Las ambiciones de Felipe el Hermoso con respecto al Reino de Castilla, su tendencia francófila en política exterior, consolidada en el I Tratado de Blois, contraria a los intereses del rey aragonés, llevaron a Fernando, en lo que se considera una hábil maniobra política, a buscar la alianza del rey francés para desbaratar la jugada de su yerno, Felipe.
Mediante él, Luis XII de Francia cedía y transfería a su sobrina los derechos que entendía tener sobre Nápoles, derechos que pasarían a los hijos del matrimonio, si los había, y, si no, revertirían al rey francés.
Además, se obligaba a ayudar a Fernando contra el emperador Maximiliano de Austria y su hijo, Felipe el Hermoso.
De haber sobrevivido, Castilla y Aragón se hubieran separado definitivamente.
Fernando conseguía con ello consolidar su dominio sobre Nápoles y tras la alianza con los Estados Pontificios en 1510, Julio II excomulgó al rey francés, rompiéndose así el contenido del tratado.