La telangiectasia hemorrágica hereditaria ( HHT ), también conocida como enfermedad de Osler-Weber-Rendu y síndrome de Osler-Weber-Rendu , es un raro trastorno genético autosómico dominante que conduce a la formación anormal de vasos sanguíneos en la piel , las membranas mucosas y, a menudo, en órganos como como los pulmones , el hígado y el cerebro . [1] [2]
Puede provocar hemorragias nasales , hemorragias agudas y crónicas del tracto digestivo y diversos problemas debido a la afectación de otros órganos. El tratamiento se centra en reducir el sangrado de las lesiones de los vasos sanguíneos y, a veces, en la cirugía u otras intervenciones específicas para eliminar las malformaciones arteriovenosas de los órganos. El sangrado crónico a menudo requiere suplementos de hierro y, a veces, transfusiones de sangre . La HHT se transmite de forma autosómica dominante y ocurre en una de cada 5.000 a 8.000 personas en América del Norte. [1] [2]
La enfermedad lleva los nombres de Sir William Osler , Henri Jules Louis Marie Rendu y Frederick Parkes Weber , quienes la describieron a finales del siglo XIX y principios del XX. [3]
Se pueden producir telangiectasias (pequeñas malformaciones vasculares) en la piel y las mucosas de la nariz y el tracto gastrointestinal. El problema más común son las hemorragias nasales (epistaxis), que ocurren con frecuencia desde la niñez y afectan aproximadamente al 90-95% de las personas con HHT. Las lesiones en la piel y en la boca sangran con menos frecuencia, pero pueden considerarse estéticamente desagradables; Afectan alrededor del 80%. [1] [2] Las lesiones cutáneas se presentan característicamente en los labios , la nariz y los dedos , y en la piel de la cara en áreas expuestas al sol. Aparecen repentinamente y su número aumenta con el tiempo. [2]
Alrededor del 20% se ve afectado por lesiones sintomáticas del tracto digestivo, aunque un porcentaje mayor tiene lesiones que no causan síntomas. Estas lesiones pueden sangrar de forma intermitente, lo que rara vez es lo suficientemente significativo como para notarse (en forma de vómitos con sangre o heces negras ), pero eventualmente puede provocar un agotamiento del hierro en el cuerpo, lo que resulta en anemia por deficiencia de hierro . [1] [2]
Las malformaciones arteriovenosas (MAV, malformaciones vasculares más grandes) ocurren en órganos más grandes, predominantemente los pulmones ( MAV pulmonares ) (50%), el hígado (30-70%) y el cerebro ( MAV cerebrales , 10%), con una proporción muy pequeña ( <1%) de las MAV en la médula espinal . [1] [2]
Las malformaciones vasculares en los pulmones pueden causar varios problemas. Los pulmones normalmente "filtran" las bacterias y los coágulos de sangre del torrente sanguíneo; Las MAV evitan la red capilar de los pulmones y les permiten migrar al cerebro, donde las bacterias pueden causar un absceso cerebral y los coágulos de sangre pueden provocar un derrame cerebral . [1] La HHT es la causa más común de MAV pulmonares: de todas las personas con MAV pulmonares, entre el 70 % y el 80 % se deben a la HHT. [4] [5] El sangrado de las MAV pulmonares es relativamente inusual, pero puede causar hemoptisis (toser sangre) o hemotórax (sangre que se acumula en la cavidad torácica). [1] [2] [4] Las grandes malformaciones vasculares en el pulmón permiten que la sangre sin oxígeno del ventrículo derecho pase por alto los alvéolos , lo que significa que esta sangre no tiene la oportunidad de absorber oxígeno fresco. Esto puede provocar dificultad para respirar . [4] [5] Las MAV grandes pueden provocar platipnea , dificultad para respirar que es más marcada al sentarse que al acostarse; esto probablemente refleja cambios en el flujo sanguíneo asociados con el posicionamiento. [4] Las MAV muy grandes causan una marcada incapacidad para absorber oxígeno, que puede manifestarse por cianosis (coloración azulada de los labios y la piel), uñas en palillo de tambor (que a menudo se presentan en niveles crónicamente bajos de oxígeno) y un zumbido en las manos. Parte afectada del pulmón detectable con estetoscopio . [4] [5]
