El mismo año, falleció su padre, un vendedor a caballo, de un infarto.
Una vez que su familia comprendió su vocación, Botero realizó su primera exposición en Medellín en 1948.
Ese mismo año, Botero realizó sus dos primeras exposiciones individuales y en la galería Leo Matiz dio un muy buen avance a su carrera.
En 1953 pasó el verano en París con el cineasta Ricardo Iragarri, y luego se mudó con él a Florencia, se inscribió en la Academia de San Marcos, donde recibió un fuerte influjo del arte del renacimiento italiano, estudiando especialmente la obra de Piero della Francesca, Paolo Uccello y Tiziano, entre otros.
Por otra parte, la obra del muralismo mexicano, que tanto le había desvelado en su juventud, ahora parecía desilusionarle, por lo cual decidió estudiar sus nuevas influencias y centrarse durante un tiempo en la experimentación del volumen a partir de bodegones.
[11] Un año después, expuso por primera vez en Nueva York: el éxito comenzaba a acompañarle.
En una de estas exitosas exhibiciones del mismo año, La Camara degli sposi fue vendida a un empresario en Chicago, y desde entonces la obra desapareció.
[13] La obra había causado una gran polémica al ser inicialmente descartada del salón, luego reintegrada y finalmente premiada.
Una vez allí, alquiló un pequeño apartamento donde vivía modestamente, pues acababa de separarse; además, sus obras no tenían mucho éxito, pues los gustos neoyorquinos de la época cambiaban rápidamente y entonces se imponía la abstracción.
Igualmente, presentó por primera vez en esta ciudad su colección de pinturas sobre "Abu Ghraib" y su enorme escultura en bronce titulada "Caballo".
En 1974, cuando su hijo apenas tenía cuatro años, Botero tuvo un accidente de tráfico en España, que le costó la vida a Pedrito.
Además, su matrimonio con Cecilia Zambrano no superó la pérdida de Pedrito y Botero se separó por segunda vez.
En 1983 se trasladó a la ya citada Pietrasanta, en Toscana (Italia), un pequeño pueblo famoso por sus fundiciones, lo que para Botero significaba la continuidad de su obra escultórica.
Es así como sus obras son expuestas y por supuesto conocidas en ciudades como Dubái, Londres, Roma, San Francisco, Chicago, Basilea, Buenos Aires, Tokio, San Juan de Puerto Rico, Santo Domingo, Berlín, Múnich, Fráncfort, Milán, Nápoles, París, Montecarlo, Barcelona -Aeropuerto del Prat-, Moscú, Ciudad de México, Monterrey o Caracas.
[19] También tiene escultura urbana en ciudades de España, como en Oviedo con su obra La Maternidad del año 1996, y en Madrid.
[26] Las creaciones artísticas de su autoría llevan impresa una sui generis e irreverente interpretación del estilo figurativo, denominado por algunos como «boterismo», el cual impregna de una identidad inconfundible a las iconográficas obras, reconocibles no solo por la crítica especializada, sino también por el gran público, incluyendo niños y adultos por igual,[27] constituyéndose en una de las principales manifestaciones del arte contemporáneo a nivel global; la original interpretación que da el artista a un variopinto espectro de temas se caracteriza desde lo plástico por una volumetría exaltada que impregna a las creaciones de un carácter tridimensional, así como de fuerza, exuberancia y sensualidad, junto a una concepción anatómica particular, una estética que cronológicamente podría encuadrarse en los años cuarenta en occidente aplicada a tramas que pueden ser actuales o pretéritas, locales pero con vocación universal (mitología griega y romana; el amor, costumbres, vida cotidiana, naturaleza, paisajes, muerte, violencia, mujer, sexo, religión y política en Latinoamérica y Europa occidental, así como bodegones, reinterpretación de obras clásicas, retratos y autorretratos, entre otras), representadas con un uso vivaz y magistral (desde el punto de vista técnico) del color, acompañadas de finos y sutiles detalles de crítica mordaz e ironía en cada obra.
Desde sus inicios Botero ha recurrido a escenas costumbristas, inicialmente con una pincelada suelta de colores oscuros (con ocasionales contrastes fuertes) cercana al expresionismo y desde finales de los años 1960, ha recurrido a una pincelada cerrada, con figuras y contornos más definidos.
En su obra más reciente, Botero recurrió temáticamente a la situación política colombiana y mundial.
Sus obras han sido donadas a ciudades,[31] entidades públicas en diversos países[32] y vendidas en importantes casas de subastas alcanzando precios récord para artistas plásticos contemporáneos vivos.
La pérdida de su esposa Sophia Vari, sólo cuatro meses antes, pudo haber afectado su salud y bienestar emocional acelerando su fallecimiento.