et al. (noviembre de 2018). "Las mutaciones en los genes Bcl9 y Pygo causan defectos cardíacos congénitos mediante una perturbación específica del tejido de la señalización de Wnt/β-catenina". Genes y desarrollo . 32 (21–22): 1443–1458. doi : 10.1101/gad.315531.118 . PMC 6217730 . PMID 30366904.
^ Forbes SA, Bindal N, Bamford S, Cole C, Kok CY, Beare D, et al. (Enero de 2011). "COSMIC: extracción de genomas completos del cáncer en el Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer". Investigación de ácidos nucleicos . 39 (Problema de la base de datos): D945 – D950. doi : 10.1093/nar/gkq929. PMC 3013785 . PMID 20952405.
^ Saldanha G, Ghura V, Potter L, Fletcher A (julio de 2004). "La beta-catenina nuclear en el carcinoma de células basales se correlaciona con una mayor proliferación". La revista británica de dermatología . 151 (1): 157–164. doi :10.1111/j.1365-2133.2004.06048.x. PMID 15270885. S2CID 31114274.
^ Kypta RM, Waxman J (agosto de 2012). "Señalización de Wnt/β-catenina en el cáncer de próstata". Reseñas de la naturaleza. Urología . 9 (8): 418–428. doi :10.1038/nrurol.2012.116. PMID 22710668. S2CID 22945223.
^ Hassanein AM, Glanz SM, Kessler HP, Eskin TA, Liu C (noviembre de 2003). "La beta-catenina se expresa de forma aberrante en tumores que expresan células sombra. Pilomatricoma, craneofaringioma y quiste odontógeno calcificante". Revista americana de patología clínica . 120 (5): 732–736. doi : 10.1309/EALEG7LD6W7167PX . PMID 14608900.
^ Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC, Lusher ME, Weston CL, Taylor RE, et al. (noviembre de 2005). "El estado de beta-catenina predice un resultado favorable en el meduloblastoma infantil: Comité de tumores cerebrales del grupo de estudio del cáncer infantil del Reino Unido". Revista de Oncología Clínica . 23 (31): 7951–7957. doi :10.1200/JCO.2005.01.5479. PMID 16258095.
^ Kobayashi M, Honma T, Matsuda Y, Suzuki Y, Narisawa R, Ajioka Y, Asakura H (mayo de 2000). "Translocación nuclear de beta-catenina en cáncer colorrectal". Revista británica de cáncer . 82 (10): 1689-1693. doi :10.1054/bjoc.1999.1112. PMC 2374509 . PMID 10817505.
^ Voronkov A, Krauss S (2013). "Señalización de Wnt / beta-catenina e inhibidores de moléculas pequeñas". Diseño farmacéutico actual . 19 (4): 634–664. doi :10.2174/1381612811306040634. PMC 3529405 . PMID 23016862.
^ de la Roche M, Rutherford TJ, Gupta D, Veprintsev DB, Saxty B, Freund SM, Bienz M (febrero de 2012). "Se requiere una hélice α intrínsecamente lábil contigua al sitio de unión de BCL9 de la β-catenina para su inhibición por el ácido carnósico". Comunicaciones de la naturaleza . 3 (2): 680. Código bibliográfico : 2012NatCo...3..680D. doi : 10.1038/ncomms1680. PMC 3293410 . PMID 22353711.
^ Takada K, Zhu D, Bird GH, Sukhdeo K, Zhao JJ, Mani M, et al. (Agosto 2012). "La alteración dirigida del complejo BCL9 / β-catenina inhibe la señalización oncogénica de Wnt". Medicina traslacional de la ciencia . 4 (148): 148ra117. doi :10.1126/scitranslmed.3003808. PMC 3631420 . PMID 22914623.
^ Munkácsy G, Sztupinszki Z, Herman P, Bán B, Pénzváltó Z, Szarvas N, Győrffy B (septiembre de 2016). "La validación de la eficiencia del silenciamiento de ARNi utilizando datos de matrices genéticas muestra una tasa de falla del 18,5% en 429 experimentos independientes". Terapia molecular. Ácidos nucleicos . 5 (9): e366. doi :10.1038/mtna.2016.66. PMC 5056990 . PMID 27673562.
^ Cao Z, Hao Z, Xin M, Yu L, Wang L, Zhang Y, et al. (Diciembre de 2018). "La galectina-3 endógena y exógena promueve la adhesión de células tumorales con baja expresión de MUC1 a HUVEC mediante la regulación positiva de N-cadherina y CD44". Investigación de Laboratorio; Una revista de métodos técnicos y patología . 98 (12): 1642-1656. doi : 10.1038/s41374-018-0119-3 . PMID 30171204. S2CID 52139917.