Los síntomas que producen las MAV en el hígado dependen del tipo de conexión anormal que forman entre los vasos sanguíneos. Si la conexión es entre arterias y venas , una gran cantidad de sangre pasa por alto los órganos del cuerpo, lo que el corazón compensa aumentando el gasto cardíaco . Con el tiempo, se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva ("insuficiencia cardíaca de alto gasto"), con dificultad para respirar e hinchazón de las piernas, entre otros problemas. [1] [6] Si la MAV crea una conexión entre la vena porta y los vasos sanguíneos del hígado, el resultado puede ser hipertensión portal (aumento de la presión de la vena porta), en la que se forman vasos sanguíneos colaterales en el esófago ( várices esofágicas ). , que puede sangrar violentamente; Además, el aumento de presión puede provocar una acumulación de líquido en la cavidad abdominal ( ascitis ). Si el flujo en la MAV es en la dirección opuesta, la sangre venosa portal fluye directamente hacia las venas en lugar de atravesar el hígado; esto puede provocar encefalopatía hepática (confusión debida a productos de desecho portal que irritan el cerebro). En raras ocasiones, los conductos biliares quedan privados de sangre, lo que provoca una colangitis grave (inflamación de los conductos biliares). [1] [6] Las MAV hepáticas son detectables en más del 70 % de las personas con HHT, pero solo el 10 % experimenta problemas como resultado. [2]
En el cerebro, las MAV ocasionalmente ejercen presión, lo que provoca dolores de cabeza . También pueden aumentar el riesgo de convulsiones , al igual que cualquier tejido anormal en el cerebro. Finalmente, la hemorragia por una MAV puede provocar una hemorragia intracerebral (sangrado en el cerebro), que provoca cualquiera de los síntomas del accidente cerebrovascular, como debilidad en una parte del cuerpo o dificultad para hablar. Si el sangrado ocurre en el espacio subaracnoideo ( hemorragia subaracnoidea ), generalmente hay un dolor de cabeza intenso y repentino y una disminución del nivel de conciencia y, a menudo, debilidad en una parte del cuerpo. [1] [2]
Una proporción muy pequeña (los afectados por mutaciones SMAD4 (MADH4), ver más abajo) tienen múltiples pólipos benignos en el intestino grueso , que pueden sangrar o transformarse en cáncer colorrectal . Una proporción igualmente pequeña experimenta hipertensión pulmonar , un estado en el que aumenta la presión en las arterias pulmonares , ejerciendo presión en el lado derecho del corazón y provocando edema periférico (hinchazón de las piernas), desmayos y ataques de dolor en el pecho . Se ha observado que puede aumentar el riesgo de trombosis (en particular, trombosis venosa , en forma de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ). Existe la sospecha de que las personas con HHT pueden tener una inmunodeficiencia leve y, por lo tanto, tienen un riesgo ligeramente mayor de sufrir infecciones. [1]
La HHT es un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico dominante . Aquellos con síntomas de HHT que no tienen familiares con la enfermedad pueden tener una nueva mutación. [7] La homocigosidad parece ser fatal en el útero. [1]
Se reconocen cinco tipos genéticos de HHT. De ellos, tres se han relacionado con genes concretos , mientras que los dos restantes actualmente sólo se han asociado con un locus concreto . Más del 80% de todos los casos de HHT se deben a mutaciones en ENG o ACVRL1 . [8] Se conocen un total de más de 600 mutaciones diferentes. Es probable que haya un predominio de cualquiera de los tipos en poblaciones particulares, pero los datos son contradictorios. Las mutaciones MADH4 , que causan poliposis colónica además de HHT, comprenden aproximadamente el 2% de las mutaciones que causan enfermedades. Aparte de MADH4 , no está claro si las mutaciones en ENG y ACVRL1 provocan síntomas particulares, [1] aunque algunos informes sugieren que es más probable que las mutaciones en ENG causen problemas pulmonares, mientras que las mutaciones en ACVRL1 pueden causar más problemas hepáticos, [2] [5 ] y la hipertensión pulmonar puede ser un problema particular en personas con mutaciones ACVRL1 . [8] Las personas con exactamente las mismas mutaciones pueden tener diferente naturaleza y gravedad de los síntomas, lo que sugiere que genes adicionales u otros factores de riesgo pueden determinar la velocidad a la que se desarrollan las lesiones; estos aún no han sido identificados. [2] [8]
