La sulfatida, también conocida como 3-O-sulfogalactosilceramida , SM4 , o galactocerebrósido sulfatado , es una clase de sulfolípidos , específicamente una clase de sulfoglicolípidos, que son glicolípidos que contienen un grupo sulfato . [1] La sulfatida se sintetiza principalmente comenzando en el retículo endoplásmico y terminando en el aparato de Golgi , donde la ceramida se convierte en galactocerebrósido y luego se sulfata para producir sulfatida. De todos los galactolípidos que se encuentran en la vaina de mielina , una quinta parte de ellos son sulfatida. La sulfatida se encuentra principalmente en la valva extracelular de la membrana plasmática de mielina producida por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y en las células de Schwann en el sistema nervioso periférico . Sin embargo, la sulfatida también está presente en la valva extracelular de la membrana plasmática de muchas células de organismos eucariotas . [2]
Dado que la sulfatida es una molécula multifuncional, se puede utilizar en múltiples áreas biológicas. Además de ser un componente de la membrana, la sulfátida funciona en el tráfico de proteínas , la agregación y adhesión celular , la plasticidad neuronal , la memoria y las interacciones glial-axón. La sulfatida también desempeña un papel en varios procesos y sistemas fisiológicos, incluido el sistema nervioso , el sistema inmunológico , la secreción de insulina , la coagulación sanguínea , la infección viral y la infección bacteriana . Como resultado, la sulfatida está asociada, es capaz de unirse y/o está presente en los tejidos renales , las células/tejidos cancerosos , la superficie de los glóbulos rojos y las plaquetas , las células CD1 en el sistema inmunológico, muchas células bacterianas , varias virus , mielina, neuronas y astrocitos .
Un metabolismo anormal o un cambio en la expresión de la sulfatida también se ha asociado con diversas patologías, incluidas neuropatologías, como la leucodistrofia metacromática , la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . La sulfatida también se asocia con diabetes mellitus , metástasis de cáncer y virus, incluidos el VIH-1 , el virus de la influenza A , la hepatitis C y el virus vaccinia . Además, la sobreexpresión de sulfatida se ha relacionado con la epilepsia y las convulsiones audiogénicas, así como con otros estados patológicos del sistema nervioso .
Las investigaciones pasadas y en curso continúan dilucidando las numerosas funciones biológicas de la sulfatida y sus numerosas implicaciones, así como la patología que se ha asociado con la sulfatida. La mayoría de las investigaciones utilizan modelos de ratones , pero también se utilizan sistemas de expresión heterólogos , que incluyen, entre otros, células de riñón canino Madin-Darby y células COS-7 . [2] [3]
La sulfatida fue el primer sulfoglicolípido aislado en el cerebro humano . Fue nombrada sulfatida en 1884 por Johann Ludwig Wilhelm Thudichum cuando publicó "Un tratado sobre la constitución química del cerebro". [1] Originalmente, en 1933, Blix informó por primera vez que la sulfatida contenía ácido graso unido a amida y 4-esfingenina y que se pensaba que el sulfato de sulfatida estaba unido a la posición C6 de la galactosa . [3] [4] Esto fue nuevamente apoyado en 1955 por Thannhauser y Schmidt; sin embargo, mediante cromatografía gas-líquido , Tamio Yamakawa descubrió que el sulfato en realidad estaba unido a la posición C3 de la galactosa , no a la posición C6. [4] Así, en 1962, Yamakawa completó la estructura química corregida de la sulfatida. [5]
La síntesis de sulfátidas comienza con una reacción entre la UDP-galactosa y la ceramida 2-hidroxilada o no hidroxilada . Esta reacción es catalizada por la galactosiltransferasa (CGT), donde la galactosa se transfiere a ceramida 2-hidroxilada o no hidroxilada a partir de la UDP-galactosa. [1] Esta reacción ocurre en la valva luminal del retículo endoplasmático , y su producto final es GalCer, o galactocerebrósido, que luego se transporta al aparato de Golgi . [1] [2] Aquí, GalCer reacciona con 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato ( PAPS ) para producir sulfatida. Esta reacción es catalizada por la cerebrósido sulfotransferasa (CST). [1] CST es una proteína homodimérica que se encuentra en el aparato de Golgi . [1] Se ha demostrado que los modelos de ratones que carecen de CST, CGT o ambos son incapaces de producir sulfatida, lo que indica que CST y CGT son componentes necesarios de la síntesis de sulfatida. [2]
La degradación de las sulfátidas se produce en los lisosomas . Aquí, la arilsulfatasa A hidroliza el grupo sulfato . [1] Sin embargo, para que se lleve a cabo esta reacción, debe estar presente una proteína activadora de esfingolípidos como la saposina B. [2] La saposina B extrae la sulfatida de la membrana, lo que la hace accesible a la arilsulfatasa A. [1] La arilsulfatasa A puede luego hidrolizar el grupo sulfato. La acumulación de sulfatida puede causar leucodistrofia metacromática , una enfermedad de almacenamiento lisosomal y puede deberse a un defecto en la arilsulfatasa A, lo que lleva a una incapacidad para degradar la sulfatida. [2] [3]
La sulfatida participa en muchos sistemas y funciones biológicos, incluido el sistema nervioso , el sistema inmunológico y en la hemostasia / trombosis . También se ha demostrado que la sulfatida desempeña un papel menor en los riñones .
