Los macrólidos son una clase de productos en su mayoría naturales con un gran anillo de lactona macrocíclico al que se pueden unir uno o más desoxiazúcares , generalmente cladinosa y desosamina . Los anillos de lactona suelen tener 14, 15 o 16 miembros. Los macrólidos pertenecen a la clase de policétidos de productos naturales. Algunos macrólidos tienen actividad antibiótica o antifúngica y se utilizan como fármacos . La rapamicina también es un macrólido y se desarrolló originalmente como antifúngico, pero ahora se usa como fármaco inmunosupresor y se está investigando como posible tratamiento terapéutico para la longevidad . [1]
Los macrólidos son bacteriostáticos porque suprimen o inhiben el crecimiento bacteriano en lugar de matarlas por completo.
En general, cualquier lactona macrocíclica que tenga anillos de más de 8 miembros es candidata para esta clase. El macrociclo puede contener nitrógeno amino , nitrógeno amida (pero debe diferenciarse de los ciclopéptidos ), un anillo de oxazol o un anillo de tiazol . Se excluyen los anillos de benceno , para diferenciarlos de los taninos . También se excluyen las lactamas en lugar de las lactonas (como en la familia de las ansamicinas ). Se incluyen no sólo macrociclos de 12 a 16 miembros sino también anillos más grandes como en el tacrolimus . [2]
El primer macrólido descubierto fue la eritromicina , que se utilizó por primera vez en 1952. La eritromicina se utilizó ampliamente como sustituto de la penicilina en los casos en que los pacientes eran alérgicos a la penicilina o tenían enfermedades resistentes a la penicilina. Posteriormente se desarrollaron macrólidos, incluidas la azitromicina y la claritromicina , que surgieron de la modificación química de la eritromicina; Estos compuestos fueron diseñados para absorberse más fácilmente y tener menos efectos secundarios (la eritromicina causó efectos secundarios gastrointestinales en una proporción significativa de usuarios). [3]
Los antibióticos macrólidos se usan para tratar infecciones causadas por bacterias Gram positivas (p. ej., Streptococcus pneumoniae ) y bacterias Gram negativas limitadas (p. ej., Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), y algunas infecciones del tracto respiratorio y de los tejidos blandos. [4] El espectro antimicrobiano de los macrólidos es ligeramente más amplio que el de la penicilina y, por lo tanto, los macrólidos son un sustituto común para los pacientes con alergia a la penicilina. Los estreptococos betahemolíticos , neumococos , estafilococos y enterococos suelen ser susceptibles a los macrólidos. A diferencia de la penicilina, los macrólidos han demostrado ser eficaces contra Legionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , algunas Rickettsia y Chlamydia .
Los macrólidos no deben usarse en herbívoros no rumiantes , como caballos y conejos. Producen rápidamente una reacción que causa un trastorno digestivo fatal. [5] Puede usarse en caballos de menos de un año, pero se debe tener cuidado de que otros caballos (como una yegua de potro) no entren en contacto con el tratamiento macrólido.
Los macrólidos se pueden administrar de diversas formas, incluidas tabletas, cápsulas, suspensiones, inyecciones y tópicamente. [6]
Los macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas . El mecanismo de acción de los macrólidos es la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas , y se cree que lo hacen impidiendo que la peptidiltransferasa agregue el péptido en crecimiento unido al ARNt al siguiente aminoácido [7] (de manera similar al cloranfenicol [8] ), así como también "Inhibir la traducción ribosómica bacteriana" . [7] Otro mecanismo potencial es la disociación prematura del peptidil-ARNt del ribosoma. [9]
Los antibióticos macrólidos se unen de forma reversible al sitio P de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano . Esta acción se considera bacteriostática . Los macrólidos se concentran activamente dentro de los leucocitos y, por tanto, son transportados al sitio de la infección. [10]
Los antibióticos macrólidos eritromicina, claritromicina y roxitromicina han demostrado ser un tratamiento eficaz a largo plazo para la panbronquiolitis difusa (DPB) , enfermedad pulmonar idiopática de prevalencia asiática . [11] [12] Los resultados exitosos de los macrólidos en la DPB se deben al control de los síntomas mediante la inmunomodulación (ajustando la respuesta inmune), [12] con el beneficio adicional de los requisitos de dosis bajas . [11]
Con la terapia con macrólidos en la BPD, se logra una gran reducción de la inflamación y el daño bronquiolar mediante la supresión no solo de la proliferación de granulocitos de neutrófilos sino también de la actividad de los linfocitos y las secreciones obstructivas en las vías respiratorias. [11] Sin embargo, no se cree que los efectos antimicrobianos y antibióticos de los macrólidos estén involucrados en sus efectos beneficiosos para el tratamiento de la DPB. [13] Esto es evidente, ya que la dosis de tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en los casos de BPD con la aparición de la bacteria Pseudomonas aeruginosa resistente a los macrólidos , la terapia con macrólidos aún produce resultados antiinflamatorios sustanciales. [11]
Aprobado por la FDA de EE. UU.:
No aprobado en los EE. UU. por la FDA pero aprobado en otros países por las respectivas autoridades nacionales:
No aprobado como medicamento para uso médico:
Los cetólidos son una clase de antibióticos que están estructuralmente relacionados con los macrólidos. Se utilizan para tratar infecciones del tracto respiratorio causadas por bacterias resistentes a los macrólidos. Los cetólidos son especialmente eficaces, ya que tienen dos sitios de unión ribosómica.
Los cetólidos incluyen:
Los fluorocetólidos son una clase de antibióticos que están estructuralmente relacionados con los cetólidos. Los fluorocetólidos tienen tres sitios de interacción ribosómica.
