Más tarde, trataron de llevar a cabo otras propuestas matrimoniales con los reyes franceses Luis XII y Francisco I, el polaco Segismundo I o el duque Antonio de Lorena.

Ella pudo haber tenido un romance con Federico II, conde Palatino del Rin, ya que en 1517 cayó en manos de su hermano Carlos una carta de amor del conde dirigida a Leonor.

No volvería a verla en muchos años, siendo la relación entre madre e hija distante y difícil, sobre todo para la infanta portuguesa, que nunca perdonó a su madre el abandono.

En 1523, fue prometida con Carlos III de Borbón, noble francés que se oponía a Francisco I por la disputa entre él y la madre del rey, no obstante dicho matrimonio nunca tuvo lugar.

Por entonces, Leonor había perdido el brío en su persona: se había vuelto enfermiza, delicada, y estaba, además, afectada por elefantiasis, una enfermedad que hincha y deforma las piernas, dejándolas amoratadas.

Durante muchos años, Leonor trató, ayudada por su hermano, el consentimiento del rey de Portugal para que su hija María viviera con ella.

Su hermana María murió el 18 de octubre del mismo año.

Ambos hijos son de su matrimonio con Manuel I de Portugal: Leonor desarrolló un gusto por la retratística y durante su vida apoyó a artistas como Joos van Cleve, Jean Clouet o Léonard Limosin, aunque solo dos aparecerían como pintores de la reina, Corneille de Lyon y Antoine Trouvéon, quienes retrataron a su familia y a la corte francesa del momento.