Durante la Segunda Guerra Mundial, fue utilizado como avión militar, realizando posteriormente labores civiles.
El modelo demostró ser un adelantado a su tiempo también para lo malo: era poco rentable y su mantenimiento resultaba complicado.
Entre 1942 y enero de 1946, Douglas construyó 1163 unidades C-54/R5D para las Fuerzas Armadas estadounidenses.
Durante la guerra, la constructora siguió desarrollando el modelo, preparándolo para la vuelta al servicio comercial una vez finalizado el conflicto.
El DC-4 sigue actualmente volando en el norte de Canadá con la aerolínea Buffalo Airways.
Para fines de 2018 ya se llevaban efectuadas 4 búsquedas, todas con resultado negativo.