Bordetella pertussis es una bacteria cocobacilo encapsulada , gramnegativa , aeróbica , patógena del género Bordetella , y el agente causante de la tos ferina o tos ferina. Sus factores de virulencia incluyen la toxina pertussis , la toxina adenilato ciclasa , la hemaglutinina filamentosa , la pertactina , la fimbria y la citotoxina traqueal .
Las bacterias se transmiten a través de gotitas transportadas por el aire y el período de incubación de la enfermedad es de 7 a 10 días en promedio (rango de 6 a 20 días). [1] [2] Los humanos son el único reservorio conocido de B. pertussis . [3] El genoma completo de B. pertussis de 4.086.186 pares de bases se publicó en 2003. [4] En comparación con su pariente más cercano, B. bronchiseptica , el tamaño del genoma se reduce considerablemente. Esto se debe principalmente a la adaptación a una especie huésped (humana) y a la pérdida de capacidad de supervivencia fuera del cuerpo huésped. [5]
Al igual que B. bronchiseptica , B. pertussis puede expresar una estructura similar a un flagelo, aunque históricamente se ha categorizado como una bacteria inmóvil. [6]
El género Bordetella contiene nueve especies: B. pertussis, B. parapertussis , B. bronchiseptica , B. avium , B. hinzii , B. holmesii , B. trematum, B. ansorpii y B. petrii. [5]
B. pertussis , B. parapertussis y B. bronchiseptica forman un grupo filogenético estrechamente relacionado. B. parapertussis causa una enfermedad similar a la tos ferina en humanos, y B. bronchiseptica infecta a una variedad de huéspedes mamíferos, incluidos los humanos, y causa un espectro de trastornos respiratorios. [5]
La enfermedad de la tos ferina fue descrita por primera vez por el médico francés Guillaume de Baillou después de la epidemia de 1578. Es posible que la enfermedad haya sido descrita anteriormente en un libro de texto médico coreano. [7] El agente causante de la tos ferina fue identificado y aislado por Jules Bordet y Octave Gengou en 1906. Se cree que el género Bordetella puede haber evolucionado a partir de ancestros que podían sobrevivir en el suelo según los datos de secuenciación del gen 16S rRNA . [8] El ARNr 16S es un componente de todas las bacterias que permite la comparación de filos dentro de una muestra. La expansión del desarrollo humano en el campo agrícola provocó una afluencia de contacto humano con el suelo. Este aumento no sólo creó entornos más ventajosos para que los antepasados de Bordetella no sólo prosperaran, sino que también se extendieran a los humanos. Con el tiempo, Bordetella , al igual que B. pertussis , se ha adaptado para infectar específicamente a los humanos y todavía pueden multiplicarse y prosperar en las condiciones del suelo. [9]
Inicialmente se determinó que B. pertussis es un patógeno monomórfico en el que la mayoría de las cepas encontradas tenían los mismos dos tipos de alelos: ptxA1 o ptxA2. [10] Los avances modernos en la secuenciación del genoma han permitido estudiar más a B. pertussis , permitiendo el descubrimiento de la región ptxP. Mediante el estudio del gen, ha habido evidencia de mutaciones dentro del gen que muestran genomas faltantes presentes en la cadena de ADN. Un estudio de Bart et al. reveló que faltaban el 25% de los genes de la cepa de referencia Tohama I de la secuencia de B. pertussis en comparación con las cepas ancestrales. Se observó que estas mutaciones eran causadas por un aumento de la recombinación intragenómica con pérdida de ADN. Los genes controlados por el sistema BvgAS han transformado a B. pertussis en un patógeno mucho más contagioso. [10] En particular, las cepas con el alelo ptxP3, que se desarrollaron a través de mutaciones en los últimos años, tienen una mayor expresión de toxinas. En última instancia, esto conduce a una mayor agudeza de la enfermedad cuando se contrae. [10] Esto ha provocado una tendencia al alza en la mayoría de los casos de B. pertussis siendo la cepa ptxP3, especialmente en los países en desarrollo. Desde la década de 1990, la mayoría de los casos en países desarrollados como Estados Unidos tienen aislados de ptxP3 en lugar de ptxA1, lo que hace que se convierta en la cepa más dominante. [9]
Bordetella pertussis prefiere condiciones aeróbicas en un rango de pH de 7,0 a 7,5, [11] óptimo para prosperar en el cuerpo humano. El nivel de pH máximo para su crecimiento fue un nivel de pH de 8,0. El rango de pH mínimo para un crecimiento mínimo fue de pH 6,0-6,5. Las bacterias no pueden reproducirse a niveles de pH inferiores a 5,0.
