El citocromo P450 4F2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen CYP4F2 . Esta proteína es una enzima , un tipo de proteína que cataliza (ayuda a acelerar) reacciones químicas dentro de las células . Esta enzima específica es parte de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP) y el gen codificante es parte de un grupo de genes del citocromo P450 ubicados en el cromosoma 19 .
Las enzimas CYP (CYP) funcionan principalmente como monooxigenasas (que añaden un grupo hidroxi (-OH) a una molécula ). Los CYP están unidos a membranas y se expresan en muchas células, pero se expresan más en el hígado . Los CYP contienen hemo (un precursor de la hemoglobina) y, por lo tanto, se clasifican como hemoproteínas . Los CYP participan en el metabolismo celular , la síntesis de hormonas, el metabolismo de esteroles y colesterol , y son fundamentales para mantener la homeostasis , un proceso mediante el cual un organismo puede mantener la estabilidad interna mientras se adapta a las condiciones externas cambiantes. En los seres humanos, los CYP son responsables de aproximadamente el 80% del metabolismo oxidativo y del 50% de la eliminación de fármacos médicos de uso común. Además, los CYP suelen modificar la enfermedad y, por tanto, son objetivos farmacológicos frecuentes .
En el caso de esta enzima específica, su sustrato principal (molécula sobre la que actúa una enzima) es el leucotrieno B 4 (LTB4), un eicosanoide , que es un mediador inflamatorio . Al hidroxilar LTB4 a su forma inactivada 20-hidroxi-LTB4, esta enzima ayuda a regular los niveles de inflamación en el cuerpo para una respuesta inmune adecuada. Esta enzima también metaboliza otros eicosanoides, una clase de compuestos producidos en los leucocitos ( glóbulos blancos ) por la oxidación del ácido araquidónico para regular los promotores de la inflamación inmune.
Los otros sustratos de esta enzima son ciertos ácidos grasos y vitaminas. La enzima bioactiva profármacos específicos en sus metabolitos activos (por ejemplo, convierte el profármaco pafuramidina en su forma activa, furamidina). Las variaciones en el gen pueden afectar la actividad enzimática , lo que tiene implicaciones para la dosificación de fármacos y la biodisponibilidad de vitaminas liposolubles como las vitaminas E y K. En particular, las variaciones que afectan la biodisponibilidad de la vitamina K afectan la dosis de los antagonistas de la vitamina K como la warfarina o la cumarina .
La proteína citocromo P450 4F2 está codificada por el gen CYP4F2 en humanos.
El término "codificado" en este contexto significa que el gen contiene la información o instrucciones sobre cómo producir la proteína. El gen está compuesto por una secuencia de nucleótidos , componentes básicos del ADN . Los nucleótidos forman un código que especifica el orden de los aminoácidos , que son los componentes básicos de las proteínas. El proceso de convertir el código genético en una proteína se llama expresión genética . Este proceso implica dos pasos principales: transcripción y traducción . [6] La transcripción consiste en copiar la secuencia de ADN del gen en una molécula de ARN mensajero ( ARNm ). [7] La traducción consiste en decodificar la secuencia del ARNm en una proteína mediante los ribosomas , que son las fábricas de proteínas de las células. [8] Después de la transcripción y traducción, una proteína se pliega en una forma específica que determina su función. [9] Esta forma, o conformación, es crucial ya que determina la función de la proteína: si una proteína no se pliega correctamente, es posible que no funcione correctamente o que no funcione en absoluto. El plegamiento incorrecto de proteínas es la base de muchas enfermedades asociadas con proteínas mal plegadas. [10] [11] [12]
CYP4F2 es parte de un grupo de genes del citocromo P450 ubicados en el cromosoma 19 , con otro gen estrechamente relacionado llamado CYP4F11 , ubicado aproximadamente a 16 kpb de distancia. [13] [14]
CYP4F2 contiene al menos 13 exones , con su marco de lectura abierto codificado desde el exón II al exón XIII. [14] El exón I incluye 49 pb de una secuencia no traducida de 5 primos . [14] La estructura de este gen se parece mucho al CYP4F3 . [15]
Los polimorfismos en CYP4F2 afectan los niveles de ARNm del hígado y la actividad enzimática de la proteína codificada. [dieciséis]
El análisis del gen a nivel molecular presenta varias dificultades:
Hasta 2024, no se ha determinado [actualizar]la disposición exacta de los átomos, también conocida como estructura cristalina , de la enzima CYP4F2. Aún así, los investigadores emplean modelos de homología , un método que utiliza las estructuras de enzimas similares como plantilla, para construir un modelo teórico de la estructura de CYP4F2. Además, se ha empleado el acoplamiento molecular para crear un modelo complejo de cómo interactúa CYP4F2 con sus sustratos, para predecir cómo funciona la enzima incluso sin conocer su estructura exacta. [19]