La sulfatida es un componente importante del sistema nervioso y se encuentra en niveles elevados en la vaina de mielina tanto del sistema nervioso periférico como del sistema nervioso central . La mielina suele estar compuesta por aproximadamente entre un 70 y un 75 % de lípidos , y la sulfatida comprende entre un 4 y un 7 % de este 70-75 %. [2] Cuando falta sulfatida, la vaina de mielina todavía se produce alrededor de los axones ; sin embargo, al carecer de sulfatida las asas laterales y parte de los ganglios de Ranvier se desorganizan, por lo que la vaina de mielina no funciona correctamente. [5] Por lo tanto, la falta de sulfatida puede provocar debilidad muscular, temblores y ataxia . [5]
Los niveles elevados de sulfatida también están asociados con la leucodistrofia metacromática , que conduce a la pérdida progresiva de mielina como resultado de la acumulación de sulfatida en las células de Schwann , oligodendrocitos , astrocitos , macrófagos y neuronas . [1] [2] Los niveles elevados de sulfatida también se han relacionado con la epilepsia y las convulsiones audiogénicas (convulsiones inducidas por el sonido), mientras que los niveles elevados de anticuerpos anti-sulfatida en el suero se han asociado con la esclerosis múltiple y el Parkinson . [2]
Como se indicó anteriormente, la sulfatida se encuentra predominantemente en los oligodendrocitos y las células de Schwann del sistema nervioso . Cuando los oligodendrocitos se están diferenciando , la sulfatida es evidente por primera vez en los oligodendrocitos inmaduros. [1] Sin embargo, la investigación sugiere que la sulfatida tiene un papel más importante que simplemente ser un componente estructural de la membrana. [1] Esto se debe a que la sulfatida está regulada positivamente , es decir, hay un aumento en la sulfatida, antes de que la vaina de mielina se envuelva alrededor del axón , y experimentos en ratones con deficiencia de cerebrósido sulfotransferasa (CST) han demostrado que la sulfatida funciona como un regulador negativo (inhibidor). de diferenciación de oligodendrocitos . [1] En consecuencia, investigaciones adicionales han demostrado que cuando la sulfatida es deficiente, hay un aumento de dos a tres veces en la diferenciación de oligodendrocitos , evidencia que respalda que la sulfatida opera como un regulador negativo o inhibidor de la diferenciación de oligodendrocitos . [1] La mielinización también parece ser estimulada por la sulfatida en las células de Schwann . Se cree que dicha estimulación ocurre a través de las siguientes interacciones. Primero, la sulfatida se une a la tenascina-R o laminina en la matriz extracelular , que luego se une a moléculas de señalización como F3 y las integrinas en la membrana glial . [1] Esto provoca la señalización a través de c-src / fyn quinasa. Específicamente, la laminina α6β1- integrina forma un complejo con fyn quinasa y quinasa de adhesión focal que permite la señalización, lo que, a su vez, hace que comience la mielinización . [1] La unión de sulfátida a la laminina también provoca la activación de la c-src / fyn quinasa y el inicio de la formación de la membrana basal. [1]
La sulfatida también se asocia con la mielina y la proteína de linfocitos (MAL). Las investigaciones han demostrado que MAL puede estar implicada en el transporte vesicular de sulfatida y otras proteínas y lípidos de mielina a la membrana mielinizante. [3] También se cree que MAL forma microdominios de membrana (pequeñas regiones de la membrana con estructura y función distintas) en las que los lípidos , como la sulfatida, se estabilizan en balsas de lípidos , lo que permite la estabilización de las uniones glial-axón. [1]
También se ha demostrado que la sulfatida desempeña un papel en el mantenimiento de la mielina y la señalización del axón glial, lo que fue indicado por una investigación en ratones mayores con deficiencia de cerebrósido sulfotransferasa (CST). [3] Estos ratones tenían degeneración vacuolar , mielina no compactada y desmielinización moderada de la médula espinal . [1] [3] Esto ocurre porque la señalización inadecuada del axón glial y el contacto y la interrupción de las uniones paranodales del axón glial provocan la colocación y el mantenimiento inadecuados de los grupos de canales de sodio y potasio en los axones en los nódulos de Ranvier . [3] Como resultado, el mantenimiento de los grupos de sodio Nav1.6 se ve afectado ya que hay una disminución en el número de grupos de canales de sodio en los nodos de Ranvier . [1] Además, los canales Kv1.2 se mueven desde la posición paranodal a la posición yuxtaparanodal, lo que provoca un deterioro de estos canales; esto también se asocia con la pérdida de neurofascina 155 y grupos de Caspr , que son componentes importantes de la unión glial-axón. [1]
