La palabra metilfenidato es una combinación del nombre químico acetato de metil -2- fenil -2-(piperidin - 2 -ilo) .
El nombre "Ritalin" deriva de Marguerite "Rita" Panizzon, la esposa de Leandro Panizzon, quien sintetizó por primera vez la droga en 1944. Rita fue la primera persona en tomar metilfenidato y describió sus efectos a su esposo. [33]
Usos
El metilfenidato se utiliza con mayor frecuencia para tratar el TDAH y la narcolepsia . [34]
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
El metilfenidato se utiliza para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [35] La dosis puede variar y se ajusta según el efecto; algunas pautas recomiendan un tratamiento inicial con una dosis baja. [36] El metilfenidato está disponible en formulaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada (XR) para proporcionar una liberación sostenida del fármaco. [37] [38] El metilfenidato no está aprobado para niños menores de seis años. [39] [40]
La Declaración de Consenso Internacional sobre el TDAH muestra que los resultados de las revisiones sistemáticas , los metanálisis y los estudios a gran escala son claros: el metilfenidato es seguro y eficaz, pero también uno de los fármacos más eficaces de toda la medicina; el tratamiento a largo plazo reduce significativamente o elimina los riesgos elevados de obesidad, lesiones accidentales, traumatismo craneoencefálico, abuso de sustancias, tabaquismo, bajo rendimiento educativo, fracturas óseas, infecciones de transmisión sexual, depresión, suicidio, actividad delictiva, embarazo adolescente, accidentes automovilísticos, quemaduras y mortalidad por causa general. [41]
Un comité de la Organización Mundial de la Salud (OMS) responsable de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud rechazó una solicitud en 2019, y una segunda solicitud respaldada por 51 grupos médicos profesionales en 2021, para la inclusión del metilfenidato debido a la incertidumbre sobre su eficacia y seguridad. [42] [43] Sin embargo, en noviembre de 2023, las Directrices del Programa de Acción para Superar la Brecha en Salud Mental de la OMS para los trastornos mentales, neurológicos y relacionados con el consumo de sustancias hacen una recomendación clara de que se debe considerar el metilfenidato para niños de 6 años o más que tienen TDAH, señalando específicamente que "el tratamiento con metilfenidato muestra efectos sustanciales en la reducción de los síntomas", [44] además de otras publicaciones de la OMS. [45] En 2024, la Sociedad Europea de Psiquiatría del Niño y del Adolescente (ESCAP) y la Academia Estadounidense de Pediatría (ACP) respaldaron la inclusión del metilfenidato en la LME de la OMS. [46] [47]
Los datos de seguridad y eficacia han sido revisados exhaustivamente por los reguladores médicos (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos), los desarrolladores de pautas nacionales basadas en evidencia (por ejemplo, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Asistencial del Reino Unido y la Academia Estadounidense de Pediatría) y las agencias gubernamentales que han respaldado estas pautas (por ejemplo, el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia). Estos grupos profesionales concluyen unánimemente, basándose en la evidencia científica, que el metilfenidato es seguro y eficaz y debe considerarse como un tratamiento de primera línea para el TDAH. [41]
Dado que el diagnóstico de TDAH ha aumentado en todo el mundo, algunas poblaciones pueden hacer un uso indebido del metilfenidato como "medicamento de estudio", lo que puede resultar perjudicial. [48] Esto también se aplica a las personas que pueden estar experimentando un problema diferente y a las que se les diagnostica erróneamente TDAH. [48] Las personas en esta categoría pueden experimentar efectos secundarios negativos del medicamento, que empeoran su condición. [48]
Los metanálisis a largo plazo y las revisiones sistemáticas muestran que los medicamentos utilizados para tratar el TDAH no están asociados con déficits observados en la estructura cerebral, sino con un mejor desarrollo y funcionamiento cerebral, más prominentemente en las regiones frontal inferior y estriatal. [41] El metanálisis más completo disponible (19 estudios con más de 3,9 millones de participantes) no encontró "ninguna asociación estadísticamente significativa entre los medicamentos para el TDAH [incluido el metilfenidato] y el riesgo de eventos cardiovasculares entre niños y adolescentes, adultos jóvenes y de mediana edad o adultos mayores"; [49] al igual que otras revisiones sistemáticas y metanálisis. [50] [51] [52]
Narcolepsia
La narcolepsia , un trastorno crónico del sueño que se caracteriza por una somnolencia diurna abrumadora y un sueño incontrolable, se trata principalmente con estimulantes. El metilfenidato se considera eficaz para aumentar la vigilia , la vigilancia y el rendimiento. [53] El metilfenidato mejora las medidas de somnolencia en pruebas estandarizadas , como la Prueba de Latencia Múltiple del Sueño (MSLT), pero el rendimiento no mejora a niveles comparables a los de las personas sanas. [54]