El gen CYP4F2 se expresa ampliamente en vertebrados , incluidos mamíferos , aves ( Aves ), anfibios ( Amphibia ) y peces con aletas radiadas ( Actinopterygii ); ha sido identificado y estudiado para obtener información sobre su conservación evolutiva en estas diversas clases de vertebrados. [20]
A partir de 2024, [actualizar]la información sobre la presencia o características funcionales del gen en otros grupos de animales, como los invertebrados , es limitada. Algunos estudios han examinado genes de la familia CYP4 en las principales clases de invertebrados como Ascidiacea , Echinoidea , Gastropoda e Insecta . Aún así, no se dispone ampliamente de información específica sobre la existencia de CYP4F2 específicamente dentro de estos grupos. [20] [21]
Se supone que las enzimas CYP4 de la misma subfamilia tienen funciones similares en diferentes especies de vertebrados, pero esta suposición puede no ser válida, ya que las enzimas CYP4 pueden haber divergido en sus funciones, propiedades bioquímicas y patrones de expresión genética a lo largo del tiempo evolutivo . Para probar las hipótesis funcionales de las enzimas CYP4 en vertebrados no mamíferos, los investigadores pueden utilizar métodos computacionales que comparen las secuencias, estructuras e interacciones de las proteínas CYP4 de diferentes especies. Estos métodos pueden ayudar a identificar la divergencia funcional, los cambios bioquímicos radicales y los patrones de expresión genética. [20]
Por ejemplo, un estudio utilizó un enfoque computacional para predecir que el Cyp4d2 en una mosca de la fruta ( drosophila melanogaster ), que es un ortólogo del CYP4F2 humano , puede estar involucrado en el metabolismo de las hormonas de los insectos y en la descomposición de los insecticidas sintéticos. [22] Un ortólogo es un gen que está relacionado por ascendencia común y tiene la misma función en diferentes especies. [23] El Cyp4d2 en la mosca de la fruta se expresa en los túbulos de Malpighi , que son el equivalente en insectos de los riñones , y puede desempeñar un papel en la desintoxicación y la osmorregulación . [22] El CYP4F2 humano , por otro lado, se expresa principalmente en el hígado, el duodeno , el intestino delgado y el riñón , y participa en el metabolismo de los eicosanoides y la vitamina K. Los eicosanoides son una clase de compuestos producidos en los leucocitos ( glóbulos blancos ) mediante la oxidación del ácido araquidónico para regular la respuesta inmune. [24]
En humanos, CYP4F2 se expresa en varios tejidos, incluidos el hígado, el duodeno, el intestino delgado, el riñón, la médula ósea , el epidídimo y la próstata, [25] con la expresión más alta en el hígado. [26] La expresión de CYP4F2 puede verse influenciada por varios factores, como variaciones genéticas, ingesta dietética, interacciones farmacológicas y afecciones inflamatorias. [27]
La proteína CYP4F2 se localiza en el retículo endoplásmico (RE) de una célula eucariota . [13] A partir de 2024, se desconoce la ubicación subcelular principal de la proteína codificada en las células humanas y está pendiente del análisis celular. [28] El RE es un sistema de membrana continuo que forma una serie de sacos aplanados dentro del citoplasma . El RE se divide en dos dominios: el RE rugoso, que está repleto de ribosomas y participa en la síntesis de proteínas, y el RE liso, que carece de ribosomas y participa en la síntesis de lípidos, la producción de hormonas esteroides , la desintoxicación y el almacenamiento de calcio. . CYP4F2 pertenece a la superfamilia de enzimas del citocromo P450 que se encuentran en la membrana del RE liso, donde interactúan con compañeros de transferencia de electrones, como la NADPH-citocromo P450 reductasa y el citocromo b 5 . [14] [13] La localización de CYP4F2 en el RE liso es importante para su función y regulación, ya que permite que la enzima acceda a sus sustratos y cofactores, y sea modulada por diversos factores, como fármacos, hormonas y dietas. componentes. [13][actualizar]
CYP4F2 es miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP). [13]