^ Número de ensayo clínico NCT02117362 para "Inhibidor de galectina (GR-MD-02) e ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico" en ClinicalTrials.gov
^ Moor AE, Anderle P, Cantù C, Rodríguez P, Wiedemann N, Baruthio F, et al. (Diciembre de 2015). "La señalización de BCL9/9L-β-catenina se asocia con malos resultados en el cáncer colorrectal". eBioMedicina . 2 (12): 1932-1943. doi :10.1016/j.ebiom.2015.10.030. PMC 4703711 . PMID 26844272.
^ Flentke GR, Garic A, Amberger E, Hernandez M, Smith SM (julio de 2011). "La represión de β-catenina mediada por calcio y su señalización transcripcional media la muerte de las células de la cresta neural en un modelo aviar de síndrome de alcoholismo fetal". Investigación sobre defectos de nacimiento. Parte A, Teratología clínica y molecular . 91 (7): 591–602. doi :10.1002/bdra.20833. PMC 4827605 . PMID 21630427.
^ Su LK, Vogelstein B, Kinzler KW (diciembre de 1993). "Asociación de la proteína supresora de tumores APC con cateninas". Ciencia . 262 (5140): 1734-1737. Código Bib : 1993 Ciencia... 262.1734S. doi : 10.1126/ciencia.8259519. PMID 8259519.
^ abcd Kucerová D, Sloncová E, Tuhácková Z, Vojtechová M, Sovová V (diciembre de 2001). "Expresión e interacción de diferentes cateninas en células de carcinoma colorrectal". Revista Internacional de Medicina Molecular . 8 (6): 695–698. doi :10.3892/ijmm.8.6.695. PMID 11712088.
^ Tickenbrock L, Kössmeier K, Rehmann H, Herrmann C, Müller O (marzo de 2003). "Diferencias entre la interacción de beta-catenina con repeticiones de residuos de 20 aminoácidos no fosforilados y fosforilados de imitación simple de la proteína APC". Revista de biología molecular . 327 (2): 359–367. doi :10.1016/S0022-2836(03)00144-X. PMID 12628243.
^ ab Davies G, Jiang WG, Mason MD (abril de 2001). "La interacción entre beta-catenina, GSK3beta y APC después de la disociación célula-célula inducida por motógeno y su participación en las vías de transducción de señales en el cáncer de próstata". Revista Internacional de Oncología . 18 (4): 843–847. doi :10.3892/ijo.18.4.843. PMID 11251183.
^ Ryo A, Nakamura M, Wulf G, Liou YC, Lu KP (septiembre de 2001). "Pin1 regula el recambio y la localización subcelular de beta-catenina al inhibir su interacción con APC". Biología celular de la naturaleza . 3 (9): 793–801. doi :10.1038/ncb0901-793. PMID 11533658. S2CID 664553.
^ Homma MK, Li D, Krebs EG, Yuasa Y, Homma Y (abril de 2002). "Asociación y regulación de la actividad de la caseína quinasa 2 por la proteína de la poliposis coli adenomatosa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (9): 5959–5964. Código bibliográfico : 2002PNAS...99.5959K. doi : 10.1073/pnas.092143199 . PMC 122884 . PMID 11972058.
^ Satoh K, Yanai H, Senda T, Kohu K, Nakamura T, Okumura N, et al. (junio de 1997). "DAP-1, una nueva proteína que interactúa con los dominios similares a guanilato quinasa de hDLG y PSD-95". De genes a células . 2 (6): 415–424. doi : 10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x . PMID 9286858. S2CID 8934092.
^ Eklof Spink K, Fridman SG, Weis WI (noviembre de 2001). "Mecanismos moleculares de reconocimiento de beta-catenina por poliposis coli adenomatosa revelados por la estructura de un complejo APC-beta-catenina". La Revista EMBO . 20 (22): 6203–6212. doi :10.1093/emboj/20.22.6203. PMC 125720 . PMID 11707392.
^ Nakamura T, Hamada F, Ishidate T, Anai K, Kawahara K, Toyoshima K, Akiyama T (junio de 1998). "Axin, un inhibidor de la vía de señalización Wnt, interactúa con beta-catenina, GSK-3beta y APC y reduce el nivel de beta-catenina". De genes a células . 3 (6): 395–403. doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x . PMID 9734785. S2CID 10875463.
^ Hocevar BA, Mou F, Rennolds JL, Morris SM, Cooper JA, Howe PH (junio de 2003). "Regulación de la vía de señalización Wnt por discapacitados-2 (Dab2)". La Revista EMBO . 22 (12): 3084–3094. doi :10.1093/emboj/cdg286. PMC 162138 . PMID 12805222.