Otros usos médicos
El metilfenidato también se puede recetar para uso fuera de etiqueta en casos resistentes al tratamiento de trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor . [55] También puede mejorar la depresión en varios grupos, incluidos los pacientes con accidente cerebrovascular , cáncer y VIH positivos . [56] Existe evidencia débil a favor de la efectividad del metilfenidato para la depresión, [57] incluido el beneficio adicional en combinación con antidepresivos . [58] En personas con cáncer terminal , el metilfenidato se puede utilizar para contrarrestar la somnolencia inducida por opioides , para aumentar los efectos analgésicos de los opioides, para tratar la depresión y para mejorar la función cognitiva. [59] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2021 encontraron que todos los estudios sobre depresión geriátrica informaron resultados positivos del uso de metilfenidato; la revisión recomendó el uso a corto plazo en combinación con citalopram . [60] Una revisión de 2018 encontró evidencia de baja calidad que respalda su uso para tratar la apatía observada en la enfermedad de Alzheimer , además de leves beneficios para la cognición y el rendimiento cognitivo. [61]
Mejorar el rendimiento
La eficacia del metilfenidato como potenciador del rendimiento atlético , potenciador cognitivo , afrodisíaco y euforizante está respaldada por investigaciones. [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] Sin embargo, la forma en que se utiliza el metilfenidato para estos fines (dosis altas, vías de administración alternativas, durante la privación del sueño, etc.) puede provocar graves efectos secundarios no deseados. [71] [72] [70]
Una revisión de 2015 encontró que las dosis terapéuticas de anfetamina y metilfenidato dan como resultado mejoras modestas en la cognición , incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica y el control inhibitorio , en adultos normales y sanos; [73] [a] [74] [b]
Se sabe que los efectos de mejora cognitiva de estas drogas ocurren a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [73] El metilfenidato y otros estimulantes del TDAH también mejoran la relevancia de la tarea y aumentan la excitación. [75] [76] Los estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas, [75] [c] [76] [77] y algunos estudiantes los usan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [48] [78] Según estudios sobre el uso ilícito de estimulantes autoinformado, el uso para mejorar el rendimiento, en lugar del uso como droga recreativa , es la razón principal por la que los estudiantes usan estimulantes. [79]
Las dosis excesivas de metilfenidato, por encima del rango terapéutico, pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo . [75] [76] Al igual que la anfetamina y el bupropión , el metilfenidato aumenta la resistencia y la aguante en los seres humanos principalmente a través de la inhibición de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central. [80] De manera similar a la pérdida de mejora cognitiva cuando se utilizan grandes cantidades, las dosis grandes de metilfenidato pueden inducir efectos secundarios que perjudican el rendimiento deportivo, como rabdomiólisis e hipertermia . [13] Aunque la literatura sugiere que podría mejorar la cognición, la mayoría de los autores coinciden en que el uso del fármaco como ayuda para el estudio cuando no hay un diagnóstico de TDAH en realidad no mejora el GPA . [48] Además, se ha sugerido que los estudiantes que utilizan el fármaco para estudiar pueden estar automedicándose para problemas subyacentes potencialmente más profundos. [48]
Se recomienda a las mujeres embarazadas que utilicen el medicamento solo si los beneficios superan los riesgos potenciales. [81] No se han realizado suficientes estudios en humanos para demostrar de manera concluyente un efecto del metilfenidato en el desarrollo fetal . [82] En 2018, una revisión concluyó que no ha sido teratogénico en ratas y conejos, y que "no es un teratógeno humano importante". [83]
Efectos adversos
Expertos en adicciones en psiquiatría, química, farmacología, ciencia forense , epidemiología, policía y servicios legales realizaron un análisis detallado de 20 drogas recreativas populares. El metilfenidato ocupó el puesto 13 en dependencia, el 12 en daño físico y el 18 en daño social. [84]
Los resultados de una revisión sistemática de 2024 mostraron que el metilfenidato mejora significativamente los síntomas del TDAH y las medidas de banda ancha, pero puede causar supresión del apetito y otros eventos adversos en niños y adolescentes. [89] Los fumadores con TDAH que toman metilfenidato pueden aumentar su dependencia de la nicotina y fumar con más frecuencia que antes de comenzar a usar metilfenidato, con un aumento de los antojos de nicotina y un aumento promedio de 1,3 cigarrillos por día. [90]
