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Antígeno específico de la próstata

El antígeno prostático específico ( PSA ), también conocido como gamma-seminoproteína o calicreína-3 ( KLK3 ), antígeno P-30, es una enzima glicoproteica codificada en humanos por el gen KLK3 . El PSA es un miembro de la familia de las peptidasas relacionadas con la calicreína y es secretado por las células epiteliales de la próstata en los hombres y las glándulas parauretrales en las mujeres. [5]

El PSA se produce para la eyaculación , donde licua el semen en el coágulo seminal y permite que los espermatozoides naden libremente. [6] También se cree que es fundamental para disolver el moco cervical , permitiendo la entrada de espermatozoides en el útero . [7]

El PSA está presente en pequeñas cantidades en el suero de hombres con próstatas sanas, pero a menudo está elevado en presencia de cáncer de próstata u otros trastornos de la próstata. [8] El PSA no es únicamente un indicador de cáncer de próstata, sino que también puede detectar prostatitis o hiperplasia prostática benigna . [9]

Usos de diagnóstico médico

Cancer de prostata

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Las pautas de práctica clínica para la detección del cáncer de próstata varían y son controvertidas, en parte debido a la incertidumbre sobre si los beneficios de la detección superan en última instancia los riesgos del sobrediagnóstico y el sobretratamiento. [10] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado la prueba de PSA para la detección anual del cáncer de próstata en hombres de 50 años o más. [ cita médica necesaria ] Se requiere que el paciente esté informado de los riesgos y beneficios de la prueba de PSA antes de realizarla. [ cita médica necesaria ]

En el Reino Unido, el Servicio Nacional de Salud (NHS) a partir de 2018 no exige ni recomienda la prueba de PSA, pero permite a los pacientes decidir según el consejo de su médico. [11] El NHS no ofrece pruebas generales de PSA por razones similares. [12]

Los niveles de PSA entre 4 y 10  ng/ml (nanogramos por mililitro) se consideran sospechosos y se debe considerar la posibilidad de confirmar el PSA anormal repitiendo la prueba. Si está indicado, se realiza una biopsia de próstata para obtener una muestra de tejido para análisis histopatológico. [ cita necesaria ]

Si bien la prueba de PSA puede ayudar a 1 de cada 1000 a evitar la muerte por cáncer de próstata, de 4 a 5 de cada 1000 morirían de cáncer de próstata después de 10 años, incluso con pruebas de detección. Esto significa que la prueba de PSA puede reducir la mortalidad por cáncer de próstata hasta en un 25%. Los daños esperados incluyen ansiedad por 100 a 120 personas que reciben falsos positivos, dolor por biopsia y otras complicaciones de la biopsia por pruebas falsas positivas. [ cita médica necesaria ]

El uso de pruebas de detección de PSA también es controvertido debido a la precisión cuestionable de las pruebas. El cribado puede presentar resultados anormales incluso cuando un hombre no tiene cáncer (conocido como resultado falso positivo ), o resultados normales incluso cuando un hombre sí tiene cáncer (conocido como resultado falso negativo ). [13] Los resultados falsos positivos de las pruebas pueden causar confusión y ansiedad en los hombres, y pueden dar lugar a biopsias de próstata innecesarias , un procedimiento que provoca riesgo de dolor, infección y hemorragia . Los resultados falsos negativos pueden dar a los hombres una falsa sensación de seguridad, aunque en realidad puedan tener cáncer. [ cita médica necesaria ]

De aquellos que tienen cáncer de próstata, el tratamiento excesivo es común porque no se espera que la mayoría de los casos de cáncer de próstata causen ningún síntoma debido a la baja tasa de crecimiento del tumor de próstata. Por lo tanto, muchos experimentarán los efectos secundarios del tratamiento, como por cada 1000 hombres examinados, 29 experimentarán disfunción eréctil, 18 desarrollarán incontinencia urinaria, dos tendrán eventos cardiovasculares graves, uno desarrollará una embolia pulmonar o trombosis venosa profunda, y uno muerte perioperatoria. [ verificación fallida ] Dado que los pacientes perciben los daños esperados en relación con el riesgo de muerte como mínimos, los hombres con cáncer de próstata generalmente (hasta el 90% de los casos) eligen recibir tratamiento. [14] [15] [16]

Estratificación y estadificación del riesgo.