Se cree que las telangiectasias y las malformaciones arteriovenosas en la HHT surgen debido a cambios en la angiogénesis , el desarrollo de vasos sanguíneos a partir de los existentes. El desarrollo de un nuevo vaso sanguíneo requiere la activación y migración de varios tipos de células, principalmente endotelio , músculo liso y pericitos . El mecanismo exacto por el cual las mutaciones HHT influyen en este proceso aún no está claro, y es probable que alteren el equilibrio entre las señales pro y antiangiogénicas en los vasos sanguíneos. La pared de las telangiectasias es inusualmente friable , lo que explica la tendencia de estas lesiones a sangrar. [1]
"Todos los genes que hasta ahora se sabe que están vinculados al HHT codifican proteínas en la vía de señalización del TGF-β" . Se trata de un grupo de proteínas que participa en la transducción de señales de hormonas de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (las clases del factor de crecimiento transformante beta , proteína morfogenética ósea y factor de diferenciación del crecimiento ), concretamente BMP9/GDF2 y BMP10 . Las hormonas no ingresan a la célula sino que se unen a receptores en la membrana celular; luego activan otras proteínas y eventualmente influyen en el comportamiento celular de varias maneras, como la supervivencia celular, la proliferación (aumentando en número) y la diferenciación (volviéndose más especializados). [1] Para que la señal hormonal se transduzca adecuadamente, se necesita una combinación de proteínas: dos de cada uno de los dos tipos de receptores de membrana de tipo quinasa específicos de serina/treonina y endoglina. Cuando se unen a la hormona, las proteínas receptoras de tipo II se fosforilan (transfieren fosfato ) a proteínas receptoras de tipo I (de las cuales Alk-1 es una), que a su vez fosforilan un complejo de proteínas SMAD (principalmente SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 ). Estos se unen a SMAD4 y migran al núcleo celular donde actúan como factores de transcripción y participan en la transcripción de genes particulares. Además de la vía SMAD, los receptores de membrana también actúan sobre la vía MAPK , que tiene acciones adicionales sobre el comportamiento de las células. [2] Tanto Alk-1 como la endoglina se expresan predominantemente en el endotelio, lo que quizás explique por qué las mutaciones que causan HHT en estas proteínas conducen predominantemente a problemas de los vasos sanguíneos. [2] [8] Tanto las mutaciones ENG como ACVRL1 conducen predominantemente a una producción insuficiente de las proteínas relacionadas, en lugar de un mal funcionamiento de las proteínas. [8]
Las pruebas de diagnóstico pueden realizarse por diversos motivos. En primer lugar, se necesitan algunas pruebas para confirmar o refutar el diagnóstico. En segundo lugar, se necesitan algunos para identificar posibles complicaciones. [7]
Las telangiectasias de la piel y la cavidad bucal son visualmente identificables en el examen físico , y de manera similar las lesiones en la nariz pueden verse en la endoscopia de la nasofaringe o en la laringoscopia . La gravedad de las hemorragias nasales se puede cuantificar objetivamente mediante un cuestionario en forma de cuadrícula en el que se registra el número de episodios de hemorragia nasal y su duración. [2]
Las telangiectasias del tracto digestivo se pueden identificar mediante esofagogastroduodenoscopia (endoscopia del esófago, el estómago y la primera parte del intestino delgado). Por lo general, este procedimiento solo se realizará si hay anemia más marcada de lo esperado por la gravedad de las hemorragias nasales, o si hay evidencia de hemorragia grave (vómitos con sangre, heces negras). Si el número de lesiones observadas en la endoscopia es inesperadamente bajo, el resto del intestino delgado puede examinarse mediante cápsula endoscópica , en la que el paciente ingiere un dispositivo en forma de cápsula que contiene una cámara en miniatura que transmite imágenes del tracto digestivo a un dispositivo digital portátil. grabadora. [2]
