En el siglo XIX la población del Gran Ducado era de unos 1.815.000 habitantes.
En 1494 Pedro el Fatuo, incapaz de oponerse eficazmente a la entrada del rey de Francia Carlos VIII en Florencia, se ve obligado a huir.
Francisco Esteban, el primer gran duque de la Casa de Lorena, estaba destinado a acompañar a su mujer, María Teresa de Austria, en el trono imperial como Francisco I o Franz I (primero corregente, fue nombrado emperador en 1745).
Bajo su mandato el gran ducado experimentó la fase más innovadora del llamado "gobierno lorenés", en el que una sólida política agraria se vio acompañada de reformas en el comercio, en la administración pública y en la justicia.
Al subir Pedro Leopoldo al trono imperial como Leopoldo II, una vez más, fue su segundo hijo Fernando III de Lorena, (gran duque entre 1790 y 1824), quien le sucedió, teniendo que bregar con los acontecimientos relacionados con el periodo napoleónico.