A su llegada a España en 1517, Carlos I, con 17 años, conoció a su abuelastra, Germana de Foix, de 29 años, una mujer discreta y afectuosa que aún no padecía los problemas de obesidad que tuvo más tarde.
Pronto surgió entre los dos una apasionada relación amorosa, según Fernández Álvarez, de la que nació una hija, Isabel, y aunque nunca fue reconocida oficialmente, Germana de Foix se refiere a ella en su testamento como la «infanta Isabel» —título que no le podía corresponder— y a su padre como «el emperador».
Carlos I la nombró virreina y lugarteniente general de Valencia y al marqués de Brandeburgo, capitán general del reino.
Durante su mandato, impulsó una feroz persecución contra los agermanados, cuyos bienes fueron confiscados, y emprendió un proceso de refeudalización.
In memoria scripsit (Crónica del Reino de Valencia) (Viciana)».
“Ittem, llegamos(legamos) y dexamos(dejamos) aquel hilo de perlas gruessas de nuestra persona, que es el mejor que tenemos, en el qual ay (hay) ciento y treynta y tres perlas, a la Serenissima doña Ysabel, Ynfanta de Castilla, hija de la Maj.del Emperador, mi señor e hijo, y esto por el sobrado amor que tenemos a su alteza” La gran incógnita era saber quién era Isabel de Castilla y por qué Germana le dejaba en su testamento una joya tan valiosa.
En el texto podemos observar que la propia Germana trata a Isabel de alteza y como hija de la majestad del emperador, refiriéndose a Carlos V.
el legado de las perlas que dexa a la serma.