Junto con Palestrina y Victoria, está considerado como uno de los compositores más influyentes del siglo XVI.En Milán donde reside entre 1547 y 1549 se hospeda en Hoste da Reggio, cuna de madrigalistas, una influencia que fue definitoria en su estilo musical inicial.Luego se muda a Roma, donde trabaja para el Archiduque de Florencia, quien mantenía un hospedaje allí.El papa Gregorio XIII lo nombró caballero, y luego el rey de Francia, Carlos IX lo invitó a su corte, donde entre otras cosas le encargó poner en música los siete salmos penitenciales (Psalmi Davidis pœnitentiales) como expiación por la Noche de San Bartolomé.Escribió más de 2233 composiciones, incluyendo música vocal con letras en latín, francés, italiano y alemán, en todos los géneros conocidos en su época.No se conoce música estrictamente instrumental que sobreviva hoy, o siquiera haya existido.Esto constituye una interesante omisión para un compositor tan prolífico y abarcativo, en una época en que la música instrumental se convertía en el más destacado medio de expresión del arte Europeo.Esta práctica no era aceptada (sólo soportada) por su empleador, como lo confirma la correspondencia que todavía se conserva.Además de sus tradicionales misas-parodias, escribió una considerable cantidad de "Misas breves", destinadas a servicios resumidos, por ejemplo en los días que el duque Albrecht salía a cazar, cuando no deseaba ser demorado por una extensa música polifónica.La más corta de todas es una actualmente conocida como "Jäger Mass" (Misa del cazador).Tres de estas Misas son para doble coro, y deben haber influido a su vez en los venecianos.El significado exacto del término es motivo de debate, aunque existe consenso entre los musicólogos que implica una disposición de los textos intensamente expresiva, cromatismo, y lo que podría explicarse como "música para conocedores".Algunos progresiones de acordes en esta obra no se volverían a producir hasta que surgiesen algunas composiciones del siglo XX.Su producción varía de lo sublime a lo ridículo, y muestra un sentido del humor que habitualmente no se asocia con la música sacra.En sus madrigales, muchos de los cuales escribió durante su estancia en Roma, el género es claro y conciso, incluyendo obras que son fácilmente memorizables.Las palabras inglesas refieren a Un jour vis un foulon qui fouloit (como Monsieur Mingo), cantada por una justicia silenciosa borracha, en el Acto V, Escena 3.Un tercer tipo de composición secular producida por Lasso fueron canciones en alemán, escritas en su madurez, cuando ya estaba bien establecido en Múnich.
Lasso dirigiendo un conjunto de cámara, pintura de Hans Mielich.