^ Yang F, Li X, Sharma M, Sasaki CY, Longo DL, Lim B, Sun Z (marzo de 2002). "Vinculación de beta-catenina con la vía de señalización de andrógenos". La Revista de Química Biológica . 277 (13): 11336–11344. doi : 10.1074/jbc.M111962200 . PMID 11792709.
^ Masiello D, Chen SY, Xu Y, Verhoeven MC, Choi E, Hollenberg AN, Balk SP (octubre de 2004). "El reclutamiento de beta-catenina por receptores de andrógenos mutantes o de tipo salvaje se correlaciona con el crecimiento de células de cáncer de próstata estimulado por ligandos". Endocrinología Molecular . 18 (10): 2388–2401. doi : 10.1210/me.2003-0436 . PMID 15256534.
^ Song LN, Coghlan M, Gelmann EP (enero de 2004). "Efectos antiandrógenos de la mifepristona sobre las interacciones coactivadoras y correpresoras con el receptor de andrógenos". Endocrinología Molecular . 18 (1): 70–85. doi : 10.1210/me.2003-0189 . PMID 14593076.
^ Amir AL, Barua M, McKnight NC, Cheng S, Yuan X, Balk SP (agosto de 2003). "Una interacción directa independiente de beta-catenina entre el receptor de andrógenos y el factor 4 de células T". La Revista de Química Biológica . 278 (33): 30828–30834. doi : 10.1074/jbc.M301208200 . PMID 12799378.
^ ab Mulholland DJ, Read JT, Rennie PS, Cox ME, Nelson CC (agosto de 2003). "Localización funcional y competencia entre el receptor de andrógenos y el factor de células T por la beta-catenina nuclear: un medio para la inhibición del eje de señalización Tcf". Oncogén . 22 (36): 5602–5613. doi : 10.1038/sj.onc.1206802. PMID 12944908. S2CID 9301471.
^ Pawlowski JE, Ertel JR, Allen MP, Xu M, Butler C, Wilson EM, Wierman ME (junio de 2002). "Interacción del receptor de andrógenos ligados con beta-catenina: colocalización nuclear y modulación de la actividad transcripcional en células neuronales". La Revista de Química Biológica . 277 (23): 20702–20710. doi : 10.1074/jbc.M200545200 . PMID 11916967.
^ Takemaru K, Yamaguchi S, Lee YS, Zhang Y, Carthew RW, Moon RT (abril de 2003). "Chibby, un antagonista nuclear de la vía Wnt/Wingless asociado a beta-catenina". Naturaleza . 422 (6934): 905–909. Código Bib :2003Natur.422..905T. doi : 10.1038/naturaleza01570. PMID 12712206. S2CID 4418716.
^ Davies G, Jiang WG, Mason MD (abril de 2001). "HGF/SF modifica la interacción entre su receptor c-Met y el complejo E-cadherina/catenina en las células de cáncer de próstata". Revista Internacional de Medicina Molecular . 7 (4): 385–388. doi :10.3892/ijmm.7.4.385. PMID 11254878.
^ ab Oyama T, Kanai Y, Ochiai A, Akimoto S, Oda T, Yanagihara K, et al. (Diciembre de 1994). "Una beta-catenina truncada interrumpe la interacción entre E-cadherina y alfa-catenina: una causa de pérdida de adhesividad intercelular en líneas celulares de cáncer humano". Investigación sobre el cáncer . 54 (23): 6282–6287. PMID 7954478.
^ Hazan RB, Kang L, Roe S, Borgen PI, Rimm DL (diciembre de 1997). "La vinculina está asociada con el complejo de adhesión E-cadherina". La Revista de Química Biológica . 272 (51): 32448–32453. doi : 10.1074/jbc.272.51.32448 . PMID 9405455.
^ Kinch MS, Clark GJ, Der CJ, Burridge K (julio de 1995). "La fosforilación de tirosina regula las adherencias de los epitelios mamarios transformados por ras". La revista de biología celular . 130 (2): 461–471. doi :10.1083/jcb.130.2.461. PMC 2199929 . PMID 7542250.
^ Jiang MC, Liao CF, Tai CC (junio de 2002). "CAS/CSE 1 estimula la polaridad celular dependiente de E-cadrina en células epiteliales del colon humano HT-29". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 294 (4): 900–905. doi :10.1016/S0006-291X(02)00551-X. PMID 12061792.
^ abcd Hazan RB, Norton L (abril de 1998). "El receptor del factor de crecimiento epidérmico modula la interacción de la E-cadherina con el citoesqueleto de actina". La Revista de Química Biológica . 273 (15): 9078–9084. doi : 10.1074/jbc.273.15.9078 . PMID 9535896.