Los hombres con cáncer de próstata pueden caracterizarse como de riesgo bajo, intermedio o alto de tener/desarrollar enfermedad metastásica o morir de cáncer de próstata. El nivel de PSA es una de las tres variables en las que se basa la estratificación del riesgo; los otros son el grado del cáncer de próstata ( sistema de clasificación de Gleason ) y el estadio del cáncer según el examen físico y los estudios de imágenes. Los criterios de D'Amico para cada categoría de riesgo son: [17]

Riesgo bajo: PSA < 10, puntuación de Gleason ≤ 6 y estadio clínico ≤ T2a
Riesgo intermedio: PSA 10-20, puntuación de Gleason 7, O estadio clínico T2b/c
Riesgo alto: PSA > 20, puntuación de Gleason ≥ 8, O estadio clínico ≥ T3

Dada la relativa simplicidad de los criterios de D'Amico de 1998 (arriba), existen o se han propuesto otros modelos predictivos de estratificación del riesgo basados ​​en constructos de probabilidad matemática para permitir una mejor correspondencia de las decisiones de tratamiento con las características de la enfermedad. [18] Se están realizando estudios sobre la incorporación de resultados de imágenes de resonancia magnética multiparamétrica en nomogramas que se basan en el PSA, el grado de Gleason y el estadio del tumor. [19]

Monitoreo post-tratamiento

Los niveles de PSA se controlan periódicamente (p. ej., cada 6 a 36 meses) después del tratamiento del cáncer de próstata: con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad de alto riesgo y con menor frecuencia en pacientes con enfermedad de menor riesgo. Si la terapia quirúrgica (es decir, prostatectomía radical) logra eliminar todo el tejido prostático (y el cáncer de próstata), el PSA se vuelve indetectable en unas pocas semanas. Un aumento posterior del nivel de PSA por encima de 0,2  ng/ml [20] L [ disputado – discutir ] generalmente se considera evidencia de cáncer de próstata recurrente después de una prostatectomía radical; con menos frecuencia, puede indicar simplemente tejido prostático benigno residual. [ cita necesaria ]

Después de la radioterapia de cualquier tipo para el cáncer de próstata, se pueden detectar algunos niveles de PSA, incluso cuando el tratamiento finalmente resulta exitoso. Esto dificulta la interpretación de la relación entre los niveles de PSA y la recurrencia/persistencia del cáncer de próstata después de la radioterapia. Los niveles de PSA pueden continuar disminuyendo durante varios años después de la radioterapia. El nivel más bajo se conoce como nadir del PSA. Un aumento posterior en los niveles de PSA de 2,0  ng/ml [ disputado – discutir ] por encima del nadir es la definición actualmente aceptada de recurrencia del cáncer de próstata después de la radioterapia. [ cita necesaria ]

El cáncer de próstata recurrente detectado por un aumento en los niveles de PSA después de un tratamiento curativo se denomina " recurrencia bioquímica ". La probabilidad de desarrollar cáncer de próstata recurrente después del tratamiento curativo está relacionada con las variables preoperatorias descritas en la sección anterior (nivel de PSA y grado/estadio del cáncer). Los cánceres de bajo riesgo son los que tienen menos probabilidades de reaparecer, pero también son los que tienen menos probabilidades de haber requerido tratamiento en primer lugar. [ cita necesaria ]

Prostatitis

Los niveles de PSA aumentan en el contexto de infección/inflamación de la próstata (prostatitis), a menudo de forma marcada (> 100).

Identificación forense de semen.

