Nació en Milán, Italia, en el seno de una familia de artistas: su padre era el actor Giuseppe Brignone, y su hermana la actriz Mercedes Brignone.

Tras un período como actor teatral junto a su hermana Mercedes, en 1914 se trasladó a Roma, debutando en el mundo del cine tras casarse con la también actriz Lola Visconti.

En 1915 se inició como director cinematográfico con el filme mudo Odette.

Con la llegada del cine sonoro firmó diversas obras de gran éxito comercial, y en 1934 fue el primer director italiano en vencer en el Festival Internacional de Cine de Venecia en la categoría de "mejor film italiano" con la cinta Teresa Confalonieri.

Guido Brignone en Internet Movie Database (en inglés).