^ abc Bonvini P, An WG, Rosolen A, Nguyen P, Trepel J, García de Herreros A, et al. (febrero de 2001). "La geldanamicina anula la asociación de ErbB2 con la beta-catenina resistente al proteasoma en células de melanoma, aumenta la asociación de beta-catenina-E-cadherina y disminuye la transcripción sensible a la beta-catenina". Investigación sobre el cáncer . 61 (4): 1671–1677. PMID 11245482.
^ ab Li Y, Bharti A, Chen D, Gong J, Kufe D (diciembre de 1998). "Interacción de la glucógeno sintasa quinasa 3beta con el antígeno asociado al carcinoma DF3 / MUC1 y la beta-catenina". Biología Molecular y Celular . 18 (12): 7216–7224. doi :10.1128/mcb.18.12.7216. PMC 109303 . PMID 9819408.
^ Wendeler MW, Praus M, Jung R, Hecking M, Metzig C, Gessner R (abril de 2004). "Ksp-cadherina es una molécula de adhesión célula-célula funcional relacionada con LI-cadherina". Investigación con células experimentales . 294 (2): 345–355. doi :10.1016/j.yexcr.2003.11.022. PMID 15023525.
^ ab Shibata T, Chuma M, Kokubu A, Sakamoto M, Hirohashi S (julio de 2003). "EBP50, una proteína asociada a beta-catenina, mejora la señalización de Wnt y se sobreexpresa en el carcinoma hepatocelular". Hepatología . 38 (1): 178–186. doi : 10.1053/jhep.2003.50270 . PMID 12830000. S2CID 10325091.
^ ab Piedra J, Miravet S, Castaño J, Pálmer HG, Heisterkamp N, García de Herreros A, Duñach M (abril de 2003). "Las tirosina quinasas Fer y Fyn asociadas a catenina p120 regulan la fosforilación de beta-catenina Tyr-142 y la interacción beta-catenina-alfa-catenina". Biología Molecular y Celular . 23 (7): 2287–2297. doi :10.1128/MCB.23.7.2287-2297.2003. PMC 150740 . PMID 12640114.
^ Kang JS, Feinleib JL, Knox S, Ketteringham MA, Krauss RS (abril de 2003). "Los miembros promiogénicos de las familias Ig y cadherina se asocian para regular positivamente la diferenciación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (7): 3989–3994. Código Bib : 2003PNAS..100.3989K. doi : 10.1073/pnas.0736565100 . PMC 153035 . PMID 12634428.
^ Oneyama C, Nakano H, Sharma SV (marzo de 2002). "UCS15A, una nueva molécula pequeña, fármaco bloqueador de la interacción proteína-proteína mediada por el dominio SH3". Oncogén . 21 (13): 2037-2050. doi : 10.1038/sj.onc.1205271. PMID 11960376. S2CID 23869665.
^ Navarro P, Lozano E, Cano A (agosto de 1993). "La expresión de cadherina E o P no es suficiente para modificar la morfología y el comportamiento tumorigénico de las células del carcinoma fusiforme murino. Posible implicación de la placoglobina". Revista de ciencia celular . 105 (4): 923–934. doi :10.1242/jcs.105.4.923. hdl : 10261/78716 . PMID 8227214.
^ ab Takahashi K, Suzuki K, Tsukatani Y (julio de 1997). "Inducción de la fosforilación de tirosina y asociación de beta-catenina con el receptor de EGF tras la digestión tríptica de células inactivas en la confluencia". Oncogén . 15 (1): 71–78. doi : 10.1038/sj.onc.1201160. PMID 9233779. S2CID 10127053.
^ ab Dobrosotskaya IY, James GL (abril de 2000). "MAGI-1 interactúa con la beta-catenina y está asociada con estructuras de adhesión célula-célula". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 270 (3): 903–909. doi :10.1006/bbrc.2000.2471. PMID 10772923.
^ Geng L, Burrow CR, Li HP, Wilson PD (diciembre de 2000). "Modificación de la composición de complejos multiproteicos de policistina-1 mediante fosforilación de calcio y tirosina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1535 (1): 21–35. doi :10.1016/S0925-4439(00)00079-X. PMID 11113628.
^ Shibamoto S, Hayakawa M, Takeuchi K, Hori T, Miyazawa K, Kitamura N, et al. (Marzo de 1995). "Asociación de p120, un sustrato de tirosina quinasa, con complejos de E-cadherina / catenina". La revista de biología celular . 128 (5): 949–957. doi :10.1083/jcb.128.5.949. PMC 2120395 . PMID 7876318.
^ Rao RK, Basuroy S, Rao VU, Karnaky KJ, Gupta A (diciembre de 2002). "Fosforilación de tirosina y disociación de los complejos de ocludina-ZO-1 y E-cadherina-beta-catenina del citoesqueleto por estrés oxidativo". La revista bioquímica . 368 (Parte 2): 471–481. doi :10.1042/BJ20011804. PMC 1222996 . PMID 12169098.