La sulfatida también es importante para las uniones glial-axón en el sistema nervioso periférico . En los nervios periféricos con deficiencia de cerebrósido sulfotransferasa (CST), los nódulos de Ranvier forman protuberancias axonales agrandadas llenas de vesículas agrandadas , y los grupos de neurofascina 155 y Caspr están disminuidos o ausentes. [1] Para formar una unión paranodal, Caspr y contactina forman un complejo con neurofascina 155. [1] Se ha demostrado que la sulfatida puede estar involucrada en el reclutamiento y formación de neurofascina 155 en balsas lipídicas ; Luego, los grupos de proteínas de neurofascina 155 llevan Caspr y contactina a la membrana para formar el complejo, lo que permite la formación de uniones estables glial-axón. [1] En consecuencia, la sulfatida desempeña un papel importante en el mantenimiento de las uniones paranodales glial-axón, lo que permite una interacción y señalización adecuadas entre glial y axón. [1] [3] También se ha demostrado que la sulfatida es un inhibidor del crecimiento axónico asociado a la mielina, y se han encontrado pequeñas cantidades de sulfatida en astrocitos y neuronas , lo que también es indicativo de su importancia en las uniones glial-axón. [3]
La expresión anormal de sulfatida está relacionada con varios trastornos neurológicos . Como se indicó anteriormente, uno de los principales trastornos neurológicos es la leucodistrofia metacromática , que es causada por niveles elevados de sulfatida, lo que lleva a la pérdida progresiva de mielina como resultado de la acumulación de sulfatida. [2] [3] Los niveles elevados de sulfatida en la materia gris del cerebelo y del lóbulo frontal superior se han asociado con la enfermedad de Parkinson . [2] Además, la acumulación de sulfatida en las neuronas provoca convulsiones audiogénicas , que se ha demostrado que son letales en modelos de ratón . [2] Por otro lado, los niveles reducidos de sulfatida en la materia gris y blanca cerebral se han asociado con la enfermedad de Alzheimer . [2] [6]
Los diferentes tipos de células que presentan antígenos en sus superficies incluyen: [3]
Cada uno de estos diferentes tipos de células se expresa en un grupo de moléculas de diferenciación 1 (CD1). [3] Hay 5 subtipos de moléculas CD1 que van desde a hasta e. Los subtipos a a d son capaces de unirse a la sulfatida. [2] Los subtipos CD1a , CD1b y CD1c presentan antígenos lipídicos a las células T , mientras que las células CD1d presentan lípidos , glicolípidos y lipoproteínas a las células T asesinas naturales . Los subtipos de células CD1 a a c inician respuestas T auxiliares tipo 1 y tipo 2, y facilitan la carga de sulfatida en la superficie de las células. [3] Hay dos tipos de subtipos de células que interactúan con las células CD1d : células T asesinas naturales tipo 1 y células T asesinas naturales tipo 2. [2] Las células T asesinas naturales tipo 2 son capaces de reconocer tetrámeros de sulfatida/ CD1d y, como resultado, son activadas por diferentes formas específicas de sulfatida en diferentes tejidos. Las células T asesinas naturales tipo 2 que reaccionan con la sulfatida ayudan a proteger contra enfermedades autoinmunes y la reperfusión isquémica. [3] Son capaces de dicha protección porque las células T asesinas naturales tipo 1 pueden ser reguladas por células T asesinas naturales tipo 2 que reaccionan con la sulfatida alterando el funcionamiento de las células dendríticas . [3]