El PSA fue identificado por primera vez por investigadores que intentaban encontrar una sustancia en el líquido seminal que ayudaría en la investigación de casos de violación. [21] El PSA se utiliza para indicar la presencia de semen en serología forense . [22] El semen de varones adultos tiene niveles de PSA muy superiores a los que se encuentran en otros tejidos; por lo tanto, un nivel alto de PSA encontrado en una muestra es un indicador de que puede haber semen presente. Debido a que el PSA es un biomarcador que se expresa independientemente de los espermatozoides , sigue siendo útil para identificar el semen de varones vasectomizados y azoospérmicos . [23]

El PSA también se puede encontrar en niveles bajos en otros fluidos corporales, como la orina y la leche materna, lo que establece un umbral mínimo de interpretación alto para descartar resultados falsos positivos y afirmar de manera concluyente que hay semen presente. [24] Si bien las pruebas tradicionales, como la electroforesis cruzada , tienen una sensibilidad suficientemente baja para detectar solo el PSA seminal, las pruebas de diagnóstico más nuevas desarrolladas a partir de métodos clínicos de detección del cáncer de próstata han reducido el umbral de detección a 4  ng/ml. [25] Se ha demostrado que este nivel de antígeno está presente en la sangre periférica de hombres con cáncer de próstata y, rara vez, en muestras de orina y leche materna de mujeres. [24]

Fuentes

El PSA se produce en las células epiteliales de la próstata y se puede demostrar en muestras de biopsia u otras muestras histológicas mediante inmunohistoquímica . La alteración de este epitelio, por ejemplo en la inflamación o la hiperplasia prostática benigna , puede provocar cierta difusión del antígeno en el tejido que rodea el epitelio y es la causa de niveles elevados de PSA en sangre en estas afecciones. [26]

Más importante aún, el PSA permanece presente en las células de la próstata después de que se vuelven malignas. Las células del cáncer de próstata generalmente tienen una tinción variable o débil para el PSA, debido a la alteración de su funcionamiento normal. Por tanto, las células individuales del cáncer de próstata producen menos PSA que las células sanas; El aumento de los niveles séricos en los pacientes con cáncer de próstata se debe al gran aumento del número de dichas células, no a su actividad individual. Sin embargo, en la mayoría de los casos de cáncer de próstata, las células siguen siendo positivas para el antígeno, que luego puede usarse para identificar metástasis . Sin embargo, dado que algunos cánceres de próstata de alto grado pueden ser completamente negativos para el PSA, el análisis histológico para identificar tales casos generalmente utiliza el PSA en combinación con otros anticuerpos, como la fosfatasa ácida prostática y CD57 . [26]

Mecanismo de acción

La función fisiológica de KLK3 es la disolución del coágulo, el gel que atrapa los espermatozoides compuesto de semenogelinas y fibronectina . Su acción proteolítica es eficaz para licuar el coágulo para que se puedan liberar los espermatozoides. La actividad de PSA está bien regulada. En la próstata, está presente como una proforma inactiva, que se activa mediante la acción de KLK2 , otra peptidasa relacionada con la calicreína. En la próstata, las concentraciones de iones de zinc son 10 veces mayores que en otros fluidos corporales. Los iones de zinc tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la actividad del PSA y sobre la de KLK2, de modo que el PSA queda totalmente inactivo. [27]

Se logra una mayor regulación mediante variaciones del pH. Aunque su actividad aumenta con un pH más alto, el efecto inhibidor del zinc también aumenta. El pH del semen es ligeramente alcalino y las concentraciones de zinc son elevadas. Al eyacular, el semen queda expuesto al pH ácido de la vagina , debido a la presencia de ácido láctico . En parejas fértiles, el pH vaginal final después del coito se acerca a los niveles 6-7, lo que coincide bien con una reducción de la inhibición del PSA por zinc. A estos niveles de pH, la actividad reducida del PSA se contrarresta con una disminución en la inhibición del zinc. De esta forma, el coágulo se licua lentamente, liberando los espermatozoides de forma bien regulada. [ cita necesaria ]

