La flutamida actúa como un antagonista selectivo del receptor de andrógenos (AR), compitiendo con andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) por unirse a los AR en tejidos como la próstata . Al hacerlo, previene sus efectos y evita que estimulen el crecimiento de las células cancerosas de próstata. La flutamida es un profármaco de una forma más activa. La flutamida y su forma activa permanecen en el cuerpo durante un tiempo relativamente corto, lo que hace necesario tomar flutamida varias veces al día. [ cita necesaria ]
La flutamida se describió por primera vez en 1967 y se introdujo por primera vez para uso médico en 1983. [17] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 1989. El medicamento ha sido reemplazado en gran medida por NSAA más nuevos y mejorados, a saber, bicalutamida y enzalutamida , debido a su mejor eficacia , tolerabilidad , seguridad y frecuencia de dosificación (una vez al día), y actualmente se utiliza relativamente poco. [5] [18] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [19]
La DHT y, en menor medida, la testosterona, estimulan el crecimiento de las células cancerosas de próstata. Por lo tanto, bloquear estos andrógenos puede proporcionar un tratamiento potente para el cáncer de próstata, especialmente la enfermedad metastásica. Normalmente se administran análogos de GnRH, como leuprorelina o cetrorelix . Aunque los agonistas de la GnRH estimulan los mismos receptores que la GnRH, al estar presentes de forma continua y no de forma pulsátil, sirven para inhibir la glándula pituitaria y por tanto bloquear toda la cadena. Sin embargo, inicialmente provocan un aumento de la actividad; Esto no es sólo un riesgo teórico, sino que puede provocar que el cáncer reaparezca. La flutamida se utilizó inicialmente al comienzo de la terapia con agonistas de GnRH para bloquear este aumento, y tanto ella como otros AINE continúan utilizándose. A diferencia de los agonistas de GnRH, los antagonistas de GnRH no provocan un aumento inicial de andrógenos y están reemplazando gradualmente a los agonistas de GnRH en el uso clínico. [ cita necesaria ]
Se han realizado estudios para investigar el beneficio de agregar un antiandrógeno a la orquiectomía quirúrgica o su uso continuo con un análogo de GnRH ( bloqueo androgénico combinado (CAB)). La adición de antiandrógenos a la orquiectomía no mostró ningún beneficio, mientras que se demostró un pequeño beneficio al agregar antiandrógenos a los análogos de GnRH. [ cita necesaria ]
Desafortunadamente, las terapias que reducen los niveles de testosterona, como la orquiectomía o la administración de análogos de GnRH, también tienen efectos secundarios importantes. En comparación con estas terapias, el tratamiento con antiandrógenos muestra "menos sofocos, menos efecto sobre la libido, menos atrofia muscular, menos cambios de personalidad y menos pérdida ósea". Sin embargo, la terapia con antiandrógenos por sí sola es menos eficaz que la cirugía. Sin embargo, dada la edad avanzada de muchas personas con cáncer de próstata, así como otras características, muchos hombres pueden elegir la terapia antiandrógena sola para tener una mejor calidad de vida. [20]
Se ha descubierto que la flutamida es igualmente eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata que la bicalutamida , aunque se observaron indicios de eficacia inferior, incluidos mayores aumentos compensatorios en los niveles de testosterona y mayores reducciones en los niveles de PSA con bicalutamida. [21] [22] También se ha descubierto que el medicamento, en una dosis de 750 mg/día (250 mg tres veces al día), tiene una eficacia equivalente a 250 mg/día de acetato de ciproterona oral como monoterapia en el tratamiento de la próstata. cáncer en un ensayo clínico a gran escala de 310 pacientes, aunque sus perfiles de efectos secundarios y toxicidad (incluyendo ginecomastia, diarrea, náuseas, pérdida de apetito y alteraciones hepáticas) se consideraron considerablemente peores que los del acetato de ciproterona. [23]
Una dosis de 750 mg/día de flutamida (250 mg/tres veces al día) es aproximadamente equivalente en términos de eficacia a 50 mg/día de bicalutamida cuando se utiliza como componente antiandrógeno en el bloqueo androgénico combinado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado . [24]
La flutamida se ha utilizado para prevenir los efectos del aumento de testosterona al inicio de la terapia con agonistas de GnRH en hombres con cáncer de próstata. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ citas excesivas ]
La combinación de flutamida con un estrógeno como el sulfonato de etinilestradiol se ha utilizado como una forma de bloqueo androgénico combinado y como alternativa a la combinación de flutamida con castración quirúrgica o médica. [33]
Condiciones de la piel y el cabello.
