Actualmente se lo aprecia sobre todo como pintor especialista en frescos, pero en su época fue conocido también como un geómetra y matemático, maestro de la perspectiva y de la geometría euclidiana, temas en los que se concentró a partir del año 1470.

[2]​ Piero nació en un año no precisado entre 1406 y 1420, en Sansepolcro,[1]​ que Vasari llama «Borgo San Sepolcro», región de la Toscana.

Debió de tener una primera educación dentro del negocio familiar, para después formarse como pintor, si bien no se sabe con seguridad cómo, aunque probablemente fue en el mismo Sansepulcro, ciudad de frontera cultural, entre las influencias florentinas, sienesas y aportes umbros.

En 1439, está documentado por primera vez en Florencia, donde quizá recibió su verdadera formación, puede ser que estuviera allí ya en torno al año 1435.

La primera obra que se conserva es la Virgen con Niño, actualmente en la florentina Colección Contini Bonacossi, atribuida por vez primera a Piero en el año 1942 por Roberto Longhi, que data en los años 1435-1440, cuando Piero aún trabajaba como colaborador de Domenico Veneziano.

La cofradía le exigió que el fondo del retablo fuera dorado, rasgo arcaizante e inusual en Piero.

En la década de 1440, estuvo en varias cortes italianas: Urbino, Ferrara y probablemente Bolonia, realizando frescos que se han perdido por completo.

Esta influencia flamenca es particularmente evidente si se piensa en su precoz uso de la pintura al óleo.

Aquí probablemente pudo conocer a otro famoso matemático y arquitecto del Renacimiento, Leon Battista Alberti.

En estos paneles se pone en evidencia, nuevamente, su profundo interés en el estudio teórico de la perspectiva y su enfoque contemplativo.

La segunda vez, fue cuando lo llamó el papa Pío II, que acababa de ser elegido.

No están claros los períodos de estancia en Urbino, parece que con seguridad estuvo allí entre el 1469 y 1472, pero algunos autores retrasan su marcha hasta 1480.

No sería el único artista destacado a quien conoció en Urbino, pues allí entró en contacto también con Melozzo da Forlì y Luca Pacioli.

En 1469, Piero está documentado en Urbino, donde la Cofradía del Corpus le encargó que pintase un estandarte procesional.

En aquella ocasión al maestro se le propuso también la pintura del Retablo del Corpus Domini, ya encargada a Fra Carnevale, luego a Paolo Uccello (1467), que pintó solamente la predela, y al final terminada por Justo de Gante en 1473-1474.

En el año 1470 se documenta a Federico da Montefeltro en Sansepolcro, quizá en compañía de Piero.

Algunos críticos[7]​ elaboran la hipótesis que el rostro de la Virgen fuera realizado por otra mano «flamenca».

A este período se atribuye también la Virgen con Niño y cuatro ángeles del Instituto de Arte Clark en Williamstown, Massachusetts.

En el año 1473, se registra un pago, quizá aún del Políptico de San Agustín.

Por ello abandonó la pintura y se dedicó exclusivamente a su obra teórica, que escribió dictándola.

En vida fue muy famoso y su impacto se nota en las generaciones posteriores, aunque no fuera de pintores que trabajaran directamente con él.

Piero della Francesca es un pintor cuatrocentista, perteneciente a la segunda generación de pintores-renacentistas,[10]​ intermedia entre Fra Angélico y Botticelli.

Piero se interesó mucho por los problemas del claroscuro y perspectiva, como su contemporáneo Melozzo da Forli.

En estos paisajes serenos introducía las figuras de los personajes con un tratamiento muy volumétrico: se percibe un estudio anatómico, y una cierta monumentalidad.

Ahora bien, son personajes muy estáticos, que permanecen como congelados y suspensos en sus propios movimientos, resultando un poco fríos, inexpresivos, monolíticos.

Roberto Longhi, cuando habla de Piero della Francesca, dice que sus figuras son «columnas».

Es muy diáfana, muy diurna, con un tratamiento uniforme, sin intensidades ni gradación lumínica (ligeramente arcaica, similar a la de Fra Angélico).

Bohuslav Martinů escribió una obra en tres movimientos para gran orquesta titulado Les Fresques de Piero della Francesca, H. 352 (1955).

El cantautor Javier Krahe le dedicó una canción satírica titulada Piero Della Francesca en su disco Cábalas y Cicatrices del año 2002.

Su obra era bien conocida, pero no era tan apreciada como lo ha sido por la crítica moderna desde comienzos del siglo XX.