Generalmente, las enzimas CYP son un tipo de proteína unida a las membranas de las células , lo que significa que están adheridas a la capa externa de una célula. [14] [29] Se encuentran en muchos tipos de células en todo el cuerpo humano, pero son particularmente abundantes en el hígado. Estas enzimas se clasifican como hemoproteínas , un grupo de proteínas que contienen hemo , un compuesto que contiene hierro y que transporta oxígeno. En las ciencias clínicas desempeñan un papel fundamental en la desintoxicación de las drogas, es decir, el proceso de descomposición y eliminación de sustancias tóxicas del cuerpo. [30] Las enzimas CYP participan en el metabolismo celular , la síntesis hormonal, el metabolismo de esteroles y colesterol , y son fundamentales para mantener la homeostasis , la capacidad natural del cuerpo para mantener un ambiente interno equilibrado a pesar de los cambios externos. [14] [29] [30] [31] Los esteroles son un tipo de lípido o grasa, y el colesterol es un tipo específico de esterol que es crucial para el funcionamiento del cuerpo. En los seres humanos, una parte importante de los procesos metabólicos del cuerpo, concretamente alrededor del 80%, [32] implican un metabolismo oxidativo, que generalmente hace que el sustrato sea más soluble en agua y, por tanto, más fácilmente excretado por los riñones. [30] [33] Las enzimas CYP también desempeñan un papel crucial en la eliminación de fármacos del organismo. Aproximadamente el 50% de la degradación y eliminación de fármacos comunes utilizados en medicina clínica se puede atribuir a una o más de estas enzimas CYP. [29] Esta función es vital para garantizar que los medicamentos se utilicen eficazmente y posteriormente se eliminen del cuerpo para evitar cualquier daño potencial. [30] [29] [14]
Debido a su papel en muchos procesos biológicos como la constricción vascular, la biosíntesis de hormonas sexuales y la respuesta inflamatoria, las enzimas CYP pueden verse afectadas por la terapia con el objetivo de modificar el curso de las enfermedades, un concepto conocido como tratamiento modificador de la enfermedad. Debido a esta función, con frecuencia son el objetivo del desarrollo de fármacos, un proceso conocido como identificación de objetivos biológicos. [34] [35] [36]
La subfamilia CYP4F de enzimas CYP exhibe diversas especificidades metabólicas, pero se caracteriza por la ω-hidroxilación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), eicosanoides, vitaminas lipofílicas (liposolubles) y ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE). [20] La proteína citocromo P450 4F2 es una enzima también conocida como "leucotrieno-B 4 ω-hidroxilasa 1", porque inicia el proceso de inactivación y degradación del leucotrieno B 4 (LTB4), un potente mediador de la inflamación, mediante ω- hidroxilarlo a 20-hidroxi-LTB4. [13]
CYP4F2 y CYP4F3 catalizan la ω-hidroxilación de leucotrienos pro y antiinflamatorios, modulando sus actividades biológicas. [15] [20] CYP4F8 y CYP4F12 participan en el metabolismo de las prostaglandinas , endoperóxidos y ácido araquidónico, regulando sus efectos inflamatorios y vasculares. [20] CYP4F11 y CYP4F12 también metabolizan VLCFA y muestran una característica única en la subfamilia CYP4F, ya que son capaces de hidroxilar xenobióticos como ciertas anfetaminas , opioides y antibióticos macrólidos . [37] [20] A partir de 2024, [actualizar]las funciones funcionales de las subfamilias CYP4X y CYP4Z aún no están completamente caracterizadas. [14] [21] La expresión del gen CYP4X se asocia predominantemente con el cerebro y las regiones neurovasculares, lo que sugiere participación en trastornos neurológicos. CYP4Z se expresa principalmente en la glándula mamaria y su expresión está regulada positivamente en el cáncer de mama , lo que implica un papel en la tumorigénesis . [37] [14] [20] La familia de genes CYP4 se caracteriza por una amplia gama de funciones fisiológicas de las enzimas y patrones variados de expresión genética. Sin embargo, a pesar de esta diversidad, existe una notable consistencia en la estructura de los sustratos sobre los que actúan. Esto implica que, si bien cada enzima de la familia CYP4 puede realizar diferentes tareas y expresarse de manera diferente, todas interactúan con tipos similares de sustratos. [20]
La subfamilia CYP4F juega un papel en el desarrollo del cáncer. Enzimas como CYP4F2 y CYP4F3B convierten el ácido araquidónico en ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), un metabolito eicosanoide del ácido araquidónico. Este metabolito tiene un impacto crucial en la progresión de los tumores, la formación de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ) y la regulación de la presión arterial en los vasos sanguíneos y los riñones. [36] [38]
En cuanto al CYP4F2, además de su papel en la degradación de LTB4, esta enzima también participa en el metabolismo de diversos sustratos endógenos como los ácidos grasos, los eicosanoides y numerosas vitaminas liposolubles. [39]
Controla la biodisponibilidad de la vitamina E. [40]
La enzima también controla la biodisponibilidad de la vitamina K, un cofactor necesario para la coagulación de la sangre . [41]