Hay cierta evidencia de reducciones leves en la altura con el tratamiento prolongado en niños. [91] Se ha estimado que esta reducción es de 1 centímetro (0,4 pulgadas) o menos por año durante los primeros tres años, con una disminución total de 3 centímetros (1,2 pulgadas) en 10 años. [92] [93]
El metilfenidato puede empeorar la psicosis en personas psicóticas y, en casos muy raros, se ha asociado con la aparición de nuevos síntomas psicóticos. [95] Debe usarse con extrema precaución en personas con trastorno bipolar debido a la posible inducción de manía o hipomanía . [96] Ha habido informes muy raros de ideación suicida , pero algunos autores afirman que la evidencia no respalda un vínculo. [91] Ocasionalmente se informa logorrea y muy raramente se informan alucinaciones visuales. [87] El priapismo es un evento adverso muy raro que puede ser potencialmente grave. [97]
Estudios encargados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos, no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de metilfenidato u otros estimulantes del TDAH. [98]
Dado que algunos efectos adversos pueden surgir únicamente durante el uso crónico de metilfenidato, se recomienda estar constantemente atento a los efectos adversos. [99]
Una revisión Cochrane de 2018 determinó que el metilfenidato podría estar asociado con efectos secundarios graves, como problemas cardíacos, psicosis y muerte. La certeza de la evidencia se consideró muy baja. [100]
La misma revisión encontró evidencia tentativa de que puede causar efectos adversos graves y no graves en los niños. [100] [d]
El tratamiento de una sobredosis de metilfenidato generalmente implica la administración de benzodiazepinas , con antipsicóticos , agonistas de los receptores α-adrenoactivos y propofol como terapias de segunda línea. [102]
En el envase de una formulación de metilfenidato se desaconseja triturar los comprimidos. Está incluido en la Lista X del sistema de clasificación de medicamentos de la India. Los medicamentos de la Lista X suelen contener medicamentos de los que se puede abusar, como los barbitúricos o los estimulantes, como las anfetaminas.
Adicción y dependencia
El metilfenidato es un estimulante con un riesgo de adicción y dependencia similar al de la anfetamina . Tiene un riesgo moderado entre las drogas adictivas ; [104] [105] en consecuencia, la adicción y la dependencia psicológica son posibles y probables cuando el metilfenidato se usa en dosis altas como droga recreativa. [105] Cuando se usan por encima del rango de dosis médica, los estimulantes se asocian con el desarrollo de psicosis estimulante . [106]
Mecanismos biomoleculares
El metilfenidato tiene el potencial de inducir euforia debido a su efecto farmacodinámico (es decir, inhibición de la recaptación de dopamina ) en el sistema de recompensa del cerebro . En dosis terapéuticas, los estimulantes para el TDAH no activan suficientemente el sistema de recompensa; en consecuencia, cuando se toman según las indicaciones en dosis que se prescriben comúnmente para el tratamiento del TDAH, el uso de metilfenidato carece de la capacidad de causar una adicción . [105]
Cuando el metilfenidato se ingiere simultáneamente con etanol , se forma un metabolito llamado etilfenidato mediante transesterificación hepática , [111] [112] de forma similar a la formación hepática de cocaetileno a partir de cocaína y etanol. La potencia reducida del etilfenidato y su formación menor significa que no contribuye al perfil farmacológico en dosis terapéuticas e incluso en casos de sobredosis las concentraciones de etilfenidato siguen siendo insignificantes. [113] [112]
La ingestión concomitante de alcohol también aumenta los niveles plasmáticos de d-metilfenidato hasta en un 40%. [114]
La toxicidad hepática por metilfenidato es extremadamente rara, pero evidencia limitada sugiere que la ingesta de agonistas β-adrenérgicos con metilfenidato puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. [115]
El metilfenidato es un psicoestimulante que aumenta la actividad del sistema nervioso central a través de la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores noradrenalina y dopamina . Como sugieren los modelos de TDAH, se asocia con alteraciones funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro , en particular los que involucran a la dopamina en las vías mesocorticales y mesolímbicas y a la noradrenalina en la corteza prefrontal y el locus coeruleus . [119] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina pueden ser eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Cuando se detiene la recaptación de esos neurotransmisores, su concentración y sus efectos en la sinapsis aumentan y duran más, respectivamente. Por lo tanto, el metilfenidato se denomina inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina. [113] Al aumentar los efectos de la noradrenalina y la dopamina, el metilfenidato aumenta la actividad del sistema nervioso central y produce efectos como mayor estado de alerta, menor fatiga y mejor atención. [119] [120]