La flutamida se ha investigado y utilizado ampliamente en el tratamiento de afecciones de la piel y el cabello dependientes de andrógenos en mujeres, incluido el acné , la seborrea , el hirsutismo y la caída del cabello en el cuero cabelludo , así como en el hiperandrogenismo (p. ej., en el síndrome de ovario poliquístico o en la hiperplasia suprarrenal congénita ). y es eficaz para mejorar los síntomas de estas afecciones. Las dosis utilizadas son inferiores a las utilizadas en el tratamiento del cáncer de próstata. Aunque la flutamida continúa utilizándose para estas indicaciones, su uso en los últimos años ha sido limitado debido al riesgo de hepatotoxicidad potencialmente mortal y ya no se recomienda como tratamiento de primera o segunda línea. [34] [35] [36] [37] También se ha descubierto que la bicalutamida NSAA relacionada es eficaz en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y parece tener una eficacia comparable a la de la flutamida, [38] [39] [40] pero tiene un riesgo mucho menor y pequeño de hepatotoxicidad en comparación. [41] [42] [43]
Aparte de su riesgo de toxicidad hepática y además de otros antiandrógenos no esteroides, se ha dicho que la flutamida es probablemente el medicamento antiandrógeno mejor utilizado para el tratamiento de los síntomas dependientes de andrógenos en las mujeres. [44] Esto está relacionado con su alta efectividad y mínimos efectos secundarios. [44]
Acné y seborrea
En varios estudios se ha descubierto que la flutamida es eficaz en el tratamiento del acné y la seborrea en mujeres. [45] [46] En un estudio a largo plazo de 230 mujeres con acné, 211 de las cuales también tenían seborrea, dosis muy bajas de flutamida sola o en combinación con un anticonceptivo oral causaron una marcada disminución del acné y la seborrea después de 6 meses. de tratamiento, con efecto máximo al año de tratamiento y beneficios mantenidos en los años posteriores. [45] [47] En el estudio, el 97% de las mujeres informaron satisfacción con el control de su acné con flutamida. [48] En otro estudio, la flutamida disminuyó las puntuaciones de acné y seborrea en un 80% en sólo 3 meses. [49] [3] Por el contrario, la espironolactona disminuyó los síntomas en sólo un 40 % en el mismo período, lo que sugiere una eficacia superior de la flutamida para estas indicaciones. [49] [50] En general, se ha descubierto que la flutamida reduce los síntomas del acné hasta en un 90 % incluso en dosis bajas, y varios estudios muestran una eliminación completa del acné. [46] [51] [3]
Crecimiento excesivo del cabello
Mejora del hirsutismo facial en una mujer con hiperandrogenismo antes (arriba) y después (abajo) del tratamiento con 125 mg/día de flutamida y un anticonceptivo oral durante 6 meses (haga clic en la imagen para ver una versión más grande). [36] : 368
En numerosos estudios se ha descubierto que la flutamida es eficaz en el tratamiento del hirsutismo (crecimiento excesivo del vello corporal / facial ). [34] [52] [38] Posee una efectividad moderada para esta indicación y la calidad general de la evidencia se considera moderada. [52] [34] El medicamento muestra una eficacia equivalente o superior a otros antiandrógenos, incluidos la espironolactona, el acetato de ciproterona y la finasterida, en el tratamiento del hirsutismo, aunque su riesgo relativamente alto de hepatotoxicidad lo hace desfavorable en comparación con estas otras opciones. [3] [34] Se ha utilizado para tratar el hirsutismo en dosis que oscilan entre 62,5 mg/día y 750 mg/día. [44] Un estudio encontró que dosis múltiples de flutamida redujeron significativamente el hirsutismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y que no hubo diferencias significativas en la efectividad de dosis de 125 mg/día, 250 mg/día y 375 mg/día. [34] [50] [53] Además, un estudio encontró que la combinación de 125 mg/día de flutamida con finasterida no fue más efectiva que 125 mg/día de flutamida sola en el tratamiento del hirsutismo. [54] Estos hallazgos respaldan el uso de flutamida en dosis más bajas para el hirsutismo sin pérdida de eficacia, lo que puede ayudar a reducir el riesgo de hepatotoxicidad. [34] Sin embargo, se ha descubierto que el riesgo persiste incluso en dosis muy bajas. [13]
