Hijo de Antonio Grosso, notario de Savona (República de Génova), y de Maria Basso della Rovere, tuvo cuatro hermanos: Leonardo, Galeazzo, Francesco y Bartolomeo, y tres hermanas: Nicoletta, Luchina e Isabella.
[1][2][3] Su ascenso en la carrera eclesiástica se debió a su familia materna.
Su madre era sobrina de Sixto IV,[4] que tras ser elegido papa en 1471 comenzó una práctica intensiva del nepotismo acostumbrado en la época concediendo cargos y beneficios eclesiásticos a sus parientes.
Profeso en la Orden de San Francisco, en 1483 su tío abuelo Sixto IV lo nombró obispo de Mende, en Francia.
[5] Durante el pontificado de Inocencio VIII ejerció como tesorero papal en Perugia; durante el de Alejandro VI se le concedió in commendam la abadía de Bonnecombe, y su primo segundo el cardenal Giuliano, que enemistado con el papa residía en Francia como legado en Aviñón, le nombró su lugarteniente.