La insulitis es una inflamación de los islotes de Langerhans , una colección de tejido endocrino ubicado en el páncreas que ayuda a regular los niveles de glucosa, y se clasifica por la orientación específica de la infiltración de células inmunes ( linfocitos T y B , macrófagos y células dendríticas ) en los islotes de Langerhans. [4] [5] [6] [7] Esta infiltración de células inmunes puede resultar en la destrucción de las células beta productoras de insulina de los islotes, lo que juega un papel importante en la patogénesis, el desarrollo de la enfermedad, de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La insulitis está presente en el 19% de los individuos con diabetes tipo 1 y el 28% de los individuos con diabetes tipo 2. [ 1] [8] [9] Se sabe que los factores genéticos y ambientales contribuyen al inicio de la insulitis, sin embargo, se desconoce el proceso exacto que la causa. [10] La insulitis a menudo se estudia utilizando el modelo de ratón diabético no obeso (NOD) de diabetes tipo 1. La familia de proteínas quimiocinas puede desempeñar un papel clave en la promoción de la infiltración leucocítica en el páncreas antes de la destrucción de las células beta pancreáticas. [11]
La patogenia de la insulitis se puede evaluar en función del umbral de células CD3+ o CD45+ que rodean o infiltran los islotes de Langerhans, sin embargo, esto solo se puede estudiar con una muestra de tejido pancreático. CD3+ y CD45+ (grupo de células positivas para diferenciación 3 y 45) son linfocitos. [4] El estudio de ratones diabéticos no obesos ha revelado una correlación entre la progresión de la insulitis y la cantidad de producción de autoanticuerpos de insulina en la circulación sanguínea, así como un vínculo entre ciertas combinaciones de autoanticuerpos presentes y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 e insulitis. [10]
La insulitis, que se presenta en aproximadamente el 19% de los pacientes con diabetes tipo 1, se presenta de forma más prominente en el primer año después del diagnóstico en pacientes de 0 a 14 años con una prevalencia del 68% (32/47 pacientes estudiados). [1] La prevalencia de la insulitis es del 4% en pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 crónica (pacientes que han tenido la enfermedad durante más de un año). [1] Solo el 29% de los pacientes mayores de 15 a 39 años han mostrado una lesión insulítica dentro del año posterior al diagnóstico. [1] Se desconoce la razón exacta de esta disparidad entre los grupos de edad, sin embargo, se teoriza que los adultos pueden tener una forma diferente o menos grave de diabetes tipo 1 que progresa más lentamente. [1]
Existen dos subclasificaciones diferentes de insulitis, periinsulitis e intrainsulitis, que difieren según la ubicación de la infiltración de células inmunes. [4] En la periinsulitis, la infiltración celular ocurre en la periferia de los islotes, mientras que en la intrainsulitis hay infiltración celular en el parénquima, el tejido funcional, del islote. [4] A menudo, en la periinsulitis, la infiltración celular se concentra en un polo del islote. [4]
.jpg/1280px-Diagram_showing_a_pancreatic_islet_and_four_stages_of_T1D_disease_driven_by_heparanase_and_loss_of_intra-islet_glycosaminoglycan_heparan_sulfate_(HS).jpg)
Existe una correlación significativa entre la frecuencia de insulitis y las células CD45+, CD3+, CD4+ , CD8+ y CD20+ dentro de una lesión de insulitis , y el consenso general dentro de la comunidad científica es que una lesión en los islotes de Langerhans puede diagnosticarse como insulitis si cumple con el umbral mínimo de al menos 3 islotes infiltrados, cada uno con un mínimo de 15 células CD45+. [4] [5] [8] Un estudio que tenía como objetivo encontrar la frecuencia de individuos con diabetes tipo 2 que cumplían con los requisitos de diagnóstico de insulitis encontró que la definición y los requisitos actuales de insulitis no podían usarse para "distinguir los páncreas recuperados de individuos con diabetes tipo 1 de aquellos con diabetes tipo 2" (Lundberg et al., 2017). [8] Este estudio propuso cambiar la definición aceptada de insulitis para que el diagnóstico positivo se produzca cuando “se encuentran ≥ 15 células CD3+, no células CD45+, en ≥ 3 islotes” (Lundberg et al., 2017), y al hacerlo se redujo el porcentaje de pacientes diabéticos tipo 2 que cumplen los criterios de insulitis del 82 % al 28 %. [8]
