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BTRC (gen)

La proteína 1A que contiene repeticiones F-box/WD (FBXW1A), también conocida como βTrCP1 o Fbxw1 o hsSlimb o subunidad del receptor pIkappaBalpha-E3, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BTRC (que contiene repeticiones de beta-transducina) . [5] [6]

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas F-box que se caracteriza por un motivo estructural de aproximadamente 40 residuos , la F-box. Las proteínas F-box constituyen una de las cuatro subunidades del complejo de la proteína ligasa de ubiquitina llamadas SCF ( proteína Skp1-Cul1-F-box ), que a menudo, pero no siempre, reconocen sustratos de una manera dependiente de la fosforilación. Las proteínas F-box se dividen en 3 clases:

La proteína codificada por este gen pertenece a la clase Fbxw , ya que, además de una F-box, esta proteína contiene múltiples repeticiones WD40. Esta proteína es homóloga a βTrCP de Xenopus , Met30 de levadura , Scon2 de Neurospora y Slimb de Drosophila . En los mamíferos, además de βTrCP1, también existe una proteína paráloga (denominada βTrCP2 o FBXW11 ), pero, hasta el momento, sus funciones parecen redundantes e indistinguibles.

Descubrimiento

La βTrCP humana (conocida como βTrCP1 y βTrCP2) se identificó originalmente como una ligasa de ubiquitina celular que se une a la proteína viral Vpu del VIH-1 para eliminar el CD4 celular al conectarlo a la maquinaria proteolítica. [7] Posteriormente, se demostró que la βTrCP regula múltiples procesos celulares al mediar la degradación de varios objetivos. [8] Los reguladores del ciclo celular constituyen un grupo importante de sustratos de βTrCP. Durante la fase S, la βTrCP mantiene a raya a CDK1 al promover la degradación de la fosfatasa CDC25A, [9] mientras que en G2, la βTrCP contribuye a la activación de CDK1 al dirigirse a la quinasa WEE1 para su degradación. [10] En la mitosis temprana, βTrCP media la degradación de EMI1, [11] [12] un inhibidor del complejo de ubiquitina ligasa APC/C , que es responsable de la transición anafase-metafase (al inducir la proteólisis de Securin) y la salida mitótica (al impulsar la degradación de subunidades de ciclina activadoras de CDK1 mitóticas). Además, βTrCP controla APC/C al dirigirse a REST, eliminando así su represión transcripcional en MAD2, un componente esencial del punto de control de ensamblaje del huso que mantiene a APC/C inactivo hasta que todas las cromátidas se unen a los microtúbulos del huso. [13]

Función

La βTrCP desempeña un papel importante en la regulación de los puntos de control del ciclo celular. En respuesta al estrés genotóxico, contribuye a desactivar la actividad de CDK1 al mediar la degradación de CDC25A en colaboración con Chk1, [9] [14] impidiendo así la progresión del ciclo celular antes de que se complete la reparación del ADN. Durante la recuperación de la replicación del ADN y del daño del ADN, la βTrCP se dirige a Claspin de una manera dependiente de Plk1. [15] [16] [17]

βTrCP también ha surgido como un jugador importante en la traducción de proteínas, el crecimiento celular y la supervivencia. En respuesta a mitógenos, PDCD4, un inhibidor del factor de iniciación de la traducción eIF4A, se degrada rápidamente de una manera dependiente de βTrCP y S6K1, lo que permite una traducción de proteínas y un crecimiento celular eficientes. [18] Otro objetivo de βTrCP que está involucrado en la traducción de proteínas es eEF2K, que inhibe la elongación de la traducción al fosforilar el factor de elongación eucariota 2 (eEF2) y disminuir su afinidad por el ribosoma. [19] βTrCP también coopera con mTOR y CK1α para inducir la degradación de DEPTOR (un inhibidor de mTOR), generando así un bucle de autoamplificación para promover la activación completa de mTOR. [20] [21] [22] Al mismo tiempo, βTrCP media la degradación de la proteína proapoptótica BimEL para promover la supervivencia celular. [23]

βTrCP también se asocia con motivos de destrucción de IkappaBalpha y beta-catenina fosforilados , probablemente funcionando en múltiples programas transcripcionales al regular las vías NF-kappaB y WNT . [24] [25] También se ha demostrado que βTrCP regula la desconexión y la autorización del centríolo. βTrCP se dirige a la proteína de enlace intercentrosomal Cep68 en prometafase, lo que contribuye a la desconexión del centríolo y la posterior separación del centríolo. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que el gen BTRC interactúa con:

Importancia clínica

La βTrCP se comporta como una oncoproteína en algunos tejidos. Se han encontrado niveles elevados de expresión de βTrCP en cánceres colorrectales, [39] de páncreas, [40] de hepatoblastoma, [41] y de mama. [42]

Referencias

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Enlaces externos

Lectura adicional