Caída del cabello en el cuero cabelludo
En varios estudios se ha descubierto que la flutamida es eficaz en el tratamiento de la caída del cabello de patrón femenino. [55] [56] [57] [58] En un estudio de 101 mujeres pre y posmenopáusicas, la flutamida sola o en combinación con un anticonceptivo oral produjo una marcada disminución en las puntuaciones de pérdida de cabello después de 1 año de tratamiento, con un efecto máximo después 2 años de tratamiento y beneficios mantenidos por otros 2 años. [58] [59] En un pequeño estudio de flutamida con un anticonceptivo oral, el medicamento provocó un aumento en la densidad del cabello con aceptación cosmética en 6 de 7 mujeres con pérdida difusa del cabello en el cuero cabelludo. [60] En un estudio comparativo, la flutamida mejoró significativamente el crecimiento del cabello del cuero cabelludo (reducción del 21 % en las puntuaciones de Ludwig ) en mujeres hiperandrogénicas después de 1 año de tratamiento, mientras que el acetato de ciproterona y la finasterida fueron ineficaces. [58] [61]
La flutamida, en monoterapia, provoca ginecomastia en un 30 a un 79% de los hombres, y también produce sensibilidad en los senos . [73] [67] Sin embargo, más del 90% de los casos de ginecomastia con AINE, incluida la flutamida, son de leves a moderados. [74] [75] [69] El tamoxifeno , un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) con acciones predominantemente antiestrogénicas , puede contrarrestar la ginecomastia y el dolor de mama inducidos por flutamida en los hombres. [ cita necesaria ]
Diarrea
La diarrea es más común y, a veces, más grave con flutamida que con otros AINE. [41] En un ensayo comparativo de bloqueo androgénico combinado para el cáncer de próstata, la tasa de diarrea fue del 26 % para la flutamida y del 12 % para la bicalutamida. [41] Además, el 6 % de los pacientes tratados con flutamida interrumpieron el medicamento debido a la diarrea, mientras que solo el 0,5 % de los pacientes tratados con bicalutamida lo hicieron. [41] En el caso de la monoterapia con antiandrógenos para el cáncer de próstata, las tasas de diarrea son del 5 al 20% para la flutamida, del 2 al 5% para la bicalutamida y del 2 al 4% para la nilutamida . [41] A diferencia de la diarrea, las tasas de náuseas y vómitos son similares entre los tres medicamentos. [41]
Reacciones raras
Toxicidad hepática
Aunque es poco común, la flutamida se ha asociado con hepatotoxicidad grave y muerte. [76] [15] [77] En 1996, se habían notificado 46 casos de hepatitis colestásica grave, con 20 muertes. [76] Desde entonces ha habido continuos informes de casos, incluidos trasplantes de hígado y muertes. [78] [79] Una revisión de la literatura realizada en 2021 encontró 15 casos de hepatotoxicidad grave en mujeres tratadas con flutamida, incluidos 7 trasplantes de hígado y 2 muertes. [80]
Según el número de recetas escritas y el número de casos notificados en la base de datos MedWatch , en 1996 se estimó que la tasa de hepatotoxicidad grave asociada con el tratamiento con flutamida era aproximadamente del 0,03% (3 por 10.000). [76] [81] Sin embargo, otras investigaciones han sugerido que la verdadera incidencia de hepatotoxicidad significativa con flutamida puede ser mucho mayor, tan alta como 0,18 a 10%. [82] [83] [13] [78] [84] [85] La flutamida también se asocia con elevaciones de las enzimas hepáticas en hasta un 42 a 62 % de los pacientes, aunque se producen elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas (por encima de 5 veces el límite superior normal). Ocurre sólo en el 3 al 5%. [86] [87] El riesgo de hepatotoxicidad con flutamida es mucho mayor que con nilutamida o bicalutamida. [41] [42] [43] Las dosis más bajas del medicamento parecen tener un riesgo posiblemente reducido, pero aún significativo. [78] [88] La función hepática debe controlarse periódicamente con pruebas de función hepática durante el tratamiento con flutamida. [89] Además, debido al alto riesgo de hepatotoxicidad grave, la flutamida no debe usarse en ausencia de una indicación grave. [84]