Bioquímica

El antígeno prostático específico (PSA, también conocido como calicreína III, seminina, semenogelasa, γ-seminoproteína y antígeno P-30) es una glicoproteína de 34 kD producida casi exclusivamente por la glándula prostática . Es una enzima serina proteasa ( EC 3.4.21.77) , cuyo gen se encuentra en el cromosoma 19 (19q13) en humanos. [28]

Historia

El descubrimiento del antígeno prostático específico (PSA) está plagado de controversia; Como el PSA está presente en el tejido prostático y el semen, se descubrió de forma independiente y se le dieron diferentes nombres, lo que aumentó la controversia. [29]

Flocks fue el primero en experimentar con antígenos en la próstata [30] y 10 años después, Ablin informó la presencia de antígenos de precipitación en la próstata. [31]

En 1971, Mitsuwo Hara caracterizó una proteína única en el líquido del semen, la gamma-seminoproteína. Li y Beling, en 1973, aislaron una proteína, E1, del semen humano en un intento de encontrar un método novedoso para lograr el control de la fertilidad. [32] [33]

En 1978, Sensabaugh identificó la proteína p30 específica del semen, pero demostró que era similar a la proteína E1 y que la fuente era la próstata. [34] En 1979, Wang purificó un antígeno específico de tejido de la próstata ("antígeno prostático"). [35]

Papsidero midió por primera vez cuantitativamente el PSA en la sangre en 1980, [36] y Stamey llevó a cabo el trabajo inicial sobre el uso clínico del PSA como marcador del cáncer de próstata. [29]

Niveles séricos

Normalmente, el PSA está presente en la sangre en niveles muy bajos. El rango de referencia de menos de 4  ng/mL para la primera prueba comercial de PSA, la prueba Hybritech Tandem-R PSA lanzada en febrero de 1986, se basó en un estudio que encontró que el 99% de 472 hombres aparentemente sanos tenían un nivel total de PSA inferior a 4 ng/mL.  ng/ml. [37]

Los niveles elevados de PSA pueden sugerir la presencia de cáncer de próstata. Sin embargo, el cáncer de próstata también puede estar presente en ausencia total de un nivel elevado de PSA, en cuyo caso el resultado de la prueba sería un falso negativo . [38]

Se ha informado que la obesidad reduce los niveles séricos de PSA. [39] El retraso en la detección temprana puede explicar parcialmente los peores resultados en hombres obesos con cáncer de próstata temprano. [40] Después del tratamiento, un IMC más alto también se correlaciona con un mayor riesgo de recurrencia. [41]

Los niveles de PSA también pueden aumentar por prostatitis , irritación, hiperplasia prostática benigna (HPB) y eyaculación reciente, [42] [43] produciendo un resultado falso positivo . En varios estudios [44] se ha demostrado que el tacto rectal (DRE) produce un aumento del PSA. Sin embargo, el efecto es clínicamente insignificante, ya que el DRE provoca los aumentos más sustanciales en pacientes con niveles de PSA ya elevados por encima de 4,0 ng/ml. 

Los rangos de referencia "normales" para el antígeno prostático específico aumentan con la edad, al igual que los rangos habituales en el cáncer (según la tabla asociada). [45] [46]

velocidad del PSA

A pesar de hallazgos anteriores, [47] investigaciones recientes sugieren que la tasa de aumento del PSA (por ejemplo, >0,35  ng/mL/año, la "velocidad del PSA" [48] ) no es un marcador más específico para el cáncer de próstata que el nivel sérico de PSA. [49]

Sin embargo, la tasa de aumento del PSA puede tener valor en el pronóstico del cáncer de próstata. Los hombres con cáncer de próstata cuyo nivel de PSA aumentó más de 2,0  ng por mililitro durante el año anterior al diagnóstico de cáncer de próstata tienen un mayor riesgo de muerte por cáncer de próstata a pesar de someterse a una prostatectomía radical . [50] En un estudio de 2008 se descubrió que la velocidad del PSA (PSAV) era más útil que el tiempo de duplicación del PSA (PSA DT) para ayudar a identificar a los hombres con enfermedades potencialmente mortales antes de comenzar el tratamiento. [51]

Los hombres que se sabe que tienen riesgo de cáncer de próstata y que deciden representar gráficamente sus valores de PSA en función del tiempo (es decir, años) pueden optar por utilizar una gráfica semilogarítmica . Un crecimiento exponencial en los valores de PSA aparece como una línea recta [52] en un gráfico semilogarítmico, de modo que un nuevo valor de PSA significativamente por encima de la línea recta indica un cambio a una tasa de crecimiento nueva y significativamente mayor, [52] es decir, una mayor velocidad del PSA.