Un desafío principal para estudiar la patogenia de la insulitis y la diabetes tipo 1 y 2 se debe a la falta de un acuerdo sobre la definición y las condiciones diagnósticas de la insulitis. Esta falta de consenso existe porque hay muchos marcadores de inmunofenotipado y umbrales de infiltración celular diferentes que se utilizan para distinguir la insulitis de otras afecciones inflamatorias y, debido al pequeño tamaño de la muestra disponible para estudiar, hay mucha investigación enfocada en identificar con mayor claridad las características de la insulitis. [4] [1] [8]
Debido a que los islotes de Langerhans son pequeños grupos de células en el páncreas, es difícil estudiar y diagnosticar la insulitis, ya que requiere que se tome un informe patológico en muestras de donantes de tejido de islotes de Langerhans y, a partir de 2014, solo había datos histopatológicos de ~250 casos. [4] [1] [12] Una estrategia para evaluar el desarrollo temprano de diabetes tipo 1 y el probable desarrollo de insulitis es tomar un análisis de sangre para medir el nivel de autoanticuerpos de los islotes en la circulación de una persona. El diagnóstico de insulitis también puede ocurrir a partir de imágenes de las lesiones de insulitis utilizando imágenes radiológicas o técnicas de imágenes ópticas , sin embargo, la principal dificultad para diagnosticar la insulitis a partir de imágenes se debe a la dificultad de detectar los islotes pancreáticos dentro del tejido del páncreas. [12] Las técnicas de imágenes radiológicas incluyen imágenes por resonancia magnética (IRM) , ecografía y tomografía computarizada. [12]
Este tratamiento sería eficaz si se administrara en las primeras fases de desarrollo de la insulitis. Si se detectara con éxito la insulitis y el desarrollo de diabetes tipo 1 mediante un método no invasivo antes de la pérdida importante de células beta secretoras de insulina, la administración de una terapia inmunosupresora evitaría la infiltración de células inmunitarias en los islotes de Langerhans. Esta prevención de la insulitis también serviría como prevención del desarrollo de diabetes tipo 1, ya que si no se destruyen las células beta productoras de insulina, el cuerpo podrá producir niveles suficientes de glucosa. [10]
En este procedimiento quirúrgico, las células de los islotes pancreáticos se obtienen de donantes con muerte cerebral (a menudo se requieren 2 donantes) y se infunden en el hígado del paciente para reemplazar los islotes destruidos en el paciente. El paciente también comienza con una terapia inmunosupresora para evitar que el sistema inmunológico del paciente dañe las células trasplantadas. El trasplante se realiza con anestesia local y se inserta un catéter guiado por imágenes de forma percutánea en la vena porta , un vaso sanguíneo que transporta sangre al hígado. [13] El primer trasplante informado tuvo lugar en 1977. [14]
El procedimiento muestra éxito a corto plazo con cierta evidencia de éxito a largo plazo. Cuando es exitoso, este procedimiento da como resultado un control diabético significativamente mejorado y una reducción en los episodios de hipoglucemia , lo que indica que las células beta productoras de insulina implantadas de los islotes producen y secretan insulina con éxito en los niveles requeridos. En un estudio de registro de 112 pacientes, el trasplante de islotes fracasó en el 13% de los pacientes, y el 76% de los pacientes eran dependientes de insulina dentro de los 2 años posteriores al procedimiento. [3] La baja tasa de éxito de un trasplante podría deberse a un número inadecuado de células de islotes implantadas, falla del injerto de células de islotes, daño de células de islotes en el hígado, inmunosupresión ineficaz y diabetes autoinmune recurrente. [14] Pueden surgir complicaciones graves de este procedimiento, sin embargo, la mayoría de los procedimientos de trasplante no resultan en efectos adversos para los pacientes. También existe un riesgo de efectos adversos resultantes del uso a largo plazo de la terapia inmunosupresora. [13] Si bien las tasas de éxito de este procedimiento han ido aumentando desde que se realizó por primera vez, a menudo no se ofrece debido a la alta tasa de rechazo por parte del cuerpo del paciente y al riesgo a largo plazo de la terapia inmunosupresora. [14] [3]