Además, la Bordetella pertussis prefiere un rango de temperatura de 35 °C a 37 °C. [12] Es un aerobio estricto como se mencionó anteriormente y sus requisitos nutricionales son meticulosos en su requerimiento de suplemento de nicotinamida. Se ha identificado que el crecimiento de las bacterias se ve obstaculizado en presencia de ácidos grasos, medios peróxido, iones metálicos y sulfuros.
Como aerobio estricto, la bacteria necesita oxígeno para crecer y mantenerse. Estos aerobios experimentan respiración celular para metabolizar sustancias utilizando oxígeno. En dicha respiración, el aceptor terminal de electrones de la cadena de transporte de electrones es el oxígeno. [13] El organismo es oxidasa positivo, pero ureasa , nitrato reductasa y citrato negativos. [14]
B. pertussis presenta desafíos y oportunidades únicos para el modelado metabólico, especialmente dado su resurgimiento como patógeno. Se descubrió que los niveles elevados de glutamato ralentizan el crecimiento debido al estrés oxidativo, lo que revela una relación compleja. Este efecto se ve agravado por observaciones que sugieren que una población inicial pequeña podría amplificar el estrés oxidativo mediante la detección de quórum, un fenómeno que merece más investigación. [15]
Cuando B. pertussis se encuentra en un medio equilibrado de lactato y glutamato que no acumula amonio, se observa un ciclo del ácido cítrico parcialmente defectuoso en B. pertussis y en su capacidad para sintetizar y descomponer el β-hidroxibutirato. El cultivo de B. pertussis en este medio dio como resultado cierta producción de polihidroxibutirato pero ninguna excreción de β-hidroxibutirato, lo que indica una conversión más eficiente de carbono en biomasa en comparación con las formulaciones de medios existentes. [dieciséis]
En condiciones de biopelícula, las células de B. pertussis exhibieron niveles elevados de toxinas junto con una expresión reducida de ciertas proteínas, lo que indica un cambio metabólico hacia la utilización del ciclo completo del ácido tricarboxílico (TCA) a través de la derivación de glioxilato. [17] Estos cambios se correlacionaron con una mayor acumulación de polihidroxibutirato y actividad de superóxido dismutasa, lo que podría contribuir a una supervivencia prolongada en las biopelículas. [17] La interacción entre la expresión de proteínas y las respuestas metabólicas resalta los intrincados mecanismos que influyen en el crecimiento y la adaptación de B. pertussis. [18] A pesar de un perfil energético menos negativo en comparación con los tejidos del huésped como el sistema respiratorio humano, B. pertussis combina eficientemente la biosíntesis con el catabolismo, manteniendo un crecimiento robusto incluso después de períodos prolongados de incubación. [18]
Los humanos son la única especie huésped de B. pertussis . [19] Se han observado brotes de tos ferina entre chimpancés en un zoológico y entre gorilas salvajes; en ambos casos se considera probable que la infección se haya adquirido como consecuencia de un contacto estrecho con humanos. [20] Varios zoológicos tienen la costumbre de vacunar a sus primates contra la tos ferina desde hace mucho tiempo. [21]
Las investigaciones muestran que algunas especies de primates son muy sensibles a B. pertussis y desarrollan una tos ferina clínica de alta incidencia cuando se exponen a dosis bajas de inoculación. [22] [23] El diagnóstico de laboratorio no ha confirmado satisfactoriamente si la bacteria se propaga naturalmente en las poblaciones de animales salvajes. [24] En entornos de investigación, los babuinos se han utilizado como modelo de la infección, aunque no se sabe si la patología en los babuinos es la misma que en los humanos. [25]
La tos ferina es una infección del sistema respiratorio caracterizada por un "silbido" cuando la persona inhala. [26] B. pertussis infecta a su huésped colonizando las células epiteliales del pulmón. La bacteria contiene una proteína de superficie, hemaglutinina adhesina filamentosa , que se une a las sulfátidas que se encuentran en los cilios de las células epiteliales. Otras adhesinas son las fimbrias y la petractina. [27] Una vez anclada, la bacteria produce citotoxina traqueal , que detiene el latido de los cilios. Esto evita que los cilios eliminen los desechos de los pulmones, por lo que el cuerpo responde provocando un ataque de tos en el huésped. [28] B. pertussis tiene la capacidad de inhibir la función del sistema inmunológico del huésped. La toxina, conocida como toxina pertussis , inhibe el acoplamiento de la proteína G que regula la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico mediada por adenilato ciclasa . El