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Micolactona

La micolactona es un macrólido derivado de policétido producido y secretado por un grupo de especies de micobacterias patógenas muy estrechamente relacionadas, entre las que se incluyen M. ulcerans , M. liflandii (una denominación no oficial), M. pseudoshottsii y algunas cepas de M. marinum . Estas micobacterias se denominan colectivamente micobacterias productoras de micolactona o MPM. [1] [2]

En los humanos, la micolactona es la toxina responsable de las úlceras de Buruli , dañando los tejidos e inhibiendo la respuesta inmune. [3]

Variantes

Hasta el momento se han descrito cinco variantes estructurales distintas de micolactona que se producen en la naturaleza:

Biosíntesis

La micolactona consta de un núcleo macrólido de 12 miembros con una cadena de policétidos unida a ésteres . Tres enzimas policétido sintasa (PKS) codificadas por plásmidos son responsables de su producción: MLSA 1 y MLSA 2 que generan el núcleo, y MLSB es responsable de la síntesis de la cadena de policétidos. Como se muestra en la Figura 1, MLSB (1,2 MDa) contiene siete módulos de extensión consecutivos y MLSA 1 (1,8 MDa) consta de ocho. La enzima PKS restante, MLSA 2, contiene el noveno módulo de MLSA. [10] Los dominios C-terminales de MLSA2 y MLSB incluyen una tioesterasa (TE) que se pensaba que catalizaba la formación del núcleo de micolactona, pero parece inactiva. [11] Cada módulo consta de una malonil-CoA o metilmalonil-CoA aciltransferasa (AT) que permite la extensión de la cadena, una cetosintasa (KS), que cataliza la elongación de la cadena, y una proteína transportadora de acilo (ACP) donde se une la cadena de policétido en crecimiento. Los módulos también pueden constar de cualquiera de los siguientes dominios modificadores: una deshidratasa (DH), una enoil reductasa (ER) y uno de los dos tipos de dominios de cetorreductasa (KR). Los KR de tipo A y B se refieren a las dos direcciones de cetorreducción que se correlacionan con aminoácidos específicos en el sitio activo . Se predice que cuatro de los dominios DH estarán inactivos en función de una mutación puntual encontrada en la secuencia del sitio activo. [10] [12]

Organización del dominio de la micolactona.

Figura 1. Organización del dominio de la micolactona. [10]

Referencias

  1. ^ Yip MJ, Porter JL, Fyfe JA, Lavender CJ, et al. (marzo de 2007). "Evolución de Mycobacterium ulcerans y otras micobacterias productoras de micolactona a partir de un progenitor común de Mycobacterium marinum". J. Bacteriol . 189 (5): 2021–29. doi :10.1128/JB.01442-06. PMC  1855710 . PMID  17172337.
  2. ^ Käser M; Hauser J; Small P; Pluschke G. (septiembre de 2009). "Los polimorfismos de secuencias grandes revelan la relación filogenética de las micobacterias ambientales y patógenas relacionadas con "Mycobacterium ulcerans"". Appl Environ Microbiol . 75 (17): 5667–75. Bibcode :2009ApEnM..75.5667K. doi :10.1128/AEM.00446-09. PMC 2737907 . PMID  19592526. 
  3. ^ "Enfermedad ulcerosa de Buruli". Hojas informativas . OMS. Marzo de 2007. Consultado el 24 de marzo de 2012 .
  4. ^ Pidot SJ, Hong H, Seemann T, Porter JL, et al. (octubre de 2008). "Descifrando la base genética de la variación de policétidos entre micobacterias productoras de micolactonas". BMC Genomics . 9 : 462. doi : 10.1186/1471-2164-9-462 . PMC 2569948 . PMID  18840298. 
  5. ^ Mve-Obiang, Armand; Lee, Richard E.; Portaels, Françoise; Small, PLC (febrero de 2003). "Heterogeneidad de las micolactonas producidas por aislados clínicos de Mycobacterium ulcerans: implicaciones para la virulencia". Infección e inmunidad . 71 (2): 774–783. doi :10.1128/IAI.71.2.774-783.2003. PMC 145382 . PMID  12540557. 
  6. ^ Mve-Obiang A, Lee RE, Umstot ES, Trott KA, et al. (junio de 2005). "Un patógeno micobacteriano recientemente descubierto, aislado de colonias de laboratorio de especies de Xenopus con infecciones letales, produce una nueva forma de micolactona, la toxina macrólida de Mycobacterium ulcerans". Infect. Immun . 73 (6): 3307–12. doi :10.1128/IAI.73.6.3307-3312.2005. PMC 1111873. PMID  15908356 . 
  7. ^ Hong H; Stinear T; Skelton P; Spencer JB; Leadlay PF. (septiembre de 2005). "Elucidación de la estructura de una nueva familia de toxinas micolactonas del patógeno de rana Mycobacterium sp. MU128FXT mediante espectrometría de masas". Chem Commun . 34 (34): 4306–8. doi :10.1039/b506835e. PMID  16113730.
  8. ^ Ranger BS, Mahrous EA, Mosi L, et al. (noviembre de 2006). "Los patógenos micobacterianos de peces distribuidos globalmente producen un nuevo macrólido tóxico codificado por plásmido, la micolactona F". Infect. Immun . 74 (11): 6037–45. doi :10.1128/IAI.00970-06. PMC 1695495. PMID  16923788 . 
  9. ^ Stragier P; Hermans K; Stinear T; Portaels F. (septiembre de 2008). "Primer informe de una infección por Mycobacterium productora de micolactona en la piscicultura en Bélgica". FEMS Microbiol. Lett . 286 (1): 93–5. doi : 10.1111/j.1574-6968.2008.01264.x . PMID  18631185.
  10. ^ abc Stinear TP, Mve-Obiang A, Small PL, Frigui W, et al. (febrero de 2004). "Las sintasas de policétidos codificadas por plásmidos gigantes producen la toxina macrólida de "Mycobacterium ulcerans"". PNAS . 101 (6): 1345–9. doi : 10.1073/pnas.0305877101 . PMC 337055 . PMID  14736915. 
  11. ^ Meier, Jordan L.; Barrows-Yano, Tiffany; Foley, Timothy L.; Wike, Candice L.; Burkart, Michael D. (2008). "La inusual tioesterasa formadora de macrociclo de micolactona". Molecular BioSystems . 4 (6): 663–671. doi :10.1039/b801397g. PMID  18493665.
  12. ^ Bali, Shilpa; Weissman, Kira J. (4 de diciembre de 2006). "Cetorreducción en la biosíntesis de micolactona: conocimiento de la especificidad del sustrato y el estereocontrol a partir de estudios de dominios discretos de cetorreductasa in vitro". ChemBioChem . 7 (12): 1935–1942. doi :10.1002/cbic.200600285. PMID  17031885. S2CID  40596187.