La hepatotoxicidad con flutamida puede tener reacción cruzada con la del acetato de ciproterona . [95]
Otros
La flutamida también se ha asociado con neumonitis intersticial (que puede progresar a fibrosis pulmonar ). [15] Se encontró que la incidencia de neumonitis intersticial con flutamida fue de 0,04 % (4 por 10 000) en una gran cohorte clínica de 41 700 pacientes con cáncer de próstata. [14] Una variedad de informes de casos han asociado la flutamida con la fotosensibilidad . [15] La flutamida se ha asociado con varios informes de casos de metahemoglobinemia . [96] [16] La bicalutamida no parece compartir este riesgo con la flutamida. [16] La flutamida también se ha asociado con informes de sulfhemoglobinemia y neutropenia . [dieciséis]
Potencia antagonista del receptor de andrógenos de espironolactona , acetato de ciproterona y flutamida en ratas macho castradas tratadas con testosterona exógena (medida por inhibición del peso de la próstata ventral dependiente de andrógenos). [100] La bicalutamida es un antagonista del receptor de andrógenos mucho más potente que la flutamida tanto en animales como en humanos. [101] [102] [103] [22]
La flutamida actúa como un antagonista silencioso , competitivo y selectivo del receptor de andrógenos (AR). [6] Su forma activa , hidroxiflutamida , tiene entre 10 y 25 veces mayor afinidad por el AR que la flutamida y, por lo tanto, es un antagonista del AR mucho más potente en comparación. [6] [69] [104] [105] Sin embargo, en concentraciones altas, a diferencia de la flutamida, la hidroxiflutamida puede activar débilmente el AR. [6] [106] La flutamida tiene una afinidad mucho menor por el AR que los antiandrógenos esteroideos como la espironolactona y el acetato de ciproterona, y es un antiandrógeno relativamente débil en términos de potencia por peso, pero las grandes dosis en las que se usa flutamida parecen compensar para esto. [107] De acuerdo con su selectividad por el AR, la flutamida no interactúa con el receptor de progesterona , estrógeno , glucocorticoide o mineralocorticoide , [108] y no posee actividad progestágena , estrogénica , glucocorticoide o antigonadotrópica intrínseca . [3] [109] Sin embargo, puede tener algunos efectos estrogénicos indirectos a través del aumento de los niveles de estradiol secundario al bloqueo de AR, y esto está involucrado en la ginecomastia que puede producir. Debido a que la flutamida no tiene actividad estrogénica, progestágena o antigonadotrópica, el medicamento no causa irregularidades menstruales en las mujeres. [45] [109] Esto contrasta con los antiandrógenos esteroides como la espironolactona y el acetato de ciproterona. [45] De manera similar a la nilutamida, bicalutamida y enzalutamida , la flutamida cruza la barrera hematoencefálica y ejerce acciones antiandrógenas centrales. [110]
Se ha descubierto que la flutamida es ligeramente más potente que el acetato de ciproterona y sustancialmente más potente que la espironolactona como antiandrógeno en bioensayos . [99] [100] Esto a pesar del hecho de que la hidroxiflutamida tiene una afinidad del orden de 10 veces menor por el AR en relación con el acetato de ciproterona. [99] [111] La hidroxiflutamida muestra una afinidad entre 2 y 4 veces menor por la AR de rata y humana que la bicalutamida. [112] Además, mientras que la bicalutamida tiene una vida media de eliminación de alrededor de 6 días, la hidroxiflutamida tiene una vida media de eliminación de sólo 8 a 10 horas, una diferencia de aproximadamente 17 veces. [112] De acuerdo, en dosis de 50 mg/día de bicalutamida y 750 mg/día de flutamida (una diferencia de 15 veces), se ha