El metilfenidato es más activo en la modulación de los niveles de dopamina (DA) y, en menor medida, de noradrenalina (NE). [121] El metilfenidato se une a los transportadores de dopamina (DAT) y de noradrenalina (NET) y los bloquea. [122] Existe variabilidad entre el bloqueo de DAT y la dopamina extracelular, lo que lleva a la hipótesis de que el metilfenidato amplifica la actividad basal de la dopamina, lo que lleva a la falta de respuesta en aquellos con baja actividad basal de DA. [123] En promedio, el metilfenidato provoca un aumento de 3 a 4 veces en la dopamina y la noradrenalina en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal . [2] Los estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento a largo plazo con estimulantes para el TDAH (específicamente, anfetamina y metilfenidato) disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH. [124] [125] [126] [f]
Tanto la anfetamina como el metilfenidato son fármacos predominantemente dopaminérgicos , aunque sus mecanismos de acción son distintos. El metilfenidato actúa como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina, mientras que la anfetamina es a la vez un agente liberador e inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina. El mecanismo de acción del metilfenidato en la liberación de dopamina y noradrenalina es fundamentalmente diferente de la mayoría de los demás derivados de la fenetilamina , ya que se cree que el metilfenidato aumenta la tasa de disparo neuronal , [127] [128] [129] mientras que la anfetamina reduce la tasa de disparo, pero provoca la liberación de monoaminas al revertir el flujo de las monoaminas a través de transportadores de monoaminas mediante un conjunto diverso de mecanismos, incluida la activación de TAAR1 y la modulación de la función de VMAT2 , entre otros mecanismos. [130] [131] [g] [132] [h]
La diferencia en el mecanismo de acción entre el metilfenidato y la anfetamina hace que el metilfenidato inhiba los efectos de la anfetamina sobre los transportadores de monoamina cuando se administran conjuntamente. [130] [ se necesita una mejor fuente ]
Existen algunos hallazgos paradójicos que se oponen a la idea de que el metilfenidato actúa como antagonista silencioso de la DAT (inhibidor de la DAT). [135] Se necesita una ocupación del 80% de la DAT para el efecto euforizante del metilfenidato, pero se ha descubierto que la readministración de metilfenidato más allá de este nivel de ocupación de la DAT produce efectos euforizantes igualmente potentes (a pesar de que la ocupación de la DAT no cambia con la administración repetida). [135] Por el contrario, no se ha observado que otros inhibidores de la DAT, como el bupropión, exhiban este efecto. [136] Estas observaciones han impulsado la hipótesis de que el metilfenidato puede actuar como un "agonista inverso de la DAT" o un "modificador alostérico negativo de la DAT" al invertir la dirección del eflujo de dopamina por la DAT en dosis más altas. [137]
El metilfenidato puede proteger a las neuronas de los efectos neurotóxicos de la enfermedad de Parkinson y del trastorno por consumo de metanfetamina . [138] El mecanismo hipotético de neuroprotección es a través de la inhibición de las interacciones metanfetamina-DAT y mediante la reducción de la dopamina citosólica, lo que conduce a una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas con la dopamina . [138]
Los enantiómeros dextrógiros son significativamente más potentes que los enantiómeros levógiros, por lo que algunos medicamentos solo contienen dexmetilfenidato. [121] La dosis diaria máxima estudiada de metilfenidato OROS parece ser de 144 mg/día. [139]
Farmacocinética
El metilfenidato administrado por vía oral tiene una biodisponibilidad del 11-52% con una duración de acción de alrededor de 2-4 horas para la liberación instantánea (es decir, Ritalin), 3-8 horas para la liberación sostenida (es decir, Ritalin SR) y 8-12 horas para la liberación prolongada (es decir, Concerta). La vida media del metilfenidato es de 2-3 horas, dependiendo del individuo. El tiempo de pico plasmático se alcanza alrededor de las 2 horas. [14] El metilfenidato tiene una baja unión a proteínas plasmáticas del 10-33% y un volumen de distribución de 2,65 L/kg. [11]
El dextrometilfenidato es mucho más biodisponible que el levometilfenidato cuando se administra por vía oral y es el principal responsable de la psicoactividad del metilfenidato racémico . [14]