Las variaciones en el gen CYP4F2 afectan la actividad enzimática, es decir, la capacidad de la enzima para metabolizar sus sustratos. [41] Las variaciones en el gen que afectan la biodisponibilidad de la vitamina K también afectan la dosis de antagonistas de la vitamina K como la warfarina , [41] [42] [43] cumarina o acenocumarol . [44] [45]
La enzima también regula la bioactivación de ciertos fármacos, como el profármaco antiparasitario pafuramidina , en su forma activa, furamidina, al catalizar la O-desmetilación oxidativa inicial de la pafuramidina por los microsomas del hígado humano. La pafuramidina podría sufrir una biotransformación de primer paso en el intestino, así como en el hígado. [46] [47] [48]
La enzima también desempeña un papel en la homeostasis del agua renal. [49]
El leucotrieno B 4 (LTB4) es un tipo de mediador lipídico que pertenece a la familia de los leucotrienos , los cuales se derivan del ácido araquidónico por la acción de la 5-lipoxigenasa (5-LOX). [50]
El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que está presente en los fosfolípidos de las membranas celulares . Puede liberarse de la membrana por la acción de la fosfolipasa A2 , una proteína periférica de la membrana , que se activa mediante estímulos como hormonas , citoquinas , factores de crecimiento y estrés . Luego, el ácido araquidónico puede metabolizarse mediante tres vías principales: la vía de la ciclooxigenasa (COX), la vía de la lipoxigenasa (LOX) y la vía del citocromo P450 (CYP). [51] Estas vías producen diferentes tipos de mediadores lipídicos, que en conjunto se denominan eicosanoides . [50]
Los eicosanoides son un grupo de moléculas bioactivas que tienen diversos y potentes efectos sobre procesos fisiológicos y patológicos como la inflamación , la inmunidad , el dolor , la fiebre , la presión arterial , la coagulación sanguínea , la reproducción y el cáncer . Existen varios tipos de eicosanoides, como prostaglandinas, leucotrienos, ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE), etc. [24]
El leucotrieno B 4 (LTB4) es uno de los eicosanoides producido por la vía LOX. Se sintetiza a partir del ácido araquidónico mediante las acciones secuenciales de 5-LOX, proteína activadora de 5-LOX (FLAP) y leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H). [50]
LTB4 es producido por células inmunes innatas activadas , como neutrófilos , macrófagos y mastocitos . [52] [50] Induce la activación de leucocitos polimorfonucleares , monocitos y fibroblastos , la producción de superóxido y la liberación de citoquinas para atraer neutrófilos. [53] [54] [55]
LTB4 desempeña un papel clave en el inicio y mantenimiento de la inflamación, ya que puede reclutar y activar células inmunes como neutrófilos , macrófagos , mastocitos, monocitos y fibroblastos. LTB4 también estimula la producción de especies reactivas de oxígeno , citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión, que amplifican aún más la respuesta inflamatoria. [56] [57]
La inflamación excesiva o prolongada puede ser perjudicial para el huésped, ya que puede provocar daños en los tejidos y enfermedades crónicas, por lo que el proceso inflamatorio debe regularse estrictamente y resolverse a tiempo. Uno de los mecanismos que contribuye a la resolución de la inflamación es la inactivación enzimática y degradación de LTB4 por la familia de enzimas del citocromo P450 (CYP). Las enzimas CYP se expresan principalmente en el hígado, pero también se pueden encontrar en otros tejidos, como los pulmones, los riñones, los intestinos y la piel. [58] [59]
Entre las enzimas CYP, CYP4F2 es la más importante para el metabolismo de LTB4. [37] [14] [60]
CYP4F2 cataliza la ω-hidroxilación de LTB4, que es el primer paso de su inactivación y degradación. Convierte LTB4 en 20-hidroxi-LTB4, que tiene una actividad biológica mucho menor. [61]
Luego, CYP4F2 convierte 20-hidroxi-LTB4 en 20-oxo-LTB4 y luego en 20-carboxi-LTB4, [61] , ambos inactivos y pueden excretarse del cuerpo. [62] [15]
CYP4F2 pertenece al conjunto de enzimas omega hidroxilasa del citocromo P450 que catalizan la adición de un grupo funcional hidroxi (-OH) a una molécula del sustrato de ácido graso. Específicamente, CYP4F2 realiza ω-hidroxilación de ácidos grasos, lo que significa que el grupo funcional se agrega al átomo ω- o (ω-1)-C. En el contexto de los ácidos grasos, el átomo ω (omega) se refiere al átomo de carbono al final de la cadena hidrocarbonada, más alejado del grupo carboxilo, de modo que el átomo ω- o (ω-1)-C se refiere al último átomo de carbono o el penúltimo átomo de carbono de la cadena hidrocarbonada del ácido graso: el grupo hidroxi se añade a uno de estos átomos durante el proceso de ω-hidroxilación. [62]