La sulfatida también actúa como ligando de selectina L y selectina P , pero no actúa como ligando de selectina E. [3] Las selectinas son moléculas de adhesión que facilitan la captura de leucocitos circulantes . La sulfatida también se expresa en la superficie de muchos tipos de células y tejidos cancerosos. En consecuencia, la sulfatida puede funcionar como ligando para la selectina P, lo que facilita la metástasis del cáncer . [3] Además, cuando se unen la L-selectina y la sulfatida, se observa una regulación positiva de la expresión del correceptor de quimiocina ( CXCR4 ), específicamente en la superficie de los leucocitos . [3]
La sulfatida también puede funcionar como receptor de quimiocinas , que son pequeñas citocinas quimiostáticas , y proporcionan señales direccionales para el movimiento de los leucocitos . [3] Las quimiocinas están implicadas en: [3]
La sulfatida también es capaz de unirse a proteínas eliminadoras que se encuentran en los macrófagos . Esta unión facilita la capacidad de los macrófagos para captar células apoptóticas . [3]
La autoinmunidad también afecta los niveles de sulfátida. Cuando se produce una respuesta mejorada de anticuerpos contra los lípidos de mielina , incluida la sulfatida en pacientes con esclerosis múltiple , el proceso de desmielinización aumenta significativamente. [7] Cuando hay sulfátida y gangliósidos , se activa la proliferación o producción de células T asesinas naturales que producen citocinas . Sin embargo, cuando se analiza la respuesta a la sulfatida en ratones con deficiencia de CD1d , no se observa la misma respuesta, lo que indica que en la mielina, la sulfatida es un glicolípido que posee inmunodominancia . [7]
A nivel local, la alteración de la mielina debido a la infiltración de células T y macrófagos da como resultado la fagocitosis de la mielina por la microglía o los macrófagos , lo que sugiere que las moléculas CD1 presentan lípidos de mielina a las células T en los sitios de inflamación. [7]
La sulfatida tiene funciones tanto en la coagulación sanguínea como en la anticoagulación. La sulfatida tiene actividad anticoagulante cuando se une al fibrinógeno , lo que evita que el fibrinógeno se convierta en fibrina . La sulfatida también tiene un efecto inhibidor directo sobre la trombosis . [3] [8] Por otro lado, la sulfatida también ayuda a mejorar la coagulación sanguínea y la trombosis : primero, se cree que la sulfatida ayuda en la trombosis a través de su participación con el factor XII de coagulación ; en segundo lugar, la unión de sulfatida a la anexina V acelera la coagulación; En tercer lugar, las interacciones de sulfátida y P-selectina expresadas en las plaquetas ayudan a garantizar una adhesión y agregación estables de las plaquetas . [3] [8] Sin embargo, la mayoría de estas conclusiones se han extraído utilizando formas exógenas de sulfatida. En consecuencia, es necesaria investigación y experimentación adicionales sobre la sulfatida endógena para comprender completamente el papel de la sulfatida en la coagulación y la trombosis . [8] La sulfatida también está presente en las lipoproteínas séricas , que se cree que están asociadas con la causa y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares . [2]
La sulfatida también se puede encontrar en el riñón . Aunque la sulfatida no es necesaria para que los riñones mantengan su función y estructura, sí desempeña un papel activo en diferentes aspectos del riñón. [3] Por ejemplo, la sulfatida es un ligando de la L-selectina , que es un receptor que se puede encontrar en los riñones. Específicamente, la L-selectina es un receptor linfoide y la unión entre la L-selectina y la sulfatida en el intersticio del riñón desempeña un papel importante en la permeación e infiltración de monocitos en el riñón. [3] [5] Además, la sulfatida también se encuentra en el epitelio glandular del estómago y en las membranas apicales de los túbulos renales distales donde se expresa la mielina y la proteína linfocitaria (MAL). MAL forma complejos con sulfatida y otros glicoesfingolípidos , y se ha demostrado que estos complejos desempeñan un papel en la clasificación apical y la estabilización de áreas enriquecidas con esfingoglicolípidos. [1] [3]
Se ha demostrado que la sulfatida desempeña un papel o tiene alguna asociación con varias enfermedades e infecciones. Esto incluye diabetes mellitus , cáncer y tumores, leucodistrofia metacromática , diversas infecciones bacterianas y virus , incluidos el VIH-1 , la hepatitis C , el virus de la influenza A y el virus vaccinia .