resultado es que los fagocitos convierten demasiado trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico, lo que provoca alteraciones en los mecanismos de señalización celular e impide que los fagocitos respondan correctamente a la infección. La toxina de la tos ferina, antiguamente conocida como factor promotor de la linfocitosis, provoca una disminución en la entrada de linfocitos a los ganglios linfáticos, lo que puede provocar una afección conocida como linfocitosis , con un recuento completo de linfocitos superior a 4000/μl en adultos o superior a 8000/μl. en ninos. Además de atacar los linfocitos, limita la migración de neutrófilos a los pulmones. También disminuye la función de los macrófagos residentes en los tejidos, que son responsables de cierta eliminación de bacterias. [29]
La infección por B. pertussis ocurre principalmente en niños menores de un año, ya que es cuando no están vacunados , o en niños con inmunidad debilitada , normalmente entre los 11 y los 18 años. Los signos y síntomas son similares a los de un resfriado común : secreción nasal , estornudos , tos leve y fiebre baja . [30] El paciente se vuelve más contagioso durante la etapa catarral de la infección, normalmente dos semanas después de que comienza la tos. Puede transmitirse por el aire cuando la persona tose, estornuda o ríe. La tos paroxística precede a un sonido inspiratorio característico de la tos ferina. Después de un episodio, el paciente puede emitir un sonido de "grito" al inhalar o puede vomitar. Se espera que las tasas de transmisión aumenten a medida que el huésped experimente su etapa más contagiosa cuando el recuento total viable de B. pertussis esté en su punto más alto. Después de que el huésped tose, las bacterias en sus vías respiratorias quedarán expuestas al aire a través de gotitas en aerosol, amenazando a los humanos cercanos. [31]
Un huésped humano puede exhibir una variedad de reacciones físicas como resultado del patógeno B. pertussis , dependiendo de qué tan bien esté equipado su cuerpo para combatir infecciones. [31] Los adultos tienen síntomas más leves, como tos prolongada sin el "grito". Es posible que los bebés menores de seis meses tampoco produzcan el grito típico. Un ataque de tos puede durar un minuto o más y producir cianosis , apnea y convulsiones .
B. pertussis es una infección altamente contagiosa del tracto respiratorio. [32] Sin embargo, para que B. pertussis persista en una población, la bacteria necesita una cadena de transmisión ininterrumpida, ya que no hay reservorios animales y la bacteria no sobrevive en el medio ambiente. B. pertussis se propaga principalmente a través de gotitas respiratorias, lo que requiere contacto directo entre individuos debido a su corto tiempo de supervivencia fuera del cuerpo.
Se observó que entre 1991 y 2008 hubo 258 muertes de bebés de 8 meses o menos. [33]
La tos ferina se manifiesta en tres etapas distintas. La progresión dinámica de la tos ferina, caracterizada por sus distintas fases desde la incubación hasta la tos paroxística, subraya la complejidad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y resalta la importancia potencial de la liberación de toxinas en los síntomas de conducción. [34]
Después de la exposición, sigue un período de incubación de 5 a 7 días antes de que aparezcan los síntomas. [34]
Sigue la fase catarral, caracterizada por síntomas parecidos a los del resfriado que duran aproximadamente una semana, con una alta tasa de aislamiento del organismo. Esta fase pasa a la fase paroxística, donde la tos seca evoluciona a una tos paroxística intensa con secreción mucosa y vómitos. [34]
Los ataques de tos, caracterizados por esfuerzos por expulsar las secreciones respiratorias, pueden provocar un sonido ferina distintivo. La recuperación del organismo disminuye significativamente durante esta fase. Aunque el organismo rara vez se detecta en la sangre, se teoriza que los síntomas clínicos se deben principalmente a la liberación de toxinas. La fase paroxística suele persistir durante un mínimo de 2 semanas. [34]
Se puede enviar un hisopo o aspirado nasofaríngeo al laboratorio de bacteriología para tinción de Gram (gramnegativos, cocobacilos, disposición de diplococos), con crecimiento en agar Bordet-Gengou o agar tamponado con extracto de levadura de carbón con cefalosporina agregada para seleccionar el organismo, lo que muestra Colonias en forma de gotas de mercurio. Los aspirados del tubo endotraqueal o los líquidos de lavado broncoalveolar se prefieren para el diagnóstico de laboratorio debido a su contacto directo con las células epiteliales ciliadas y a mayores tasas de aislamiento del patógeno.