Este procedimiento quirúrgico es similar al trasplante alogénico de células de los islotes pancreáticos , con la principal diferencia de dónde se obtienen los islotes pancreáticos implantados. En un trasplante autólogo de células de los islotes pancreáticos, las células de los islotes se obtienen del propio paciente, mientras que en el trasplante alogénico de células de los islotes pancreáticos las células de los islotes se obtienen de donantes. [15]
Este procedimiento se realiza junto con una pancreatectomía bajo anestesia general . Primero, se realiza la pancreatectomía, y solo se extirpa el páncreas completo en casos más extremos, como el dolor debilitante de la pancreatitis crónica ; luego, se aíslan células de islotes viables y se implantan en el hígado del paciente a través de la vena porta con un catéter guiado por imágenes. [3] [15] Debido a que las células de islotes implantadas provienen del cuerpo del paciente, no hay rechazo inmunológico ni necesidad de terapia inmunosupresora. [3]
Este procedimiento muestra un éxito a corto plazo en la mejora del control de la glucemia del paciente, pero a largo plazo la mayoría de los pacientes acaban necesitando terapia con insulina. Las complicaciones que surgen de este procedimiento se deben principalmente a la pancreatectomía. [15]
La insulitis fue descrita por primera vez en 1902 por el patólogo alemán Martin Benno Schmidt y luego etiquetada como insulitis por el patólogo suizo Hanns von Meyenburg en 1940. [1] [2] [16] Schmidt observó inflamación causada por infiltración linfocítica en los islotes de Langerhans en la periferia de los islotes (periinsulitis) en un niño diabético de 10 años. [4] [2] [16] Se creía que la insulitis era una afección rara hasta 1928, cuando los científicos Oliver Stansfield y Shields Warren descubrieron la correlación entre la insulitis y la edad del paciente en su estudio de varios niños diabéticos jóvenes que murieron poco después de su diagnóstico de diabetes. [2] [17] Los pacientes jóvenes fueron el foco principal de su investigación debido a que los niños tienen los "mejores ejemplos de diabetes mellitus pura y sin complicaciones" (In't Veld, 2011) y tienen menos complicaciones que surgen con la edad. [2] Además de relacionar la insulitis con la edad, Stansfield y Warren encontraron una correlación entre la insulitis y la aparición repentina (<1 año) de diabetes tipo 1. [1] [2] Warren también observó que la insulitis no siempre estaba presente en pacientes con diabetes, y concluyó que, dado que la insulitis no se encontraba en casos simples de diabetes, la insulitis no causaba la diabetes, sino que era simplemente un síntoma de ella. [2] [16]
En 1958, Philip LeCompte reexaminó la enfermedad de inicio agudo y de corta duración al estudiar 4 casos relacionados de insulitis. [2] [16] LeCompte teorizó que la insulitis era una lesión rara, pero significativa, que puede haber sido infradiagnosticada, y el infiltrado celular podría ser causado por un agente infeccioso, una cepa funcional de los islotes, una reacción al daño de una fuente no bacteriana o una reacción antígeno-anticuerpo . [1] [2] [16] En 1965, el patólogo Willy Gepts especuló sobre el posible origen inmunológico que pudo haber tenido la insulitis cuando publicó el primer análisis sobre insulitis y diabetes juvenil con un tamaño de muestra relativamente grande, 22 pacientes. [2] [16] Los 22 pacientes estudiados habían muerto dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico y Gepts encontró la presencia de insulitis en el 68% (15/22) de los pacientes, lo que fue significativo ya que mostró una prevalencia mucho mayor que la descubierta previamente. [2] [16] En un estudio de seguimiento, Gepts también encontró una reducción de masa de células beta pancreáticas altamente variable, con un promedio de ~10% menos que lo que se encontró en controles no diabéticos, una tendencia a encontrar inflamación en islotes que aún tenían inmunorreactividad a la insulina y más evidencia de un proceso autoinmune en funcionamiento. [2] [16] Un estudio posterior en 1978 llevó a Gepts a la conclusión de que "la insulitis representa una reacción inmune del tipo retardado, específicamente dirigida contra las células beta" (In't Veld, 2011). [2] Los estudios sobre la enfermedad pancreática de la década de 1920 a la de 1970 revelaron muchas cosas sobre la insulitis, y cuando se combinan con estudios inmunológicos y genéticos en pacientes con diabetes tipo 1 apuntaron hacia una conexión entre la insulitis y la diabetes tipo 1, y una base autoinmune para la diabetes tipo 1. [17]