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Riesgo de cáncer de próstata en dos grupos de edad según el PSA libre como % del PSA total [53]

La mayor parte del PSA en la sangre está unida a proteínas séricas. Una pequeña cantidad no está unida a proteínas y se denomina "PSA libre". En hombres con cáncer de próstata, la proporción entre el PSA libre (no unido) y el PSA total disminuye. El riesgo de cáncer aumenta si la proporción libre/total es inferior al 25%. (Ver gráfico) Cuanto menor sea el ratio, mayor será la probabilidad de sufrir cáncer de próstata. Medir la proporción entre el PSA libre y el total parece ser particularmente prometedor para eliminar biopsias innecesarias en hombres con niveles de PSA entre 4 y 10  ng/ml. [54] Sin embargo, tanto el PSA total como el libre aumentan inmediatamente después de la eyaculación y regresan lentamente a los niveles iniciales dentro de las 24 horas. [42]

PSA inactivo

La prueba de PSA realizada en 1994 no logró diferenciar entre el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de próstata (HPB) y los kits de análisis comerciales para PSA no proporcionaron valores correctos de PSA. [55] Así, con la introducción de la relación entre el PSA libre y el total, la fiabilidad de la prueba ha mejorado. La medición de la actividad de la enzima podría aumentar la relación entre el PSA libre y el total y mejorar aún más el valor diagnóstico de la prueba. [56] Se ha demostrado que el PSA proteolíticamente activo tiene un efecto antiangiogénico [57] y ciertas subformas inactivas pueden estar asociadas con el cáncer de próstata, como lo demuestra el MAb 5D3D11, un anticuerpo capaz de detectar formas abundantemente representadas en el suero de pacientes con cáncer. [58] La presencia de formas proenzimáticas inactivas de PSA es otro indicador potencial de enfermedad. [59]

PSA complejado

El PSA existe en suero en forma libre (no unido) y en complejo con alfa 1-antiquimotripsina ; Se han realizado investigaciones para ver si las mediciones de PSA complejado son biomarcadores más específicos y sensibles para el cáncer de próstata que otros enfoques. [60] [61]

PSA en otros fluidos y tejidos biológicos

El término antígeno prostático específico es inapropiado : es un antígeno pero no específico de la próstata. Aunque está presente en grandes cantidades en el tejido prostático y el semen, se ha detectado en otros fluidos y tejidos corporales. [24]

En las mujeres, el PSA se encuentra en la eyaculación femenina en concentraciones aproximadamente iguales a las que se encuentran en el semen masculino. [5] Aparte del semen y la eyaculación femenina, las mayores concentraciones de PSA en los fluidos biológicos se detectan en la leche materna y el líquido amniótico. Se han identificado bajas concentraciones de PSA en las glándulas uretrales, el endometrio, el tejido mamario normal y el tejido de las glándulas salivales. El PSA también se encuentra en el suero de mujeres con cáncer de mama, pulmón o útero y en algunos pacientes con cáncer renal. [62]

Las muestras de tejido se pueden teñir para detectar la presencia de PSA con el fin de determinar el origen de las células malignas que han metastatizado. [63]

Interacciones

Se ha demostrado que el antígeno prostático específico interactúa con el inhibidor de la proteína C. [64] [65] El antígeno prostático específico interactúa y activa los factores de crecimiento endotelial vascular VEGF-C y VEGF-D , que participan en la angiogénesis tumoral y en la metástasis linfática de los tumores. [66]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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