Métodos de diagnóstico de laboratorio utilizados para identificar B. pertussis:
Se encuentran disponibles varias pruebas de diagnóstico, en particular los kits ELISA de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas . Están diseñados para detectar hemaglutinina filamentosa (FHA) y/o anticuerpos anti-toxina tos ferina de tipo IgG, IgA o IgM. Algunos kits utilizan una combinación de antígenos que conduce a una mayor sensibilidad, pero también puede dificultar la interpretación de los resultados, ya que no se puede saber qué anticuerpo se ha detectado. [38]
El diagnóstico erróneo es común debido a técnicas de diagnóstico, identificación errónea entre especies en los laboratorios y errores clínicos. Los diagnósticos erróneos entre especies de Bordetella aumentan aún más la probabilidad de resistencia a los antibióticos. Estos factores resaltan la necesidad de un procedimiento dirigido a todas las especies mediante métodos específicos y rápidos.
La tos ferina se trata con macrólidos , por ejemplo eritromicina . La terapia es más eficaz cuando se inicia durante el período de incubación o el período catarral. Lo ideal es que el tratamiento se realice dentro de 1 a 2 semanas desde la aparición de los síntomas. Cuando se aplica durante la fase de tos paroxística, el tiempo de convalecencia no se ve afectado, sólo se reduce la transmisión adicional entre 5 y 10 días después de la infección. [39] [40]
La vacuna contra la tos ferina se utiliza ampliamente desde la segunda mitad del siglo XX. [41] [2] Las primeras vacunas fueron vacunas de células completas (wP), compuestas de bacterias químicamente inactivadas y administradas por vía intramuscular. Cuando se administran, las bacterias y los antígenos inactivos desencadenan la respuesta inmune e imitan la infección natural.
Debido a los frecuentes informes de reacciones en el lugar de la inyección, los científicos comenzaron a reemplazar las vacunas de células enteras con vacunas acelulares contra la tos ferina (aP), que recientemente han mostrado una disminución del tiempo de inmunidad y del nivel de protección contra la colonización. [42] Estas vacunas acelulares también son intramusculares y están compuestas de antígenos de superficie purificados, principalmente fimbrias, hemaglutinina filamentosa , pertactina y toxina pertussis. Ambas vacunas todavía se utilizan hoy en día, y la vacuna aP se utiliza predominantemente en los países desarrollados.
La vacuna aP también forma parte de la inmunización contra la difteria , el tétanos y la tos ferina acelular (DTaP). [2] Se recomienda que quienes reciben estas vacunas reciban refuerzos, ya que solo brindan protección durante aproximadamente 4 a 12 años; mientras que la infección natural ofrece entre 7 y 20 años. [43] Los casos en bebés son comunes y a menudo tienen impactos graves, ya que son más susceptibles a Bordetella pertussis que los adolescentes y los adultos sanos. Por lo tanto, para disminuir la probabilidad de contraer y propagar esta enfermedad, se recomienda que los padres reciban la vacuna preventiva. [44]
Con el resurgimiento de los casos de tos ferina , existen preocupaciones con respecto al nivel de protección que brinda la vacuna actual. Esta vacuna no ofrece protección contra otras especies de Bordetella como B. holmesii y B. bronchiseptica y resalta aún más la necesidad de una vacuna renovada . Actualmente se está desarrollando una nueva vacuna como la BPZE1, que es una vacuna viva atenuada contra B. pertussis y desafía a otros patógenos de las 'Bordetellae clásicas' . Esta nueva vacuna inactiva el gen que codifica 3 toxinas principales con una sola dosis intranasal. Actualmente se está estudiando su seguridad en pacientes inmunodeprimidos y mujeres embarazadas. Hay otras vacunas prometedoras que están en estudio y en períodos de prueba para determinar su precisión, eficacia y seguridad. [43]