^ ab Schmeiser K, Grand RJ (abril de 1999). "El destino de la cadherina E y P durante las primeras etapas de la apoptosis". Muerte y diferenciación celular . 6 (4): 377–386. doi : 10.1038/sj.cdd.4400504 . PMID 10381631.
^ Pai R, Dunlap D, Qing J, Mohtashemi I, Hotzel K, DM francés (julio de 2008). "La inhibición del factor de crecimiento de fibroblastos 19 reduce el crecimiento tumoral mediante la modulación de la señalización de beta-catenina". Investigación sobre el cáncer . 68 (13): 5086–5095. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2325 . PMID 18593907.
^ Straub BK, Boda J, Kuhn C, Schnoelzer M, Korf U, Kempf T, et al. (Diciembre de 2003). "Un nuevo sistema de unión célula-célula: el mosaico de células de fibra del cristalino de la corteza adhaerens". Revista de ciencia celular . 116 (parte 24): 4985–4995. doi : 10.1242/jcs.00815 . PMID 14625392.
^ Wahl JK, Kim YJ, Cullen JM, Johnson KR, Wheelock MJ (mayo de 2003). "Los complejos de N-cadherina-catenina se forman antes de la escisión de la prorregión y el transporte a la membrana plasmática". La Revista de Química Biológica . 278 (19): 17269–17276. doi : 10.1074/jbc.M211452200 . PMID 12604612.
^ Klingelhöfer J, Troyanovsky RB, Laur OY, Troyanovsky S (agosto de 2000). "El dominio amino terminal de las cadherinas clásicas determina la especificidad de las interacciones adhesivas". Revista de ciencia celular . 113 (16): 2829–2836. doi :10.1242/jcs.113.16.2829. PMID 10910767.
^ Kesavapany S, Lau KF, McLoughlin DM, Brownlees J, Ackerley S, Leigh PN y col. (Enero de 2001). "p35/cdk5 se une y fosforila la beta-catenina y regula la interacción beta-catenina/presenilina-1". La Revista Europea de Neurociencia . 13 (2): 241–247. doi :10.1046/j.1460-9568.2001.01376.x. PMID 11168528.
^ ab Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (noviembre de 2001). "Regulación de la función beta-catenina por las quinasas IkappaB". La Revista de Química Biológica . 276 (45): 42276–42286. doi : 10.1074/jbc.M104227200 . PMID 11527961.
^ Roe S, Koslov ER, Rimm DL (junio de 1998). "Una mutación en alfa-catenina interrumpe la adhesión en células del clon A sin perturbar su actividad de unión a actina y beta-catenina". Adhesión y comunicación celular . 5 (4): 283–296. doi : 10.3109/15419069809040298 . PMID 9762469.
^ Aberle H, Butz S, Stappert J, Weissig H, Kemler R, Hoschuetzky H (diciembre de 1994). "Ensamblaje del complejo cadherina-catenina in vitro con proteínas recombinantes". Revista de ciencia celular . 107 (12): 3655–3663. doi :10.1242/jcs.107.12.3655. PMID 7706414.
^ Reuver SM, Garner CC (abril de 1998). "La adhesión celular mediada por E-cadherina recluta SAP97 en el citoesqueleto cortical". Revista de ciencia celular . 111 (8): 1071–1080. doi :10.1242/jcs.111.8.1071. PMID 9512503.
^ ab Schroeder JA, Adriance MC, McConnell EJ, Thompson MC, Pockaj B, Gendler SJ (junio de 2002). "Los complejos ErbB-beta-catenina están asociados con carcinomas transgénicos infiltrantes de mama ductal humana y virus del tumor mamario murino (MMTV) -Wnt-1 y MMTV-c-Neu". La Revista de Química Biológica . 277 (25): 22692–22698. doi : 10.1074/jbc.M201975200 . PMID 11950845.
^ Cartegni L, di Barletta MR, Barresi R, Squarzoni S, Sabatelli P, Maraldi N, et al. (Diciembre de 1997). "Localización de emerina específica del corazón: nuevos conocimientos sobre la distrofia muscular de Emery-Dreifuss". Genética Molecular Humana . 6 (13): 2257–2264. doi : 10.1093/hmg/6.13.2257 . PMID 9361031.
^ Markiewicz E, Tilgner K, Barker N, van de Wetering M, Clevers H, Dorobek M, et al. (Julio de 2006). "La proteína emerina de la membrana nuclear interna regula la actividad de la beta-catenina restringiendo su acumulación en el núcleo". La Revista EMBO . 25 (14): 3275–3285. doi :10.1038/sj.emboj.7601230. PMC 1523183 . PMID 16858403.