La leucodistrofia metacromática , también conocida como MLD, es un trastorno de almacenamiento lisosomal recesivo . Se cree que es causado por una deficiencia de arilsulfatasa A. [1] [9] La arilsulfatasa A es una sulfatasa lisosomal que puede hidrolizar la 3-O-sulfogalactosilceramida y la 3-O-sulfolactosilceramida. Tanto la 3-O-sulfolactosilceramida como la 3-O-sulfogalactosilceramida pueden localizarse principalmente en el sistema nervioso central así como en el sistema nervioso periférico . [1] Cuando falta la enzima lisosomal o se producen mutaciones en el gen que codifica la saposina B, esto puede provocar la acumulación de sulfatida lisosomal , que luego se convierte en leucodistrofia metacromática . [1] [3]
La sulfatida juega un papel importante en la mielina . La mielina actúa como una vaina aislante que rodea muchas fibras nerviosas y aumenta la velocidad a la que se conducen los impulsos. Cuando la sulfatida no se distribuye adecuadamente, puede afectar la conducción fisiológica normal de los impulsos eléctricos entre las células nerviosas . [1] Esto luego resulta en desmielinización debido a la acumulación de sulfatida y es la causa principal de la leucodistrofia metacromática . [1] [3]
Sin embargo, aún se desconoce en gran medida cómo la acumulación de sulfatida causa desmielinización y degeneración neuronal. [1] La leucodistrofia metacromática produce manifestaciones neurológicas que se centran en el deterioro del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico, incluidas las siguientes: convulsiones , problemas progresivos de coordinación y habla, y alteraciones del comportamiento. [10] El tratamiento aún se está estudiando y evaluando, pero los estudios en ratones indican que los tratamientos, incluida la terapia génica , las terapias basadas en células que utilizan células progenitoras de oligodendrocitos , la terapia de reemplazo enzimático o la terapia génica mediada por lentivirales y virus adenoasociados pueden resultar eficaces. en la reducción de los efectos de la leucodistrofia metacromática . [1]
La sulfatida tiene varias isoformas, incluida C16:0, que se encuentra principalmente en los gránulos secretores y hacia la superficie de la membrana de las células β . Los gránulos secretores y las células β se encuentran en el islote de Langerhans y en las células β TC3 de rata. [3] Las investigaciones han demostrado que en el páncreas de modelos de ratón con diabetes tipo II , existe una deficiencia de C16:0. Investigaciones adicionales han demostrado que C16:0 juega un papel importante para ayudar a mejorar la conservación de los cristales de insulina y, como las células β del páncreas secretan insulina, la sulfatida ayuda en la monomerización de la insulina, que es la descomposición de la insulina en sus componentes básicos o monómeros . [3] En consecuencia, la sulfatida es necesaria para mantener la secreción normal de insulina , que la sulfatida es capaz de mediar mediante la estimulación de la exocitosis dependiente de calcio y los canales iónicos de potasio sensibles al trifosfato de adenosina (ATP) . [3] La sulfatida también puede estimular el plegamiento de la proinsulina , ya que puede servir como acompañante molecular de la insulina. [3]
En el diagnóstico de diabetes tipo I , surgen anticuerpos antisulfátidos elevados en suero . Estos anticuerpos antisulfatida previenen la secreción de insulina y la exocitosis . [3] Sin embargo, la investigación ha demostrado que cuando los ratones diabéticos no obesos son tratados con sulfatida, se reduce la posible aparición de diabetes del 85% en animales de control al 35% en animales de experimentación. [3] También se sabe que la sulfatida posee propiedades antiinflamatorias . Como resultado de estas propiedades antiinflamatorias, que ayudan en el bloqueo de la L-selectina , se ha demostrado que la sulfatida previene la diabetes tipo I e inhibe la insulitis en ratones diabéticos no obesos. [3] La sulfatida también previene la apoptosis en las células secretoras de insulina al prevenir los efectos de la interleucina-1 beta (lL-1β), el interferón beta 1b (lFN-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que promueven la apoptosis . [3]
La sulfatida también puede estar implicada no sólo en la diabetes tipo I , sino también en la diabetes tipo II . Específicamente, la sulfatida es capaz de inhibir la secreción de TNF-α . Cuando hay niveles séricos bajos de sulfatida, así como una producción elevada de TNF-α en pacientes que tienen diabetes tipo II, comúnmente se asocia con resistencia a la insulina . [3] Sin embargo, la sulfatida puede mediar en la supresión de la diabetes tipo II mediante la activación de los canales de proteína de potasio. [3]
Los niveles elevados de sulfatida son comunes en muchos tejidos del cuerpo humano, incluidos numerosos tejidos y células cancerosas . [2] [3] Estos incluyen:
Los niveles de sulfatida en estas líneas y tejidos cancerosos pueden variar. Por ejemplo, los niveles de sulfatida son mucho más bajos en tejidos de carcinoma de células pequeñas indiferenciados y tejidos de carcinoma de células escamosas de pulmón primario en humanos que en tejidos de adenocarcinoma de pulmón primario en humanos. [3] En los cánceres de ovario humanos , los niveles de sulfatida son mucho más altos en los cánceres de ovario malignos que en los cánceres de ovario benignos . [2] [3] Otros cánceres como el tumor de Wilms no muestran expresión de sulfatida. Por lo tanto, parece que esos niveles elevados de sulfatida no son universales en todas las formas de cáncer, y se debe realizar más experimentación para confirmar que los niveles elevados de sulfatida no son sólo artefactos de líneas celulares cancerosas cultivadas. [3]
Sin embargo, la experimentación con líneas celulares de cáncer renal ha brindado cierta información sobre el mecanismo de los niveles elevados de expresión de sulfátida en las células cancerosas. [3] Específicamente, la cerebrósido sulfotransferasa (CST) se eleva a medida que pasa a lo largo de una vía de señalización que involucra: [3]
Esta vía da como resultado la acumulación de sulfatida en líneas celulares de cáncer renal . [3] Además, la sulfatida puede acumularse en la superficie de las células cancerosas. Esto indica que la sulfatida puede servir como ligando específico para la selectina P. Esto contribuiría a una mayor metástasis del cáncer. [3] Sin embargo, se necesita más investigación para dilucidar la relación entre los niveles elevados de expresión de sulfatida y los mecanismos de iniciación y metástasis del cáncer, [3] pero la sulfatida puede ser un biomarcador sérico útil para la detección temprana de tumores. [2]
La experimentación con sulfatida ha demostrado que está implicada en varias infecciones virales, incluido el VIH-1 , el virus de la influenza A , la hepatitis C y el virus vaccinia .