Las enzimas que son miembros de las subfamilias CYP4A y CYP4F, incluido CYP4F2, pueden ω-hidroxilar y así reducir la actividad de los metabolitos de los ácidos grasos del ácido araquidónico como LTB4 , 5-HETE , ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , 12- HETE y varias prostaglandinas . Estas reacciones enzimáticas conducen a la producción de metabolitos implicados en la regulación de las respuestas inflamatorias y vasculares en animales y humanos. [61] [55] Al reducir la actividad de estos metabolitos de ácidos grasos, la ω-hidroxilación desempeña un papel en la amortiguación de las vías inflamatorias y el mantenimiento del equilibrio del sistema inmunológico. [55]
Ciertos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el CYP4F2 se han asociado con enfermedades humanas como la enfermedad de Crohn [63] [64] y la enfermedad celíaca . [55] [65] [15] Estas variaciones genéticas pueden afectar la función o el nivel de expresión de la enzima, influyendo en su capacidad para realizar reacciones de ω-hidroxilación de manera efectiva. [15]
La enzima CYP4F2 también cataliza la ω-hidroxilación de ácidos grasos 3-hidroxi. [66] Convierte monoepóxidos de leucotoxina e isoleucotoxina del ácido linoleico en metabolitos ω-hidroxilados. [67] Al ω-hidroxilar los ácidos grasos 3-hidroxi, la enzima contribuye a la modificación de estas moléculas, lo que puede tener implicaciones para sus funciones de señalización en los procesos celulares. La producción de metabolitos ω-hidroxilados a partir de monoepóxidos derivados de la leucotoxina e isoleucotoxina del ácido linoleico ayuda a regular la inflamación al reducir su actividad como mediadores proinflamatorios. [66] [67]
La enzima también contribuye a la degradación de los VLCFA catalizando sucesivas ω-oxidaciones y acortamientos de cadena. Esta actividad enzimática asegura la descomposición y eliminación eficiente de estos ácidos grasos, evitando la acumulación que podría provocar desequilibrios metabólicos o contribuir a la patología de la enfermedad. [68] [69]
El proceso de acortamiento de cadena se refiere a la modificación de una molécula de ácido graso mediante la eliminación de átomos de carbono de su cadena. Los ácidos grasos son moléculas orgánicas que constan de una larga cadena de hidrocarburos, normalmente con un número par de átomos de carbono. Estas cadenas pueden variar en longitud y su longitud afecta sus actividades biológicas. CYP4F2 actúa sobre los ácidos grasos e introduce reacciones oxidativas que conducen a la eliminación de átomos de carbono de la cadena. Este proceso suele ir acompañado de la adición de oxígeno a la molécula de ácido graso, lo que da como resultado la formación de metabolitos o productos de degradación. Al acortar las cadenas de ácidos grasos, la enzima CYP4F2 desempeña un papel en el metabolismo de las vitaminas. Este proceso puede afectar la biodisponibilidad, el transporte y la utilización de vitaminas en el cuerpo. El impacto específico del acortamiento de la cadena sobre el metabolismo de las vitaminas puede variar según el ácido graso específico y la vitamina involucrada. Este proceso es esencial para mantener la homeostasis de los lípidos y regular las actividades biológicas influenciadas por los ácidos grasos. [46]
El acortamiento de la cadena de ácidos grasos por CYP4F2 se realiza mediante su oxidación α, β y ω , siendo la vía preferida la β-oxidación en las mitocondrias y los peroxisomas . Los VLCFA no se pueden β-oxidar . El número de átomos de carbono en las cadenas de dichos ácidos supera los 22. Estas cadenas deben acortarse antes de ser oxidadas por las mitocondrias. La enzima CYP4F2 participa en la catalización de la ω-oxidación y el acortamiento de la cadena de dichos ácidos. [46]
Además, la enzima CYP4F2 desempeña un papel importante en la mediación del metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de cadena larga, como los ácidos grasos ω-3 y ω-6 , que son necesarios para procesos fisiológicos como el desarrollo del cerebro , la modulación de la inflamación, y salud cardiovascular. [46]
La enzima desempeña su papel en el metabolismo de las vitaminas E y K mediante el acortamiento de la cadena, [70] [71] es decir, reduciendo el número de átomos de carbono en ciertas cadenas de hidrocarburos de las moléculas de la vitamina, dependiendo de una molécula de vitamina en particular. Este proceso también se conoce como ω-hidroxilación, porque implica agregar un grupo hidroxi (-OH) al último átomo de carbono (posición omega) de la cadena. Esto hace que la molécula de vitamina sea más polar y menos estable, y facilita su mayor degradación por parte de otras enzimas. [72] [73]