La biodisponibilidad oral y la velocidad de absorción del metilfenidato de liberación inmediata aumentan cuando se administra con una comida. [140] Los efectos de una comida rica en grasas sobre la Cmax observada difieren entre algunas formulaciones de liberación prolongada , con formulaciones combinadas IR/ER y OROS que muestran niveles reducidos de Cmax [ 141] mientras que las formulaciones de liberación prolongada basadas en líquido mostraron niveles aumentados de Cmax cuando se administran con una comida rica en grasas, según algunos investigadores. [142] Sin embargo, un estudio de 2003 no mostró ninguna diferencia entre la administración de una comida rica en grasas y una administración en ayunas de metilfenidato oral. [143]
El metilfenidato se metaboliza en ácido ritalínico por las enzimas CES1A1 en el hígado. El dextrometilfenidato se metaboliza selectivamente a un ritmo más lento que el levometilfenidato. [144] El 97% del fármaco metabolizado se excreta en la orina, y entre el 1 y el 3% se excreta en las heces. Una pequeña cantidad, menos del 1%, del fármaco se excreta en la orina en su forma inalterada. [11]
Son posibles cuatro isómeros del metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales . Se distinguen un par de isómeros treo y un par de eritro , de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato exhibe los efectos farmacológicamente deseados. [121] [147] Los diastereómeros eritro son aminas presoras , una propiedad que no comparten los diastereómeros treo. Cuando se introdujo el fármaco por primera vez, se vendió como una mezcla 4:1 de diastereómeros eritro:treo, pero más tarde se reformuló para contener solo los diastereómeros treo. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene ningún diastereómero eritro, es decir, (±)-treo-metilfenidato. Dado que los isómeros treo son favorecidos energéticamente, es fácil epimerizar cualquiera de los isómeros eritro no deseados. El fármaco que contiene únicamente metilfenidato dextrógiro se denomina a veces d-TMP, aunque este nombre se utiliza raramente y se le conoce mucho más comúnmente como dexmetilfenidato , d-MPH o d-treo-metilfenidato. Se ha publicado una revisión sobre la síntesis de clorhidrato de (2 R ,2' R )-(+)- treo -metilfenidato enantioméricamente puro . [148]
Síntesis de metilfenidato
Detección en fluidos biológicos
La concentración de metilfenidato o ácido ritalínico , su principal metabolito , puede cuantificarse en plasma, suero o sangre completa para monitorear el cumplimiento en aquellos que reciben el fármaco terapéuticamente, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. [151]
Historia
El metilfenidato se sintetizó por primera vez en 1944 y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1955. [152] [153] [154] Fue sintetizado por el químico Leandro Panizzon y vendido por la compañía suiza CIBA (ahora Novartis ). [152] Nombró el fármaco en honor a su esposa Margarita, apodada Rita, que usaba Ritalin para compensar la presión arterial baja. [155] No se informó que el metilfenidato fuera un estimulante hasta 1954. [156] [157] El fármaco se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [158] Originalmente, se comercializó como una mezcla de dos racematos , 80% (±)-eritro y 20% (±)-treo, bajo la marca Centedrin. [156] Estudios posteriores de los racematos mostraron que la actividad estimulante central está asociada con el racemato treo y se centraron en la separación e interconversión del isómero eritro en el isómero treo más activo. [156] [159] [160] [161] Se eliminó el isómero eritro y ahora las formulaciones modernas de metifenidato contienen solo el isómero treo en una mezcla 50:50 de isómeros d y l . [156]
El metilfenidato se utilizó por primera vez para aliviar el coma inducido por barbitúricos , la narcolepsia y la depresión. [162] Más tarde se utilizó para tratar los déficits de memoria en los ancianos. [163] A partir de la década de 1960, se utilizó para tratar a niños con TDAH basándose en trabajos anteriores, empezando por los estudios del psiquiatra estadounidense Charles Bradley [164] sobre el uso de fármacos psicoestimulantes, como la benzedrina , con los entonces llamados "niños inadaptados". [165] La producción y prescripción de metilfenidato aumentó significativamente en la década de 1990, especialmente en los Estados Unidos, a medida que el diagnóstico de TDAH comenzó a entenderse mejor y a ser más aceptado en general dentro de las comunidades médicas y de salud mental. [166]
En 2000, Alza Corporation recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. para comercializar Concerta, una forma de liberación prolongada de metilfenidato. [12] [167] [168]
Se estimó que el número de dosis de metilfenidato utilizadas a nivel mundial en 2013 aumentó un 66% en comparación con 2012. [169] En 2022, fue el 32.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 17 millones de recetas. [32] Está disponible como medicamento genérico . [4]
Sociedad y cultura
Nombres
Metilfenidato de marca suiza "Ritalin"
Las formulaciones de liberación instantánea y de liberación prolongada de la marca india "AddWize" cuestan US$1,9 por una tira de liberación instantánea y US$2,9 por una tira de liberación prolongada de AddWize.