La sulfatida muestra participación en la infección por VIH-1 . [2] gp120 - gp41 son tipos específicos de complejos de glicoproteínas de la envoltura que se encuentran en el VIH-1. [3] Estos complejos de glicoproteínas pueden interactuar con CD4 , una molécula receptora viral, que induce un cambio en la conformación de gp120. Este cambio de conformación permite que el complejo gp120 interactúe con el correceptor de quimiocina y la inserción del péptido de fusión, gp41, en la membrana de la célula huésped. [3] Esto permite que el virus VIH-1 ingrese a la célula. [3] Gp120 también puede unirse a glicolípidos como sulfatida y galactocerebrósido (GalCer). La sulfatida se une fuertemente al bucle V3 de gp120, que no interactúa con CD4. [3] En consecuencia, la sulfatida actúa como un receptor de virus alternativo en las células CD4 y participa en la señalización transmembrana. Sin embargo, la sulfatida tiene poca función en la infección por VIH-1 de las células CD4+. [3]
La unión de gp120 a GalCer tiene la capacidad de iniciar la fusión del VIH-1, pero la unión de gp120 a la sulfatida no. [3] La sulfatida no es un receptor funcional. Sin embargo, los experimentos han demostrado que la sulfatida y GalCer compiten por la capacidad de unirse a gp120, y se ha demostrado que la sulfatida tiene la afinidad de unión más fuerte por la gp120 recombinante de todos los glicolípidos probados. [3] Por lo tanto, esto sugiere que cuando la sulfatida se une al VIH-1, no puede interactuar con el correceptor de quimiocina debido a la inestabilidad del complejo entre gp120 y sulfatida, lo que por lo tanto impide el inicio del proceso de fusión. [3] Esto indica que la sulfatida puede prevenir la infección por VIH-1 mediando la unión de gp120, lo que, a su vez, previene el proceso de fusión; en consecuencia, se ha demostrado que los tratamientos con sulfatida pueden conducir a la inhibición de la replicación del VIH-1. [3]
Además, los pacientes infectados por VIH-1 suelen sufrir degeneración de mielina en el sistema nervioso central . Estos pacientes tienen niveles elevados de sulfatida en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y anticuerpos antisulfatida en el suero . [3] Los niveles elevados de anticuerpos antisulfátidos pueden causar desmielinización . Esto es causado por la unión de los anticuerpos antisulfátidos a la superficie de la vaina de mielina y/o a la superficie de las células de Schwann , lo que luego activa una cascada completa de desmielinización. [3] Además, los pacientes con SIDA en etapa avanzada pueden desarrollar el síndrome de Guillain-Barré (SGB). El síndrome de Guillain-Barré se clasifica como una polineuropatía autoinmune aguda , que afecta específicamente al sistema nervioso periférico del paciente infectado. [3] La experimentación ha demostrado que los anticuerpos autoinmunes anti-sulfatida pueden contribuir al desarrollo del síndrome de Guillain-Barré en pacientes con SIDA , así como al desarrollo de lesiones del sistema nervioso periférico en pacientes infectados por VIH-1. [3]
Varios pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) asociado con crioglobulinemia mixta (MC) tienen niveles elevados de anticuerpos antisulfatida en el plasma sanguíneo. [3] La crioglobulinemia mixta (MC) es una enfermedad inmune que típicamente se presenta con vasculitis de los vasos pequeños mediada por complejos inmunes. [3] Se cree que existe una relación entre el VHC y el CM; sin embargo, aún no se ha descubierto ni comprendido completamente el papel exacto del VHC en relación con la causa de la CM. Sin embargo, se ha demostrado que la síntesis de esfingolípidos en el huésped es necesaria para la replicación del VHC , lo que indica que la sulfatida puede estar involucrada en la replicación del VHC. [3]