CYP4F2 es la única enzima conocida que ω-hidroxila tocotrienoles y tocoferoles , lo que la convierte en un regulador clave de los niveles circulantes de vitamina E en plasma. [74] [55] [75] Cataliza la ω-hidroxilación de la cadena fitilo de los tocoferoles, con preferencia por los γ-tocoferoles sobre los α-tocoferoles , promoviendo así la retención de α-tocoferoles en los tejidos. [76]
La vitamina E es un término colectivo para ocho moléculas diferentes que tienen propiedades antioxidantes y protegen las membranas celulares del daño oxidativo . Se dividen en dos grupos: tocotrienoles y tocoferoles. Ambos grupos tienen un anillo de cromanol, que es la parte activa de la molécula, y una cadena de fitilo, que es una larga cola de hidrocarburo. CYP4F2 acorta la cadena fitilo de los tocoferoles y tocotrienoles mediante ω-hidroxilación, lo que reduce su actividad biológica y estabilidad. [76]
La vitamina K es un término colectivo para dos formas naturales de vitamina K: vitamina K 1 ( filoquinona ) y vitamina K 2 ( menaquinona ). [14] [77] [78] La vitamina K es esencial para la síntesis de varias proteínas involucradas en la coagulación sanguínea y el metabolismo óseo. [14] [77] La vitamina K 1 tiene una cadena fitilo, similar a la vitamina E, mientras que la vitamina K 2 tiene una cadena isoprenoide , que es una serie de unidades de cinco carbonos. CYP4F2 acorta la cadena fitilo de la vitamina K 1 y la cadena isoprenoide de la vitamina K 2 mediante ω-hidroxilación, lo que reduce su actividad biológica y su estabilidad. [77]
Ambos tipos de vitamina K (K 1 y K 2 ) pueden usarse como cofactores para la γ-glutamil carboxilasa , una enzima que cataliza la modificación postraduccional de las proteínas dependientes de la vitamina K, activando así bioquímicamente las proteínas involucradas en la coagulación sanguínea . y mineralización ósea .
CYP4F2 desempeña un papel fundamental en la modulación de los niveles circulantes de vitamina K 1 al ω-hidroxilarla y desactivarla. En el hígado, donde se expresa predominantemente esta enzima, funciona como oxidasa primaria responsable de metabolizar la vitamina K 1 en formas hidroxiladas. Al hacerlo, actúa sinérgicamente con VKORC1 para prevenir la acumulación excesiva de vitamina K biológicamente activa. Este mecanismo, denominado vía de "sifón", [17] ocurre principalmente cuando hay una cantidad excesiva de vitamina K 1 presente. Este proceso enzimático posiciona al CYP4F2 como un regulador negativo crítico para mantener niveles apropiados de vitamina K 1 activa dentro del cuerpo. [77] [79]
CYP4F2 junto con CYP4A22 , CYP4A11 , CYP4F3 y CYP2U1 también metabolizan el ácido araquidónico a ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) mediante una reacción de ω-oxidación , siendo las enzimas predominantes de síntesis de 20-HETE en humanos CYP4F2, seguida de CYP4A11. [15]
Una de las funciones principales del 20-HETE es regular diversos procesos fisiológicos dentro del cuerpo. Regula el flujo sanguíneo, la vascularización, la presión arterial y la absorción de iones en los túbulos renales en roedores y posiblemente en humanos. [80] Al controlar el flujo sanguíneo y la vascularización, ayuda con la formación de nuevos vasos sanguíneos cuando sea necesario. Para influir en los niveles de presión arterial, regula el diámetro de los vasos sanguíneos y la constricción o relajación de los músculos lisos que los recubren. Para regular el transporte de iones y la reabsorción de agua en los túbulos renales, regula cómo las células renales absorben o excretan los iones, lo que en última instancia afecta el equilibrio de electrolitos dentro del cuerpo. La investigación en modelos animales sugiere que los cambios en los niveles o la actividad de 20-HETE pueden estar involucrados en afecciones como hipertensión (presión arterial alta), enfermedades renales (trastornos renales), isquemia cerebral (reducción del flujo sanguíneo al cerebro) e incluso cáncer. progresión. [81] [82] [83]
La producción y las acciones del 20-HETE pueden verse influenciadas por variaciones genéticas conocidas en el gen CYP4F2 . Estas variaciones pueden alterar la eficiencia con la que el ácido araquidónico se convierte en 20-HETE, afectando su impacto general en las funciones corporales. [84]
El metabolismo de los fármacos es un proceso crucial en el cuerpo que implica la descomposición y transformación de los fármacos en sus formas activas o inactivas. La enzima CYP4F2 juega un papel importante en la regulación de la bioactivación de ciertos fármacos. [43]
