La inmunodominancia es el fenómeno inmunológico en el que las respuestas inmunes se montan contra solo unos pocos de los péptidos antigénicos de los muchos producidos. [1] Es decir, a pesar de las múltiples variaciones alélicas de las moléculas MHC y los múltiples péptidos presentados en las células presentadoras de antígenos, la respuesta inmune está sesgada solo a combinaciones específicas de los dos. [1] La inmunodominancia es evidente tanto para la inmunidad mediada por anticuerpos como para la inmunidad mediada por células. [2] [3] Los epítopos que no son dirigidos o que son dirigidos en un grado menor durante una respuesta inmune se conocen como epítopos subdominantes. [1] [2] El impacto de la inmunodominancia es la inmunodominación, donde los epítopos inmunodominantes reducirán las respuestas inmunes contra epítopos no dominantes. [4] Las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, pueden tener hasta seis tipos diferentes de moléculas MHC para la presentación de antígenos. [1] Existe un potencial para la generación de cientos a miles de péptidos diferentes a partir de las proteínas de los patógenos. [1] Sin embargo, la población de células efectoras que reacciona contra el patógeno está dominada por células que reconocen solo una cierta clase de MHC unida a solo ciertos péptidos derivados del patógeno presentados por esa clase de MHC. [1] Los antígenos de un patógeno en particular pueden tener una inmunogenicidad variable, siendo el antígeno que estimula la respuesta más fuerte el inmunodominante. Los diferentes niveles de inmunogenicidad entre los antígenos forman lo que se conoce como jerarquía de dominancia. [2]
Los mecanismos de inmunodominancia son muy poco conocidos. [1] [2] Lo que determina la inmunodominancia de los linfocitos T citotóxicos (CTL) puede ser una serie de factores, muchos de los cuales son debatidos. [1] De estos, uno en particular se centra en el momento de la expansión clonal de CTL. [2] [3] Los CTL dominantes que surgen se activaron antes, por lo que proliferan más rápido que los CTL subdominantes que se activaron más tarde, lo que resulta en un mayor número de CTL para ese epítopo inmunodominante. [2] Esto puede estar en concordancia con una teoría adicional que establece que la inmunodominancia puede depender de la afinidad del receptor de células T (TCR) al epítopo inmunodominante. [4] Es decir, las células T con un TCR que tiene alta afinidad por su antígeno tienen más probabilidades de ser inmunodominantes. [4] La alta afinidad del péptido al TCR contribuye a la supervivencia y proliferación de las células T, lo que permite una mayor selección clonal de las células T inmunodominantes sobre las células T subdominantes. [4] Las células T inmunodominantes también limitan a las células T subdominantes al competir con ellas por las fuentes de citocinas de las células presentadoras de antígenos. [4] Esto conduce a una mayor expansión de las células T que reconocen un epítopo de alta afinidad y se ve favorecida ya que es probable que estas células eliminen la infección mucho más rápida y eficazmente que sus contrapartes subdominantes. Sin embargo, es importante señalar que la inmunodominancia es un término relativo. Si se introducen epítopos subdominantes sin el epítopo dominante, la respuesta inmunitaria se centrará en ese epítopo subdominante. [4] Mientras tanto, si el epítopo dominante se introduce con el epítopo subdominante, la respuesta inmunitaria se dirigirá contra el epítopo dominante mientras se silencia la respuesta contra el epítopo subdominante. [4]
El mecanismo de inmunodominancia en la activación de las células B se centra en la afinidad de la unión del epítopo al receptor de células B (BCR). Si un epítopo se une muy fuertemente a un BCR de células B, posteriormente se unirá con alta afinidad a los anticuerpos resultantes producidos por esa célula B tras la activación. Estos anticuerpos luego superan al BCR por el epítopo, y por lo tanto, ese linaje de células B no estará disponible para la estimulación posterior. [2] En el extremo opuesto de la escala donde los BCR tienen baja afinidad por los epítopos, estas células B son superadas por la estimulación por células B con BCR que tienen mayores afinidades por sus respectivos epítopos. [2] La estimulación insuficiente de las células T por estas células B también conduce a la supresión de estas células B por las células T. [2] El epítopo inmunodominante será un BCR que tiene una cantidad particular de afinidad "ricitos de oro" por su epítopo determinada por la afinidad de unión de equilibrio. [2] Esto conduce a una respuesta inicial de IgM dirigida al epítopo de unión fuerte, y a una respuesta posterior de IgG centrada en el epítopo inmunodominante. [2] Es decir, aquellos dentro de la "zona Goldilocks" de afinidad estarán disponibles para la posterior estimulación de las células T auxiliares, lo que permitirá el cambio de clase, la maduración de la afinidad y, por lo tanto, dará como resultado la inmunodominancia hacia ese epítopo en particular. [2]
Tener la respuesta inmune enfocada en un epítopo inmunodominante específico es útil porque permite que la respuesta inmune más fuerte contra un cierto patógeno domine, eliminando así el patógeno de manera rápida y efectiva. [4] Sin embargo, también puede causar un obstáculo debido al potencial escape del patógeno. [4] En el caso del VIH, la inmunodominancia puede ser desfavorable debido a la alta tasa de mutación del VIH. [1] El epítopo inmunodominante puede mutar en el virus, lo que permite que el VIH evite la respuesta inmune adaptativa cuando se reintroduce desde la latencia. [1] Esta es la razón por la que la enfermedad se perpetúa, ya que el virus muta para evitar los anticuerpos y las células T específicas para el epítopo inmunodominante que ya no es expresado por el virus. [1] La inmunodominancia también puede tener implicaciones en la inmunoterapia del cáncer. Similar al escape del VIH, el cáncer puede escapar a la detección del sistema inmunológico por variación antigénica . [4] A medida que el epítopo inmunodominante se muta y/o se pierde en el cáncer, la respuesta inmune ya no tiene La inmunodominancia también tiene implicaciones en el desarrollo de vacunas. Los epítopos inmunodominantes varían de persona a persona. [5] Este fenómeno se debe a la variabilidad de los tipos de HLA, que componen las moléculas MHC que presentan los epítopos inmunodominantes. [5] Por lo tanto, las personas con diferentes alelos pueden responder a diferentes epítopos del mismo patógeno. Con el desarrollo de vacunas, particularmente para vacunas basadas en subunidades y recombinantes, esto puede llevar a que algunas personas que tienen diferentes haplotipos de HLA no respondan mientras que otras sí. [5]