descubierto que los niveles circulantes de flutamida en estado estacionario son aproximadamente 7,5 veces más bajos que los de bicalutamida. . [112] Además, mientras que se ha descubierto que la flutamida en esta dosis produce una reducción del 75 % en los niveles del antígeno prostático específico en hombres con cáncer de próstata, se ha demostrado una caída del 90 % con esta dosis de bicalutamida. [112] De acuerdo, se ha descubierto que 50 mg/día de bicalutamida posee una eficacia equivalente o superior a 750 mg/día de flutamida en un gran ensayo clínico para el cáncer de próstata. [112] Además, se ha demostrado que la bicalutamida es 5 veces más potente que la flutamida en ratas y 50 veces más potente que la flutamida en perros. [112] En conjunto, la flutamida parece ser un antiandrógeno considerablemente menos potente y eficaz que la bicalutamida. [112]
La flutamida aumenta los niveles de testosterona de 5 a 10 veces en ratas macho con gónadas intactas. [115]
Inhibición de CYP17A1
Se ha descubierto in vitro que la flutamida y la hidroxiflutamida inhiben el CYP17A1 (17α-hidroxilasa/17,20-liasa), una enzima necesaria para la biosíntesis de andrógenos. [122] De acuerdo, se ha descubierto que la flutamida reduce leve pero significativamente los niveles de andrógenos en pacientes masculinos con cáncer de próstata tratados con análogos de GnRH [123] y mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [3] En un estudio comparativo directo de la monoterapia con flutamida (375 mg una vez al día) versus la monoterapia con bicalutamida (80 mg una vez al día) en hombres japoneses con cáncer de próstata, después de 24 semanas de tratamiento, la flutamida disminuyó los niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) en aproximadamente un 44%, mientras que la bicalutamida los aumentó en aproximadamente un 4%. [22] Como tal, la flutamida es un inhibidor débil de la biosíntesis de andrógenos. [107] Sin embargo, la importancia clínica de esta acción puede ser limitada cuando la flutamida se administra sin un análogo de GnRH a hombres no castrados, ya que el medicamento eleva notablemente los niveles de testosterona al rango masculino normal alto mediante la prevención de la retroalimentación negativa mediada por la activación de AR. en el eje hipotalámico-pituitario-gónadal en este contexto. [37]
La flutamida se metaboliza por CYP1A2 (a través de α- hidroxilación ) en el hígado durante el metabolismo de primer paso [8] a su metabolito principal hidroxiflutamida (que representa el 23 % de una dosis oral de flutamida una hora después de la ingestión), [3] y a al menos otros cinco metabolitos menores . [4] La flutamida tiene al menos 10 metabolitos inactivos en total, incluida la 4-nitro-3-fluoro-metilanilina. [129]
La flutamida se excreta en diversas formas en la orina , siendo la forma principal el 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenol. [130]
La flutamida y la hidroxiflutamida tienen vidas medias de eliminación de 4,7 horas y 6 horas en adultos, respectivamente. [129] [5] [4] Sin embargo, la vida media de la hidroxiflutamida se extiende a 8 horas después de una dosis única y a 9,6 horas en estado estacionario ) en personas de edad avanzada . [129] [7] [6] [4] [2] Las vidas medias de eliminación de la flutamida y la hidroxiflutamida se consideran demasiado cortas para permitir una dosificación una vez al día y, por esta razón, la flutamida se administra tres veces al día a Intervalos de 8 horas. [131] Por el contrario, los AANE más nuevos, nilutamida, bicalutamida y enzalutamida, tienen vidas medias mucho más largas, [7] y esto permite la administración una vez al día en sus casos. [132]
Química
A diferencia de las hormonas con las que compite, la flutamida no es un esteroide ; más bien, es una anilida sustituida . Por lo tanto, se describe como no esteroideo para distinguirlo de los antiandrógenos esteroides más antiguos, como el acetato de ciproterona y el acetato de megestrol .