En concreto, la enzima regula la bioactivación del fármaco antiparasitario pafuramidina . La pafuramidina es un profármaco de la furamidina, lo que significa que la pafuramidina requiere una conversión enzimática a su forma bioactiva furamidina. Varios estudios han identificado a CYP4F2 como una de las enzimas clave responsables de este proceso de conversión en microsomas hepáticos y microsomas entéricos humanos. [85] [86]
CYP4F2 también participa en el metabolismo de fingolimod , un fármaco para tratar la esclerosis múltiple . [87]
Las variaciones genéticas en CYP4F2 desempeñan un papel en los procesos fisiológicos y los resultados de salud. [41] Las variaciones genéticas en CYP4F2 se consideran en tratamientos personalizados relacionados con las dosis de medicamentos y las estrategias de suplementación vitamínica. [88]
Las variaciones confirmadas en CYP4F2 sirven como biomarcadores de diferencias individuales en respuesta a la warfarina; el ajuste de la dosis de warfarina en función de la información genética ha demostrado una disminución de los resultados clínicos negativos. [89]
Los algoritmos de dosificación de warfarina que incorporan específicamente las variantes genéticas CYP4F2 son un subconjunto de una gama más amplia de algoritmos de dosificación de warfarina. En mayo de 2020, 92 de los 433 algoritmos de dosificación de warfarina descritos en la literatura incluían variantes de CYP4F2 ; las otras covariables incluidas en estos algoritmos han sido la edad, la medicación concomitante, el peso y las variantes en los otros genes: CYP2C9 y VKORC1 . [89]
Una variante genética específica que produce la enzima con el residuo de valina reemplazado por el residuo de metionina en la posición 433 de la proteína (sustitución V433M), un polimorfismo de un solo nucleótido denominado CYP4F2*3 [90] (rs2108622), [91] que está presente en 28% de la población mundial, [92] conduce a una actividad enzimática reducida debido a la disminución de las concentraciones hepáticas de la enzima en estado estacionario . [45] [40] Esta variante tiene un papel en el metabolismo de los eicosanoides y la vitamina E , [75] [93] [40] en la biodisponibilidad de la vitamina K, [77] en la afectación de las dosis de antigoagulantes como la warfarina [41] [16 ] o cumarina, [45] y también se asocia con hipertensión , [94] [95] con mayor riesgo de infarto cerebral (es decir, accidente cerebrovascular isquémico) e infarto de miocardio . [83] Las personas que portan esta variante genética, ya sea en forma homocigótica (en un cromosoma) o heterocigótica (en ambos cromosomas), pueden tener un mayor riesgo de anticoagulación excesiva cuando se tratan con warfarina, aunque no todos los estudios confirman esta asociación. [96] Esta variante representó una diferencia en la dosis de warfarina de aproximadamente 1 mg/día entre los sujetos CC y TT. [89] La mayoría de los estudios sobre farmacogenética de la warfarina, incluidos aquellos que involucran al CYP4F2, se han realizado en pacientes de ascendencia europea; aun así, ha habido una actividad significativa en el desarrollo de algoritmos de dosificación para personas de ascendencia asiática. [89]
La enzima CYP4F2 también regula la bioactivación del fármaco antiparasitario pafuramidina; como tal, las variaciones genéticas en el CYP4F2 que alteran la función enzimática pueden afectar la eficacia y seguridad de estos medicamentos para los pacientes que reciben terapia. Por ejemplo, los individuos con una variación que conduce a una actividad reducida de la enzima pueden no metabolizar completamente la pafuramidina, lo que lleva a concentraciones más bajas del fármaco y reduce su eficacia contra la malaria . Por el contrario, las variaciones asociadas con una mayor actividad enzimática podrían dar como resultado un metabolismo más rápido de pafuramidina y furamidina, lo que llevaría a concentraciones del fármaco más altas de lo esperado, lo que podría aumentar el riesgo de efectos adversos. [46]
Puede haber interacciones entre los fármacos que dependen del CYP4F2 para su metabolismo o bioactivación (p. ej., fingolimod, furamidina, warfarina) [87] [97] y las sustancias que inhiben o inducen la expresión del gen CYP4F2, como las estatinas y los proliferadores peroxisomales (fármacos para reducir las lipoproteínas de baja densidad y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular ), 25-hidroxicolesterol , vitamina K , ketoconazol (un medicamento antimicótico), sesamina (un componente del aceite de sésamo ) y otros. [46]
Por ejemplo, se ha observado que el uso de ketoconazol, que es un inhibidor del CYP4F2, provoca un aumento en las concentraciones de fingolimod . [87]