^ Wei Y, Renard CA, Labalette C, Wu Y, Lévy L, Neuveut C, et al. (febrero de 2003). "Identificación de la proteína LIM FHL2 como coactivadora de beta-catenina". La Revista de Química Biológica . 278 (7): 5188–5194. doi : 10.1074/jbc.M207216200 . PMID 12466281.
^ Kishida S, Yamamoto H, Hino S, Ikeda S, Kishida M, Kikuchi A (junio de 1999). "Los dominios DIX de Dvl y axina son necesarios para las interacciones de proteínas y su capacidad para regular la estabilidad de la beta-catenina". Biología Molecular y Celular . 19 (6): 4414–4422. doi :10.1128/mcb.19.6.4414. PMC 104400 . PMID 10330181.
^ Kanai Y, Ochiai A, Shibata T, Oyama T, Ushijima S, Akimoto S, Hirohashi S (marzo de 1995). "El producto del gen c-erbB-2 se asocia directamente con beta-catenina y placoglobina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 208 (3): 1067–1072. doi :10.1006/bbrc.1995.1443. PMID 7702605.
^ ab Edlund S, Lee SY, Grimsby S, Zhang S, Aspenström P, Heldin CH, Landström M (febrero de 2005). "Interacción entre Smad7 y beta-catenina: importancia para transformar la apoptosis inducida por el factor de crecimiento beta". Biología Molecular y Celular . 25 (4): 1475-1488. doi :10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008 . PMID 15684397.
^ Grueneberg DA, Pablo L, Hu KQ, August P, Weng Z, Papkoff J (junio de 2003). "Una prueba funcional en células humanas identifica a UBF2 como un factor de transcripción de la ARN polimerasa II que mejora la vía de señalización de la beta-catenina". Biología Molecular y Celular . 23 (11): 3936–3950. doi :10.1128/MCB.23.11.3936-3950.2003. PMC 155208 . PMID 12748295.
^ Behrens J, von Kries JP, Kühl M, Bruhn L, Wedlich D, Grosschedl R, Birchmeier W (agosto de 1996). "Interacción funcional de beta-catenina con el factor de transcripción LEF-1". Naturaleza . 382 (6592): 638–642. Código Bib :1996Natur.382..638B. doi :10.1038/382638a0. PMID 8757136. S2CID 4369341.
^ Labbé E, Letamendia A, Attisano L (julio de 2000). "La asociación de Smads con el factor de unión del potenciador linfoide 1 / factor específico de células T media la señalización cooperativa mediante las vías del factor de crecimiento transformante beta y wnt". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (15): 8358–8363. Código bibliográfico : 2000PNAS...97.8358L. doi : 10.1073/pnas.150152697 . PMC 26952 . PMID 10890911.
^ Barolo S, Posakony JW (mayo de 2002). "Tres hábitos de vías de señalización altamente efectivas: principios de control transcripcional mediante señalización celular del desarrollo". Genes y desarrollo . Prensa del laboratorio Cold Spring Harbor y la sociedad de genética . 16 (10): 1167-1181. doi : 10.1101/gad.976502 . PMID 12023297. S2CID 14376483. pág. 1170: En... pez cebra, los transgenes indicadores que contienen el promotor TOPFLASH se expresan en ciertos tipos de células que responden a Wnt (...Dorsky et al. 2002).
^ Yamamoto M, Bharti A, Li Y, Kufe D (mayo de 1997). "Interacción del antígeno asociado al carcinoma de mama DF3 / MUC1 y beta-catenina en la adhesión celular". La Revista de Química Biológica . 272 (19): 12492–12494. doi : 10.1074/jbc.272.19.12492 . PMID 9139698.
^ Durum SK, Aiello FB (2003). "La interleucina-7 induce MUC1". Biología y terapia del cáncer . 2 (2): 194-195. doi : 10.4161/cbt.2.2.351 . PMID 12750562.
^ Schroeder JA, Adriance MC, Thompson MC, Camenisch TD, Gendler SJ (marzo de 2003). "MUC1 altera la formación de tumores dependientes de beta-catenina y promueve la invasión celular". Oncogén . 22 (9): 1324-1332. doi : 10.1038/sj.onc.1206291. PMID 12618757. S2CID 25619311.
^ Li Y, Kuwahara H, Ren J, Wen G, Kufe D (marzo de 2001). "La tirosina quinasa c-Src regula la señalización del antígeno asociado al carcinoma humano DF3 / MUC1 con GSK3 beta y beta-catenina". La Revista de Química Biológica . 276 (9): 6061–6064. doi : 10.1074/jbc.C000754200 . PMID 11152665.