El virus de la influenza A (IAV) se une fuertemente a la sulfatida. [2] Sin embargo, los receptores de sulfatida no tienen ácido siálico , que se ha demostrado que desempeña un papel necesario como receptor viral que facilita la unión del virus de la influenza A. [3] También se ha demostrado que la sulfatida inhibe la actividad sialidasa del virus de la influenza A. Sin embargo, esto sólo ocurre en condiciones ácidas, no en condiciones neutras. [3] Para comprender completamente el papel de la sulfatida en el ciclo de la infección por IAV, las investigaciones han expresado sulfatida en células de riñón canino Madin-Darby, que pueden expresar sulfatida y apoyar la replicación de IAV y en células COS-7 , que no tienen la capacidad. para expresar sulfatida y no apoyan suficientemente la replicación del IAV. En consecuencia, las células COS-7 se transfectaron con genes de galactosiltransferasa y cerebrósido sulfotransferasa de las células de riñón canino Madin-Darby y se usaron para producir dos clones celulares con la capacidad de expresar sulfatida. [3]
Luego, estas células se infectaron con el virus IAV, y la investigación ha demostrado que las células mejoradas con sulfatida infectadas con IAV muestran una mayor replicación del IAV en el virus de la progenie, 500 a 3000 veces más que el virus original. Sin embargo, las células enriquecidas con sulfatida también tienen una pequeña reducción en la infección inicial en comparación con las células originales. [2] [3] Lo contrario se muestra en la eliminación de sulfatida de las células de riñón canino Madin-Darby, que muestra una reducción en la concentración del virus de la progenie frente a la concentración del virus original y un aumento en la infección inicial. En general, dichos experimentos demuestran que las células ricas en sulfuro mejoran la replicación del IAV y que la sulfatida en la superficie de la célula puede desempeñar un papel en la replicación del IAV. [2] [3]
Experimentaciones adicionales han demostrado que las células enriquecidas con sulfatida, en las que la sulfatida se une a la hemaglutinina , mejoran la replicación del IAV al aumentar la formación de partículas del virus de la progenie; esto se hace mediante la promoción de la exportación nuclear de ribonucleoproteínas virales formadas por IAV desde el núcleo al citoplasma. [3] La experimentación también ha demostrado que si se inhibe la unión entre sulfatida y hemaglutinina , se inhibiría la formación y replicación de partículas virales, lo que nuevamente sugiere que la unión entre sulfatida y hemaglutinina facilita la replicación del IAV. [3]
El virus vaccinia está estrechamente relacionado con el virus variola , que se sabe que causa la enfermedad de la viruela . Se ha demostrado que el virus vaccinia puede unirse a la sulfatida a través de las proteínas de membrana L5 y A27 del virus. [3] Se ha demostrado en modelos de ratón que la sulfatida previene la unión del virus vaccinia a la superficie de la célula, al mismo tiempo que previene la muerte en modelos de ratón que normalmente son letales. Esto sugiere que la sulfatida puede ser un receptor del virus vaccinia. [2] [3]
La sulfatida se une a muchas bacterias, incluidas: [3]
La sulfatida actúa como un receptor de glicolípidos que funciona para ayudar en la adherencia de estas bacterias a la superficie de la mucosa . [3] Mycoplasma hyopneumoniae y Actinobacillus pleuropneumoniae son patógenos que causan enfermedades respiratorias en los cerdos . Haemophilus influenzae , Bordetella pertussis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarrhalis y Pseudomonas aeruginosa causan enfermedades respiratorias en humanos. En consecuencia, la sulfatida se encuentra en las tráqueas tanto de humanos como de cerdos, y mediante el uso de sulfatida presente en la tráquea, estas diversas bacterias son capaces de adherirse al tracto respiratorio . También se ha demostrado que la Hsp-70 en el exterior de H. influenzae ayuda en la capacidad de esta bacteria para unirse a la sulfatida. [3]
Helicobacter pylori ,la cepa TOP10 de E. coli enterotoxigénica, la E. coli enterotoxigénica fimbriada con 987P (una cepa de E. coli ) y Lactobacillus reuteri son diferentes cepas de bacterias que se adhieren a lasuperficie mucosa del tracto gastrointestinal . [3] Aquí, la sulfatida está presente dentro del tracto y se carga desde fuera del tracto, lo que ayuda a las bacterias a adherirse a la mucosa. [3]
STb es una enterotoxina tipo B que es termoestable; además, es secretada por la cepa enterotoxigénica de E. coli y provoca enfermedades diarreicas en humanos y muchas otras especies de animales. STb también se une fuertemente a la sulfatida como lo demuestra su unión a la sulfatida presente en la superficie mucosa del yeyuno de un cerdo . Experimentos adicionales sugieren que la sulfatida es un receptor de STb funcional. [3]