Las fluorocetólidos incluyen:
Los fármacos tacrolimus , pimecrolimus y sirolimus , que se utilizan como inmunosupresores o inmunomoduladores, también son macrólidos. Tienen actividad similar a la ciclosporina .
Los antimicóticos poliénicos , como la anfotericina B , la nistatina , etc., son un subgrupo de macrólidos. [17] Cruentaren es otro ejemplo de un macrólido antifúngico. [18]
Se han aislado y caracterizado una variedad de macrólidos tóxicos producidos por bacterias, como las micolactonas .
El principal medio de resistencia bacteriana a los macrólidos se produce mediante la metilación postranscripcional del ARN ribosómico bacteriano 23S . Esta resistencia adquirida puede ser mediada por plásmidos o cromosómica, es decir, mediante mutación, y da como resultado una resistencia cruzada a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (un fenotipo resistente a MLS). [19]
Otras dos formas de resistencia adquirida incluyen la producción de enzimas que inactivan fármacos (esterasas [20] [21] o quinasas [22] ), así como la producción de proteínas de eflujo activas dependientes de ATP que transportan el fármaco fuera de la célula. [23]
La azitromicina se ha utilizado para tratar la faringitis estreptocócica ( infección por estreptococos del grupo A (GAS) causada por Streptococcus pyogenes ) en pacientes sensibles a la penicilina; sin embargo, las cepas de GAS resistentes a macrólidos ocurren con frecuencia moderada. La cefalosporina es otra opción para estos pacientes. [24]
Un artículo del British Medical Journal de 2008 destaca que la combinación de algunos macrólidos y estatinas (utilizadas para reducir el colesterol) no es aconsejable y puede provocar una miopatía debilitante . [25] Esto se debe a que algunos macrólidos (claritromicina y eritromicina, no azitromicina) son inhibidores potentes del sistema del citocromo P450 , particularmente del CYP3A4 . Los macrólidos, principalmente eritromicina y claritromicina, también tienen un efecto de clase de prolongación del intervalo QT , que puede provocar torsades de pointes . Los macrólidos exhiben reciclaje enterohepático ; es decir, el fármaco se absorbe en el intestino y se envía al hígado, para luego excretarse al duodeno a través de la bilis del hígado. Esto puede provocar una acumulación del producto en el sistema, provocando náuseas. En lactantes el uso de eritromicina se ha asociado con estenosis pilórica. [26] [27]
También se sabe que algunos macrólidos causan colestasis , una afección en la que la bilis no puede fluir desde el hígado al duodeno. [28] Un nuevo estudio encontró una asociación entre el uso de eritromicina durante la infancia y el desarrollo de IHPS (estenosis pilórica hipertrófica infantil) en los bebés. [29] Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo o la lactancia. [29]
Una revisión Cochrane mostró que los síntomas gastrointestinales son el evento adverso más frecuente informado en la literatura. [30]
CYP3A4 es una enzima que metaboliza muchos fármacos en el hígado. Los macrólidos inhiben el CYP3A4, lo que significa que reducen su actividad y aumentan los niveles sanguíneos de los fármacos que dependen de él para su eliminación. Esto puede provocar efectos adversos o interacciones entre medicamentos. [31]
Los macrólidos tienen una estructura cíclica con un anillo de lactona y restos de azúcar. Pueden inhibir el CYP3A4 mediante un mecanismo llamado inhibición basada en mecanismos (MBI), que implica la formación de metabolitos reactivos que se unen de forma covalente e irreversible a la enzima, dejándola inactiva. La MBI es más grave y duradera que la inhibición reversible, ya que requiere la síntesis de nuevas moléculas enzimáticas para restablecer la actividad. [14]
El grado de MBI de los macrólidos depende del tamaño y la estructura de su anillo de lactona. La claritromicina y la eritromicina tienen un anillo de lactona de 14 miembros, que es más propenso a la desmetilación por CYP3A4 y la posterior formación de nitrosoalquenos, los metabolitos reactivos que causan MBI. La azitromicina , por otro lado, tiene un anillo de lactona de 15 miembros, que es menos susceptible a la desmetilación y a la formación de nitrosoalquenos. Por lo tanto, la azitromicina es un inhibidor débil del CYP3A4, mientras que la claritromicina y la eritromicina son inhibidores potentes que aumentan más de cinco veces el valor del área bajo la curva (AUC) de los fármacos coadministrados. [14] AUC es una medida de la exposición al fármaco en el cuerpo a lo largo del tiempo. Al inhibir el CYP3A4, los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la claritromicina , pero no la azitromicina, pueden aumentar significativamente el AUC de los fármacos que dependen de ella para su eliminación, lo que puede provocar un mayor riesgo de efectos adversos o interacciones entre fármacos. La azitromicina se distingue de otros antibióticos macrólidos porque es un inhibidor débil del CYP3A4 y no aumenta significativamente el valor del AUC de los fármacos coadministrados. [32]
La diferencia en la inhibición de CYP3A4 por los macrólidos tiene implicaciones clínicas, por ejemplo, para los pacientes que toman estatinas , que son fármacos para reducir el colesterol que se metabolizan principalmente por CYP3A4. La coadministración de claritromicina o eritromicina con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, una afección que causa dolor y daño muscular. Sin embargo, la azitromicina no afecta significativamente la farmacocinética de las estatinas y se considera una alternativa más segura. Otra opción es utilizar fluvastatina, una estatina que se metaboliza por CYP2C9, una enzima que no es inhibida por la claritromicina. [14]
Los macrólidos, incluida la azitromicina, no deben tomarse con colchicina, ya que pueden provocar toxicidad por colchicina. Los síntomas de la toxicidad de la colchicina incluyen malestar gastrointestinal, fiebre, mialgia, pancitopenia e insuficiencia orgánica. [33] [34]