La ciudad está localizada en la región norcentral del país conocida como el Valle del Cibao, a unos 155 km al noroeste de Santo Domingo y a una altitud media de 178 msnm.
El río Yaque del Norte pasa por Santiago de los Caballeros, que se encuentra entre la Cordillera Central y la Cordillera Septentrional, dos de las tres grandes cadenas montañosas que forman el Valle del Cibao.
En 1506, la villa que se forma alrededor de este es trasladada a orillas del río Jacagua.
Los sobrevivientes se instalan en los terrenos colindantes con el río Yaque del Norte, ubicación actual de la ciudad.
El neoclasicismo europeo queda representado en el Palacio Consistorial, construido entre 1892 y 1895, por el arquitecto belga Luis Bogaert.
La ciudad y el país también forman aparte de la zona de huracanes, sin embargo, el municipio está más protegido que en otras partes del país debido a su ubicación en el Valle del Cibao.
Esto hace que Santiago sea un importante centro económico y financiero de la República Dominicana.
El sector servicios ha crecido mucho en los últimos años, lo que es ideal para una mayor expansión.
Al igual que Santo Domingo, el municipio ha experimentado recientemente una época de rápido crecimiento y desarrollo.
Su construcción fue iniciada por Rafael Leónidas Trujillo y se inauguró en 1962, un año después de su muerte.
El legado antitrujillista de la familia Patiño no comenzó con los hermanos, sino con su padre que fue asesinado en 1931 en la primera insurrección contra Trujillo.
Santiago posee un sistema de transporte conformado por los carros públicos (conchos) que integran 42 rutas, 28 interurbanas y 14 sub-urbanas.
Otras carreteras de menor importancia conectan la ciudad con Puerto Plata, Samaná, y la región noroeste del país.
En general, Santiago tiene una buena conexión a través de carreteras con el resto del país.