La Fuerza Aérea quería una versión presurizada, mayor y con motores mejorados del popular transporte C-54 Skymaster.
Douglas convirtió entonces su prototipo en un transporte civil (redenominado YC-112A y con diferencias significativas respecto a los subsiguientes DC-6), entregando la primera unidad DC-6 en marzo de 1947.
La Pan Am utilizó aviones DC-6 en la inauguración en 1952 de sus primeros vuelos transatlánticos con clase turista.
[4] Los militares vieron sus intereses renovados en el DC-6 durante la Guerra de Corea, encargando algunos aparatos que después pasarían al servicio civil.
El primer avión presidencial del presidente Harry Truman fue el vigésimo noveno DC-6, acondicionado con un interior VIP, denominado VC-118 The Independence; llevaba una cabina para 24 pasajeros o literas para 12 personas y un despacho.