En el sentido de las agujas del reloj desde arriba: Concerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Metilfenidato TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 40 mg
El metilfenidato se vende en la mayoría de los países del mundo. [170] : 8–9 Los nombres comerciales del metilfenidato incluyen Ritalin (en honor a Rita, la esposa del descubridor de la molécula), Rilatine (en Bélgica para evitar un conflicto de nombre comercial con la compañía farmacéutica RIT), Concerta, [12] Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Konsenidat, Equasym, Foquest, [171] Methylin, Penid, Phenida, Prohiper y Tradea. [170] : 8–9
Formularios disponibles
El enantiómero dextrógiro del metilfenidato, conocido como dexmetilfenidato, se vende como genérico y bajo las marcas Focalin y Attenade, tanto en forma de liberación inmediata como de liberación prolongada. Hay algunas pruebas de que el dexmetilfenidato tiene una mejor biodisponibilidad y una duración de acción más prolongada que el metilfenidato. [133]
De liberación inmediata
Fórmula estructural de la sustancia de la serie de comprimidos de Ritalin. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) El volumen de distribución fue de 2,65 ± 1,11 L/kg para d-metilfenidato y de 1,80 ± 0,91 L/kg para l-metilfenidato tras la ingestión de un comprimido de Ritalin. [10]
Fórmula estructural de la sustancia contenida en el comprimido de Concerta. Tras la administración de Concerta, las concentraciones plasmáticas del isómero l fueron aproximadamente 1/40 las concentraciones plasmáticas del isómero d. [12] Tenga en cuenta que la sustancia es la misma que para Concerta: las diferencias radican en otros aspectos de las píldoras individuales.
El metilfenidato se comercializaba originalmente como una fórmula de mezcla racémica de liberación inmediata bajo la marca comercial Ritalin de Novartis, aunque también existen varios genéricos, algunos de ellos con otras marcas comerciales. Entre las marcas comerciales genéricas se encuentran Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn y Rubifen. [ cita requerida ]
Los comprimidos de Concerta están marcados con las letras "ALZA" seguidas de: "18", "27", "36" o "54", que corresponden a la dosis en miligramos. Aproximadamente el 22% de la dosis es de liberación inmediata, [182] y el 78% restante de la dosis se libera durante 10 a 12 horas después de la ingestión, con un aumento inicial durante las primeras 6 a 7 horas y una disminución posterior en la liberación del fármaco. [183]
Las cápsulas de Ritalin LA están marcadas con las letras "NVR" (abreviatura: Novartis) seguidas de: "R20", "R30" o "R40", según la dosis (mg). Ritalin LA [86] proporciona dos dosis estándar: la mitad de la dosis total se libera inmediatamente y la otra mitad se libera cuatro horas después. En total, cada cápsula es efectiva durante aproximadamente ocho horas.
