El primer obispo documentado fue Nectario, que participó en el Concilio de Riez en el año 439.
En el siglo XIII la diócesis vio la difusión de la herejía albigense y tuvo un oponente válido en la persona del obispo, de origen boloñés, Zoen Tencarari, que apoyó en particular las órdenes religiosas mendicantes establecidas en la diócesis.
A principios del siglo XVI la diócesis adoptó el rito romano.
[2] El siglo se vio entonces perturbado por la violencia que acompañó a la Reforma protestante.
Aviñón, sin embargo, venció la herejía y el arzobispo François-Marie Taruzio aplicó con celo los cánones del Concilio de Trento.
[3] Sin embargo, la Constitución civil del clero no arraigó y los sacerdotes que le juraban fidelidad eran una pequeña minoría, mientras que la gran mayoría, a pesar del peligro, seguía ejerciendo en secreto el ministerio sacerdotal.
[5] Además, incorporó algunas parroquias que pertenecían a la diócesis de Gap.
El nuevo territorio diocesano incluía los dos departamentos de Vaucluse y Gard.