Reacción de Schotten-Baumann entre 4-nitro-3-(trifluorometil)anilina [393-11-3] ( 1 ) con cloruro de isobutanoilo [79-30-1] ( 2 ) en presencia de trietilamina.
Historia
La flutamida fue sintetizada por primera vez en 1967 por Neri y sus colegas de Schering Plough Corporation . [10] [140] [7] [134] Originalmente se sintetizó como un agente bacteriostático , pero posteriormente, y por casualidad, se descubrió que poseía actividad antiandrógena. [3] [134] El nombre clave de flutamida durante el desarrollo fue SCH-13521. [141] La investigación clínica del medicamento comenzó en 1971, [142] y se comercializó por primera vez en 1983, específicamente en Chile bajo la marca Drogenil y en Alemania Occidental bajo la marca Flugerel. [143] [144] La flutamida no se introdujo en los Estados Unidos hasta 1989; Fue aprobado específicamente por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico en combinación con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . [145] El medicamento se estudió por primera vez para el tratamiento del hirsutismo en mujeres en 1989. [146] [147] [148] Fue el primer "antiandrógeno puro" estudiado en el tratamiento del hirsutismo. [146] La flutamida fue el primer NSAA que se introdujo, seguida por la nilutamida en 1989 y luego la bicalutamida en 1995. [149]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Flutamida es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacional, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, FCDInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, y eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [150] [9] [10] Sus nombres en latín , alemán y español son flutamidum , flutamid y flutamida , respectivamente. [150] [9] El medicamento también se conoce con el nombre de niftolida . [10]
Nombres de marca
Las marcas comerciales de flutamida incluyen o han incluido Cebatrol, Cytomid, Drogenil, Etaconil, Eulexin, Flucinom, Flumid, Flutacan, Flutamid, Flutamida, Flutamin, Flutan, Flutaplex, Flutasin, Fugerel, Profamid y Sebatrol, entre otras. [150] [9] [10]
La flutamida se ha estudiado en varios estudios clínicos para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB; agrandamiento de la próstata) en hombres. [156] [157] Se ha descubierto que reduce el volumen de la próstata en aproximadamente un 25%, lo que es comparable a la reducción lograda con el inhibidor de la 5α-reductasa finasterida . [158] Desafortunadamente, en estos estudios se ha asociado con efectos secundarios que incluyen ginecomastia y sensibilidad en los senos (en aproximadamente el 50% de los pacientes), trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea y flatulencia , y hepatotoxicidad, aunque la función sexual, incluida la libido y la eréctil. La potencia se mantuvo. [158]
Cáncer de mama
La flutamida se estudió para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en dos ensayos clínicos de fase II, pero resultó ineficaz. [159] [160] [161] [162] De un total de 47 pacientes, solo se produjeron tres respuestas a corto plazo. [159] Sin embargo, los pacientes en los estudios fueron seleccionados independientemente de AR, ERReceptor de estrógeno de información sobre herramientas, relaciones públicasReceptor de progesterona de información sobre herramientaso el estado de HER2 , todos desconocidos. [160] [163]
Desórdenes psiquiátricos
La flutamida se ha estudiado en el tratamiento de la bulimia nerviosa en mujeres. [164] [165] [166] [167]
En un pequeño ensayo controlado aleatorio se descubrió que la flutamida es eficaz en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) en hombres con síndrome de Tourette comórbido . [168] Por el contrario, fue ineficaz en pacientes con TOC en otro estudio. [168] Es necesaria más investigación para determinar si la flutamida es eficaz en el tratamiento del TOC. [168]
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