Las cápsulas de CD de metadatos contienen dos tipos de perlas: el 30 % son de liberación inmediata y el 70 % restante son de liberación sostenida de manera uniforme. [184]
Los comprimidos de liberación retardada/CR/para adultos/modificada de Medikinet son una cápsula oral de liberación prolongada de metilfenidato. Liberan el 50 % de la dosis como MPH de liberación prolongada y el 50 % restante en 3 a 4 horas. [185] [186]
Jornay PM es una formulación de liberación retardada que se toma antes de acostarse. Un recubrimiento de polímero externo retrasa la liberación inicial del fármaco hasta 8 horas después de la administración, después de lo cual un recubrimiento interno regula la velocidad de absorción del fármaco. La concentración plasmática máxima se produce 14 horas después de la administración. [181] Esta formulación fue motivada por la necesidad de un medicamento pediátrico para el TDAH que sea activo inmediatamente después de despertarse por la mañana, ya que la mayoría de las formulaciones de acción prolongada presentan un retraso entre la administración y la absorción que conduce a un efecto terapéutico inadecuado en la madrugada. [187]
Parche para la piel
En Estados Unidos se comercializa un parche cutáneo de metilfenidato con la marca Daytrana. Fue desarrollado y comercializado por Noven Pharmaceuticals y aprobado en Estados Unidos en 2006. [13] También se lo conoce como sistema transdérmico de metilfenidato (SMT). Está aprobado como tratamiento de una vez al día en niños con TDAH de 6 a 17 años. Se prescribe principalmente como tratamiento de segunda línea cuando las formas orales no se toleran bien o si las personas tienen dificultades para cumplir con el tratamiento. La presentación original de Noven ante la FDA indicaba que debería utilizarse durante 12 horas. Cuando la FDA rechazó la presentación, solicitó pruebas de que un período de tiempo más corto era seguro y eficaz; Noven proporcionó dichas pruebas y se aprobó para un período de 9 horas. [188]
El metilfenidato administrado por vía oral está sujeto a un metabolismo de primer paso , por el cual el isómero levo- se metaboliza ampliamente. Al evitar este metabolismo de primer paso, las concentraciones relativas de l-treo-metilfenidato son mucho más altas con la administración transdérmica (50-60% de las de dexmetilfenidato en lugar de aproximadamente 14-27%). [189]
Se ha descubierto que la concentración sérica máxima de metilfenidato de 39 nanogramos/ml se produce entre 7,5 y 10,5 horas después de la administración. [13] Sin embargo, el inicio del efecto máximo se produce a las 2 horas y los efectos clínicos persisten hasta 2 horas después de retirar el parche. La absorción aumenta cuando el parche transdérmico se aplica sobre piel inflamada o piel que ha estado expuesta al calor. La absorción dura aproximadamente 9 horas después de la aplicación (sobre piel normal, no expuesta al calor y no inflamada). El 90% del medicamento se excreta en la orina en forma de metabolitos y fármaco inalterado. [13]
Formulación parenteral
Cuando se comercializó en Estados Unidos, el metilfenidato estaba disponible en CIBA en forma parenteral para uso de profesionales médicos. Venía en viales de dosis múltiples de 10 ml que contenían 100 mg de clorhidrato de metilfenidato y 100 mg de lactosa en forma liofilizada (liofilizada). También estaba disponible en ampollas de dosis única que contenían 20 mg de clorhidrato de metilfenidato. Las instrucciones eran reconstituir con 10 ml de disolvente estéril (agua). La indicación era de 10 a 20 mg (1,0 ml de MDV, hasta una ampolla de un solo uso completa) para producir un estado de concentración y locuacidad que podría ayudar a ciertos pacientes a romper la resistencia a la terapia. El metilfenidato parenteral se suspendió debido a la preocupación por el beneficio real y por inducir una dependencia psíquica. Este no es un suero de la verdad en el sentido normal, ya que no afecta la capacidad de controlar el flujo de información como lo haría un agente barbitúrico (Pentotal) o similar. [ cita requerida ]
El metilfenidato ha sido objeto de controversia en relación con su uso en el tratamiento del TDAH. La prescripción de medicamentos psicoestimulantes a niños para reducir los síntomas del TDAH ha sido un punto importante de crítica. [202] [ necesita citar para verificar ] La afirmación de que el metilfenidato actúa como una droga de entrada ha sido desacreditada por múltiples fuentes, [203] según las cuales el abuso es estadísticamente muy bajo y "la terapia estimulante en la infancia no aumenta el riesgo de trastornos posteriores por abuso de drogas y alcohol más adelante en la vida". [204] Un estudio encontró que la medicación para el TDAH no estaba asociada con un mayor riesgo de consumo de cigarrillos y, de hecho, los tratamientos estimulantes como el Ritalin parecían reducir este riesgo. [205] Las personas tratadas con estimulantes como el metilfenidato durante la infancia tenían menos probabilidades de tener trastornos por consumo de sustancias en la edad adulta. [206]
Entre los países con las tasas más altas de uso de la medicación metilfenidato se encuentra Islandia, [207] donde las investigaciones muestran que la droga fue la sustancia más comúnmente utilizada entre las personas que se inyectan drogas . [208] El estudio involucró a 108 personas que se inyectan drogas y el 88% de ellas se habían inyectado metilfenidato en los últimos 30 días y para el 63% de ellas, el metilfenidato fue la sustancia más preferida.
