Durante su estancia en esta última ciudad los republicanos exiliados de Florencia reclamaron al emperador una reforma de las leyes que revirtiera la situación política al estado anterior a 1532, aunque sus solicitudes no tuvieron efecto.

Cómplice de las frecuentes aventuras amorosas del duque pero sin su confianza en cuestiones políticas, pronto comenzó a desarrollar hacia él un fuerte resentimiento.

[10]​ Las verdaderas causas del asesinato fueron dudosas ya desde el mismo momento de los hechos.

[11]​[12]​ Para entonces Lorenzino había huido a Bolonia y de allí a Venecia, donde se presentó ante Filippo Strozzi para proponerle que los exiliados florentinos retomaran el gobierno del ducado e instauraran nuevamente la república, pero pocos días después ya había sido elegido duque Cosimo I de Medici, por obra principalmente de Francesco Guicciardini y Francesco Vettori, que temían que en el vacío de poder Florencia quedara en manos del emperador Carlos V.

A su regreso a Italia en septiembre, los exiliados florentinos que anteriormente le habían ayudado habían sido derrotados en la batalla de Montemurlo, en Florencia se había ofrecido una recompensa de 4000 florines y una suculenta pensión a quien lo matara, el emperador Carlos lo había declarado culpable de lesa majestad haciendo imposible el perdón, y el gobierno veneciano dudaba que fuera aconsejable ofrecerle su hospitalidad.

Lorenzino partió a Francia y durante los años siguientes residió junto a la corte de Francisco I, acogido por el tesorero real Giuliano Buonaccorsi y por su tío el obispo de Saintes Giuliano Soderini.

Los agentes florentinos y cesáreos le seguían los pasos: en el otoño de 1546 la góndola del nuncio Giovanni della Casa fue asaltada suponiendo que Lorenzino viajaba en ella.

Lorenzino solía frecuentar las tertulias celebradas en el palacio Centani donde residía el matrimonio formado por Antonio Centani y Elena Barozzi, atraído por la belleza de Elena aunque no correspondido en sus afectos.

El 26 de febrero sus dos asesinos le siguieron hasta aquí desde la salida de su casa en Campo San Polo, y lo apuñalaron hasta la muerte junto a su tío Alessandro Soderini al pie del puente S.

Algunos autores identifican a la madre como Elena Barozzi,[9]​ aunque otros niegan que fuera ella[19]​[20]​ u omiten su nombre.