^ Ren J, Li Y, Kufe D (mayo de 2002). "La proteína quinasa C delta regula la función del antígeno del carcinoma DF3 / MUC1 en la señalización de beta-catenina". La Revista de Química Biológica . 277 (20): 17616–17622. doi : 10.1074/jbc.M200436200 . PMID 11877440.
^ Li Y, Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L, et al. (Septiembre de 2001). "El receptor del factor de crecimiento epidérmico regula la interacción del antígeno del carcinoma humano DF3/MUC1 con c-Src y beta-catenina". La Revista de Química Biológica . 276 (38): 35239–35242. doi : 10.1074/jbc.C100359200 . PMID 11483589.
^ Kennell JA, O'Leary EE, Gummow BM, Hammer GD, MacDougald OA (agosto de 2003). "El factor de células T 4N (TCF-4N), una nueva isoforma de TCF-4 de ratón, tiene sinergia con beta-catenina para coactivar C / EBPalpha y los factores de transcripción del factor esteroidogénico 1". Biología Molecular y Celular . 23 (15): 5366–5375. doi :10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003. PMC 165725 . PMID 12861022.
^ Mizusaki H, Kawabe K, Mukai T, Ariyoshi E, Kasahara M, Yoshioka H, et al. (Abril de 2003). "La transcripción del gen Dax-1 (región crítica congénita de hipoplasia suprarrenal sensible a la dosis en el cromosoma X, gen 1) está regulada por wnt4 en la gónada femenina en desarrollo". Endocrinología Molecular . 17 (4): 507–519. doi : 10.1210/me.2002-0362 . PMID 12554773.
^ Ge X, Jin Q, Zhang F, Yan T, Zhai Q (enero de 2009). "PCAF acetila {beta}-catenina y mejora su estabilidad". Biología molecular de la célula . 20 (1): 419–427. doi :10.1091/mbc.E08-08-0792. PMC 2613091 . PMID 18987336.
^ Behrens J (octubre de 2008). "Un éxito, dos resultados para la tumorigénesis mediada por VHL". Biología celular de la naturaleza . 10 (10): 1127–1128. doi :10.1038/ncb1008-1127. PMID 18830218. S2CID 36184371.
^ Wadham C, Gamble JR, Vadas MA, Khew-Goodall Y (junio de 2003). "La proteína tirosina fosfatasa Pez es una fosfatasa importante de las uniones adherentes y desfosforila la beta-catenina". Biología molecular de la célula . 14 (6): 2520–2529. doi :10.1091/mbc.E02-09-0577. PMC 194899 . PMID 12808048.
^ Aicher B, Lerch MM, Müller T, Schilling J, Ullrich A (agosto de 1997). "Redistribución celular de proteínas tirosina fosfatasas LAR y PTPsigma mediante procesamiento proteolítico inducible". La revista de biología celular . 138 (3): 681–696. doi :10.1083/jcb.138.3.681. PMC 2141638 . PMID 9245795.
^ Fuchs M, Müller T, Lerch MM, Ullrich A (julio de 1996). "Asociación de proteína tirosina fosfatasa kappa humana con miembros de la familia del armadillo". La Revista de Química Biológica . 271 (28): 16712–16719. doi : 10.1074/jbc.271.28.16712 . PMID 8663237.
^ Besco JA, Hooft van Huijsduijnen R, Frostholm A, Rotter A (octubre de 2006). "Sustratos intracelulares de la proteína receptora tirosina fosfatasa rho enriquecida en el cerebro (RPTPrho / PPTRT)". Investigación del cerebro . 1116 (1): 50–57. doi :10.1016/j.brainres.2006.07.122. PMID 16973135. S2CID 23343123.
^ Wang B, Kishihara K, Zhang D, Hara H, Nomoto K (febrero de 1997). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo gen de la proteína tirosina fosfatasa del receptor humano, hPTP-J: regulación negativa de la expresión génica por PMA y ionóforo de calcio en células de linfoma T Jurkat". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 231 (1): 77–81. doi :10.1006/bbrc.1997.6004. PMID 9070223.
^ Yan HX, He YQ, Dong H, Zhang P, Zeng JZ, Cao HF y otros. (Diciembre de 2002). "Interacción física y funcional entre la proteína tirosina fosfatasa PCP-2 similar a un receptor y la beta-catenina". Bioquímica . 41 (52): 15854–15860. doi :10.1021/bi026095u. PMID 12501215.
^ Él Y, Yan H, Dong H, Zhang P, Tang L, Qiu X, et al. (Abril de 2005). "Base estructural de la interacción entre la proteína tirosina fosfatasa PCP-2 y la beta-catenina". Ciencia en China Serie C: Ciencias biológicas . 48 (2): 163–167. doi :10.1007/bf02879669. PMID 15986889. S2CID 20799629.
