[9][10] A los 12 años, Mancini se inició en el piano y arreglos orquestales con Max Adkins, concertista de piano y director del Stanley Theatre (ahora Benedum Center) de Pittsburgh.
[9] Tras cumplir 18 años, Mancini se alistó en las Fuerzas Aéreas del Ejército de Estados Unidos en 1943.
Durante su entrenamiento básico en Atlantic City (Nueva Jersey), conoció a unos músicos que estaban siendo reclutados por Glenn Miller.
En 1946, se convirtió en pianista y arreglista de la recién reformada Glenn Miller Orchestra, dirigida por "Everyman" Tex Beneke.
Mancini amplió sus conocimientos de composición, contrapunto, armonía y orquestación durante sus estudios, iniciándose con los compositores Ernst Krenek, Mario Castelnuovo-Tedesco.
Durante los seis años siguientes, contribuyó con su música a más de 100 películas, entre las que destacan La criatura de la laguna negra, La criatura camina entre nosotros, It Came from Outer Space, Tarántula, This Island Earth, The Glenn Miller Story (por la que recibió su primera nominación al Oscar), The Benny Goodman Story.
Su primer éxito como compositor pop fue un sencillo de Guy Lombardo and His Royal Canadians titulado "I Won't Let You Out of My Heart".
Con esta obra, Mancini comienza a definir su personalidad musical: temas inspirados en el jazz, interpretados por una pequeña orquesta.
[11] En el capítulo del show animado original de La pantera rosa titulado "Pink Plunk Plink", la pantera rosa logra que la orquesta toque su canción icónica, revelándose al final un solo asistente: quien aplaude es nada más y nada menos que Henry Mancini.
Son muchos los artistas que han interpretado sus temas, entre ellos Dave Grusin, en un CD titulado Two for the Road, y Mike Patton, en su proyecto Fantomás del Álbum The Directors Cut en versiones nada convencionales de Experiment in Terror y Charade.
La banda inglesa Emerson Lake and Palmer versionó el tema de Peter Gunn en el disco In Concert grabado en Montreal en 1977 y editado en 1979.