El metilfenidato ha demostrado algunos beneficios como terapia de reemplazo para personas adictas y dependientes de la metanfetamina . [215] El metilfenidato y la anfetamina se han investigado como un reemplazo químico para el tratamiento de la adicción a la cocaína . [216] [217] No se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la adicción a la cocaína o a los psicoestimulantes o la dependencia psicológica. [218]
^
Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas... los efectos de mejora cognitiva de los psicoestimulantes implican la elevación preferencial de las catecolaminas en la corteza prefrontal y la activación posterior de los receptores de noradrenalina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de la corteza prefrontal en función de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 frente a los α1. [73]
^
Los resultados de este metanálisis... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para los adultos sanos normales en general, aunque también indican que estos efectos son de tamaño modesto. [74]
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Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH... [Ahora] se cree que la dopamina y la noradrenalina, pero no la serotonina, producen los efectos beneficiosos de los estimulantes en la memoria de trabajo. En dosis abusivas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo... los estimulantes actúan no sólo en la función de la memoria de trabajo, sino también en los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la relevancia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero que son tediosas... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y noradrenalina. [75]
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"Nuestros hallazgos sugieren que el metilfenidato puede estar asociado con una serie de eventos adversos graves, así como con una gran cantidad de eventos adversos no graves en niños" "Con respecto a los eventos adversos asociados con el tratamiento, nuestra revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no demostró un aumento en los eventos adversos graves, pero una alta proporción de participantes sufrió una variedad de eventos adversos no graves". [100]
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El tratamiento de la sobredosis de anfetamina, dextroanfetamina y metilfenidato es en gran medida de apoyo, con especial atención a la interrupción del síndrome simpaticomimético con el uso prudente de benzodiazepinas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiazepinas, las terapias de segunda línea incluyen antipsicóticos como ziprasidona o haloperidol, agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos centrales como dexmedetomidina o propofol. ... Sin embargo, las muertes son raras con la atención adecuada. [102]
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Las regiones de los ganglios basales, como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudado, se ven afectadas estructuralmente en los niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en las regiones límbicas, como la corteza cerebral anterior y la amígdala, son más pronunciados en las poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la infancia hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos en la estructura cerebral. [126]
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VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biógenas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR) ... La liberación de DA por parte de AMPH desde las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través de "transporte inverso" a través de DAT. [131]
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A pesar de los desafíos que implica determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que constituyen la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para la DAT como para la VMAT, las anfetaminas pueden ser transportadas hasta el citosol y luego secuestradas en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular. [132]
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^ Koyuncu A, İnce E, Ertekin E, Tükel R (2019). "Comorbilidad en el trastorno de ansiedad social: desafíos diagnósticos y terapéuticos". Drugs Context . 8 : 212573. doi :10.7573/dic.212573. PMC 6448478 . PMID 30988687. El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), otro trastorno infantil que se extiende a la edad adulta, es una afección pasada por alto que tiene altas tasas de comorbilidad con el TAE.31 Solo recientemente, la evidencia creciente sugiere que la relación entre los dos trastornos es más estrecha de lo que se pensaba anteriormente. Varios estudios encontraron altas tasas (hasta 60-70%) de comorbilidad de TDAH infantil, especialmente del tipo predominantemente inatento, en adultos con TAS.67,157,158 Además, los estudios de seguimiento mostraron que la prevalencia de por vida del TAS entre los pacientes con TDAH es mayor en comparación con los controles sanos.159 En estudios de tratamiento que investigaron a pacientes con TAS más comorbilidad de TDAH, se encontró que los medicamentos para el TDAH, como el metilfenidato o la atomoxetina, podrían mejorar eficazmente los síntomas de ambos trastornos al mismo tiempo.160-163 Según una hipótesis de desarrollo, el TAS puede estar vinculado etiológicamente al TDAH en un subgrupo de pacientes y, por lo tanto, el TAS puede desarrollarse de manera secundaria al TDAH.31
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