Su madre fue Catherine d'Amboise; por esta rama, sus abuelos Pierre d'Amboise y Anne de Beuil habían tenido diecisiete hijos, entre los que destacaron Charles, que fue gobernador de Isla de Francia, Champaña y Borgoña y consejero de Luis XI; el cardenal George, los obispos Jean, Louis, Pierre y Jacques; Emery, gran maestre de San Juan de Jerusalén; otro Jean, teniente del rey en Normandía, y Hugues, capitán de la casa de Luis XII.
François Guillaume tuvo varios hermanos: Pierre, que fue lugarteniente del rey en Languedoc, Guy, Marie, que fue abadesa, Margherite-Françoise, Catherine y Antoinette.
En 1501 fue nombrado administrador de la diócesis de Saint-Pons-de-Thomières[a] y el año siguiente arzobispo de Narbona,[b] con dispensa del papa Alejandro VI por no tener la edad canónica ni haber recibido las órdenes menores.
[5] Se halló presente en los dos cónclaves de septiembre y octubre de 1503 en los que fueron elegidos papas Pío III y Julio II, oficiando como conclavista de George d'Amboise junto con Claude de Seyssel y Giovanni Lascaris,[6] y en la recepción en Roma del duque de Urbino Guidobaldo de Montefeltro como orador del rey de Francia, junto con el obispo de Rennes Robert Guibé y el de Trani Juan Castellar.
[7] Gracias a la influencia de su tío, en noviembre de 1503 Julio II le creó cardenal en el mismo consistorio en que también lo fueron Clemente Grosso della Rovere, Galeotto Franciotti della Rovere y Juan de Zúñiga.