^ Tesco G, Kim TW, Diehlmann A, Beyreuther K, Tanzi RE (diciembre de 1998). "Abrogación de la interacción presenilina 1 / beta-catenina y preservación del complejo heterodimérico presenilina 1 después de la activación de la caspasa". La Revista de Química Biológica . 273 (51): 33909–33914. doi : 10.1074/jbc.273.51.33909 . PMID 9852041.
^ Kang DE, Soriano S, Frosch MP, Collins T, Naruse S, Sisodia SS, et al. (junio de 1999). "La presenilina 1 facilita el recambio constitutivo de la beta-catenina: actividad diferencial de los mutantes PS1 relacionados con la enfermedad de Alzheimer en la vía de señalización de la beta-catenina". La Revista de Neurociencia . 19 (11): 4229–4237. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-11-04229.1999. PMC 6782616 . PMID 10341227.
^ Murayama M, Tanaka S, Palacino J, Murayama O, Honda T, Sun X, et al. (Agosto de 1998). "Asociación directa de presenilina-1 con beta-catenina". Cartas FEBS . 433 (1–2): 73–77. doi :10.1016/S0014-5793(98)00886-2. PMID 9738936. S2CID 85416623.
^ Puppo F, Thomé V, Lhoumeau AC, Cibois M, Gangar A, Lembo F, et al. (Enero de 2011). "La proteína tirosina quinasa 7 tiene un papel conservado en la señalización canónica de Wnt / β-catenina". Informes EMBO . 12 (1): 43–49. doi :10.1038/embor.2010.185. PMC 3024124 . PMID 21132015.
^ Bauer A, Huber O, Kemler R (diciembre de 1998). "Pontin52, un compañero de interacción de la beta-catenina, se une a la proteína de unión de la caja TATA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (25): 14787–14792. Código bibliográfico : 1998PNAS...9514787B. doi : 10.1073/pnas.95.25.14787 . PMC 24527 . PMID 9843967.
^ Barker N, Hurlstone A, Musisi H, Miles A, Bienz M, Clevers H (septiembre de 2001). "El factor de remodelación de la cromatina Brg-1 interactúa con la beta-catenina para promover la activación del gen diana". La Revista EMBO . 20 (17): 4935–4943. doi :10.1093/emboj/20.17.4935. PMC 125268 . PMID 11532957.
^ Taya S, Yamamoto T, Kanai-Azuma M, Wood SA, Kaibuchi K (diciembre de 1999). "La enzima desubiquitinante Fam interactúa con la beta-catenina y la estabiliza". De genes a células . 4 (12): 757–767. doi : 10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x . PMID 10620020. S2CID 85747886.
^ Lewalle JM, Bajou K, Desreux J, Mareel M, Dejana E, Noël A, Foidart JM (diciembre de 1997). "Alteración de las uniones adherentes interendoteliales tras la interacción entre células tumorales y células endoteliales in vitro". Investigación con células experimentales . 237 (2): 347–356. doi :10.1006/excr.1997.3799. hdl : 2268/61990 . PMID 9434630.
^ Shasby DM, Ries DR, Shasby SS, Winter MC (junio de 2002). "La histamina estimula la fosforilación de las proteínas de unión adherentes y altera su vínculo con la vimentina". Revista americana de fisiología. Fisiología celular y molecular del pulmón . 282 (6): L1330 – L1338. CiteSeerX 10.1.1.1000.5266 . doi :10.1152/ajplung.00329.2001. PMID 12003790.
^ Sinn HW, Balsamo J, Lilien J, Lin JJ (septiembre de 2002). "Localización de la nueva proteína Xin en el complejo de unión adherente en el músculo cardíaco y esquelético durante el desarrollo". Dinámica del desarrollo . 225 (1): 1–13. doi :10.1002/dvdy.10131. PMID 12203715. S2CID 23393425.
Otras lecturas
Kikuchi A (febrero de 2000). "Regulación de la señalización de beta-catenina en la vía Wnt". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 268 (2): 243–248. doi :10.1006/bbrc.1999.1860. PMID 10679188.
Departamento de Policía de Wilson (abril de 2001). "Policistina: nuevos aspectos de estructura, función y regulación". Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología . 12 (4): 834–845. doi : 10.1681/ASN.V124834 . PMID 11274246.
Kalluri R, Neilson EG (diciembre de 2003). "Transición epitelio-mesénquima y sus implicaciones para la fibrosis". La Revista de Investigación Clínica . 112 (12): 1776-1784. doi :10.1172/JCI20530. PMC 297008 . PMID 14679171.
De Ferrari GV, Moon RT (diciembre de 2006). "Los altibajos de la señalización Wnt en los trastornos neurológicos prevalentes". Oncogén . 25 (57): 7545–7553. doi : 10.1038/sj.onc.1210064. PMID 17143299. S2CID 35684619.