CYP4F2, junto con las otras enzimas que convierten el ácido araquidónico en 20-HETE, puede ser un objetivo farmacológico en la terapia modificadora de la enfermedad contra el cáncer. El 20-HETE es una molécula que afecta la progresión tumoral , la angiogénesis y la regulación de la presión arterial en el sistema circulatorio y los riñones. [14] [36] En el microambiente del tumor , las citocinas proinflamatorias pueden inducir o inhibir el CYP4F2 y otras enzimas, que pueden promover la carcinogénesis y afectar la quimioterapia , lo que provoca efectos adversos, toxicidad o fracaso terapéutico. [98] [99] Las enzimas CYP podrían usarse para modificar el curso de enfermedades como el cáncer. [100] Dirigirse a los CYP en ensayos clínicos y preclínicos para la quimioprevención y la quimioterapia se ha convertido en una forma eficaz de mejorar los resultados del tratamiento antitumoral. [101] Las enzimas CYP intratumorales pueden desempeñar un papel en el destino de los agentes antitumorales mediante la activación o inactivación de fármacos. [102] Aún así, también pueden proporcionar un mecanismo para la resistencia a los medicamentos debido a su expresión aberrante y sus funciones de apoyo en la progresión tumoral y la metástasis. [35] [14]
En 1997, Heng et al. descubrió que el gen CYP4F2 humano está mapeado en el cromosoma 19 basándose en el análisis de híbridos monocromosómicos de células humanas y de roedores mediante PCR. [103]
En 1999, Kikuta et al. aislaron el gen CYP4F2 y determinaron su organización genómica y la actividad funcional de sus promotores. El estudio encontró que el gen CYP4F2 contiene al menos 13 exones, con su marco de lectura abierto codificado desde el exón II al exón XIII. Se descubrió que la estructura de este gen era muy similar a la del CYP4F3. El estudio también informó que CYP4F2 se expresa constitutivamente en una línea celular de hepatoma humano, HepG2 , y no es inducido por clofibrato . El estudio también observó que la proteína CYP4F2 del hígado humano desempeña un papel en la inactivación metabólica y la degradación de LTB4, un mediador de la inflamación. [104] [14]
En 2007, Stec et al. identificaron un SNP en la región codificante del gen CYP4F2 , lo que resultó en una sustitución V433M, denominada CYP4F2*3, que fue frecuente en muestras africanas y europeas americanas (9 a 21% de frecuencia de alelos menores). Los ensayos de expresión funcional in vitro indicaron que la variante V433M disminuyó los niveles de producción de 20-HETE entre un 56 y un 66 % de los niveles de control. Por el contrario, la variante no tuvo efecto sobre la ω-hidroxilación de LTB4. El estudio también informó que CYP4F2 también codifica la principal enzima CYP responsable de la síntesis de 20-HETE en el riñón humano. El estudio encontró que el 20-HETE desempeña un papel importante en la regulación de la función vascular y tubular renal. [54] [14] [38]
En 2008, Caldwell et al., refiriéndose a la variante V433M como rs2108622, indicaron que afecta la terapia con warfarina. [103] [14]
En 2010, Ross et al. genotiparon 963 individuos de 7 regiones geográficas de todo el mundo para la sustitución de CYP4F2 V433M, para comprender mejores algoritmos para el ajuste de la dosis de warfarina. [18] [14]
En 2023, Farajzadeh-Dehkordi et al. utilizó análisis computacional para investigar la sustitución de V433M y su asociación con la disfunción de la enzima CYP4F2 humana, utilizando métodos informáticos y herramientas bioinformáticas para analizar datos biológicos complejos, empleando 14 herramientas bioinformáticas diferentes. Los resultados demostraron que esta variante genética afecta la dinámica y la estabilidad de la biomolécula proteica al reducir su compacidad y estabilidad, lo que provoca alteraciones en la conformación estructural general y la flexibilidad. [17]
Este artículo incorpora material de dominio público de "CYP4F2 citocromo P450 familia 4 subfamilia F miembro 2". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica. Archivado desde el original el 10 de abril de 2021 . Consultado el 30 de noviembre de 2020 . Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. La enzima inicia el proceso de inactivación y degradación del leucotrieno B4
,
un potente mediador de la inflamación. Este gen es parte de un grupo de genes del citocromo P450 en el cromosoma 19. Otro miembro de esta subfamilia, CYP4F11, está aproximadamente a 16 kbp de distancia.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público . Este artículo incorpora material de dominio público del "Informe RefSNP Rs2108622 - DBSNP - NCBI". "La base de datos de polimorfismo de nucleótido único (dbSNP)" . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Este artículo incorpora material de dominio público del "Informe RefSNP Rs2108622 - DBSNP - NCBI - Frecuencia de alelos". "La base de datos de polimorfismo de nucleótido único (dbSNP)" . Centro Nacional de Información Biotecnológica .