La sulfatida también puede desempeñar un papel en Mycobacterium tuberculosis , que es el agente que causa la tuberculosis en humanos. La experimentación sugiere que la sulfatida puede estar involucrada en la infección por Mycobacterium tuberculosis y puede ser un elemento de la pared celular de la bacteria Mycobacterium tuberculosis . [3]
En la enfermedad de Alzheimer , la sulfatida en el tejido cerebral disminuye enormemente, comenzando en las primeras etapas de la enfermedad. [6] En las etapas leves de la enfermedad de Alzheimer, la pérdida de sulfatida puede ser de hasta el 50% en la sustancia blanca y hasta el 90% en la materia gris del cerebro. [6] La concentración de sulfatida en el líquido cefalorraquídeo también es menor en sujetos con enfermedad de Alzheimer. [6] La pérdida característica de la función neuronal asociada con la enfermedad de Alzheimer se produce a través de la pérdida de neuronas y sinapsis, y el déficit es de una clase de lípidos específica de las sulfátidas. [11] Al comparar el agotamiento de la sulfatida con otras enfermedades neurodegenerativas , la enfermedad de Alzheimer es el único caso en el que la sulfatida se agota de manera tan dramática; en la demencia no se observa una marcada depleción de sulfátida, mientras que en la enfermedad de Parkinson , los niveles de sulfátida están dramáticamente elevados y los pacientes con esclerosis múltiple solo tienen una depleción moderada de sulfátida. [11] Además, se ha observado que la pérdida de sulfatida solo ocurre al comienzo de la enfermedad, mientras que en etapas más graves, se produce una pérdida adicional mínima de sulfatida. [11]
Las sulfátidas en el tejido cerebral se han estudiado observando la apolipoproteína E (apoE), específicamente el alelo ε4. El alelo ε4 de la apolipoproteína E es el único factor de riesgo genético conocido que indica significativamente la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer. [11] Poseer el alelo apoE ε4 se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. [11] ApoE es una proteína que participa en el transporte de muchos lípidos , incluido el colesterol , y, por lo tanto, regula la cantidad de sulfatida que hay en el sistema nervioso central y media en la homeostasis del sistema. [6] Se ha descubierto que niveles más altos de apoE se correlacionan positivamente con un mayor agotamiento de sulfátida. [6] Las proteínas asociadas a ApoE toman sulfatida de la vaina de mielina y luego degradan la sulfatida en varios compuestos, como el sulfato . Cuando aumenta la apoE, también aumenta la cantidad de sulfatida que se extrae de la vaina de mielina; por lo tanto, hay más agotamiento de sulfátidos. [6]
La sulfatida también participa en la eliminación del péptido β-amiloide . Los péptidos β-amiloide son una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Cuando no se degradan adecuadamente, estos péptidos se acumulan y crean placas, que son grupos de trozos de péptido β-amiloide, y están altamente asociados con la enfermedad de Alzheimer. [6] La eliminación del péptido β-amiloide es importante para que no se produzca esta acumulación. [6] La sulfatida facilita la eliminación del péptido β-amiloide a través de una vía endocitotica , por lo que cuando hay niveles altos de sulfatida, hay cantidades más bajas de péptidos β-amiloide. [6] Dado que los sujetos con enfermedad de Alzheimer tienen niveles más bajos de sulfátida, la eliminación de los péptidos β-amiloide es menor, lo que permite que los péptidos se acumulen y creen placas en el cerebro. [6]
Se ha descubierto que la vitamina K está asociada con la sulfatida. No sólo en animales, sino también en bacterias, se ha observado que la vitamina K influye en las concentraciones de sulfátida en el cerebro. [12] [13] La vitamina K en el sistema nervioso es responsable de la activación de enzimas que son esenciales para la biosíntesis de los fosfolípidos cerebrales , como la sulfatida. [12] Cuando se añade warfarina , un antagonista de la vitamina K, a un sistema modelo animal, se altera la síntesis de sulfátida. [12] Sin embargo, cuando se agrega vitamina K nuevamente al sistema, la síntesis de sulfátida se produce normalmente, lo que sugiere que la vitamina K es necesaria para la síntesis de sulfátida. [12] [13] [14]