La identificación de MAV requiere imágenes médicas detalladas de los órganos más comúnmente afectados por estas lesiones. No todas las MAV causan síntomas o corren el riesgo de causarlos y, por lo tanto, existe cierto grado de variación entre los especialistas en cuanto a si se realizarían tales investigaciones y mediante qué modalidad; A menudo, las decisiones sobre este tema se toman junto con el paciente. [1]
Se pueden sospechar MAV pulmonares debido a la apariencia anormal de los pulmones en una radiografía de tórax o a la hipoxia (niveles bajos de oxígeno) en la oximetría de pulso o en la determinación de gases en sangre arterial . La ecocardiografía con contraste de burbujas (eco de burbujas) se puede utilizar como herramienta de detección para identificar conexiones anormales entre las arterias y las venas pulmonares . Esto implica la inyección de solución salina agitada en una vena, seguida de imágenes del corazón basadas en ultrasonido. Normalmente, los pulmones eliminan pequeñas burbujas de aire de la circulación y, por lo tanto, solo se ven en la aurícula derecha y el ventrículo derecho . Si hay una MAV, aparecen burbujas en la aurícula y el ventrículo izquierdos , por lo general 3 a 10 ciclos cardíacos después del lado derecho; esto es más lento que en los defectos cardíacos , en los que existen conexiones directas entre el lado derecho e izquierdo del corazón. Es más probable que una mayor cantidad de burbujas indique la presencia de una MAV. El eco de burbuja no es una herramienta de detección perfecta, ya que puede pasar por alto MAV más pequeñas y no identifica el sitio de las MAV. A menudo se utiliza la tomografía computarizada con contraste (angiografía por TC) para identificar lesiones pulmonares; esta modalidad tiene una sensibilidad superior al 90%. [1] [2] Es posible que sea posible omitir la administración de contraste en los escáneres de TC modernos. [5] La ecocardiografía también se utiliza si existe sospecha de hipertensión pulmonar o insuficiencia cardíaca de alto gasto debido a grandes lesiones hepáticas, a veces seguida de un cateterismo cardíaco para medir las presiones dentro de las distintas cámaras del corazón. [1]
Se puede sospechar de MAV hepáticas debido a pruebas anormales de la función hepática en la sangre, porque se desarrollan síntomas de insuficiencia cardíaca o debido a ictericia u otros síntomas de disfunción hepática. La prueba de detección inicial más fiable es la ecografía Doppler del hígado; tiene una sensibilidad muy alta para identificar lesiones vasculares en el hígado. Si es necesario, se puede utilizar una TC con contraste para caracterizar mejor las MAV. [1] [2] [6] Es extremadamente común encontrar nódulos incidentales en las exploraciones hepáticas, más comúnmente debido a hiperplasia nodular focal (HNF), ya que son cien veces más comunes en la HHT en comparación con la población general. La FNH se considera inofensiva. Generalmente, se utilizan marcadores tumorales y modalidades de imágenes adicionales para diferenciar entre FNH y tumores malignos del hígado. Se desaconseja la biopsia hepática en personas con HHT ya que el riesgo de hemorragia por MAV hepáticas puede ser significativo. [6] [7] Las exploraciones hepáticas pueden ser útiles si se sospecha que alguien tiene HHT, pero no cumple con los criterios (ver más abajo) a menos que se puedan demostrar lesiones hepáticas. [7]
Las MAV cerebrales se pueden detectar mediante angiografía por tomografía computarizada (CTA o angio por TC) o angiografía por resonancia magnética (ARM); La CTA muestra mejor los vasos mismos y la ARM proporciona más detalles sobre la relación entre una MAV y el tejido cerebral circundante. [14] En general, se recomienda la resonancia magnética. [2] [7] Se pueden encontrar varios tipos de malformaciones vasculares: MAV, micro-MAV, telangiectasias y fístulas arteriovenosas . [7] Si se contempla la cirugía, embolización u otro tratamiento (ver más abajo), es posible que se requiera una angiografía cerebral para obtener detalles suficientes de los vasos. Este procedimiento conlleva un pequeño riesgo de accidente cerebrovascular (0,5%) y, por tanto, está limitado a circunstancias específicas. [7] [14] Directrices profesionales recientes recomiendan que todos los niños con HHT sospechada o definitiva se sometan a una resonancia magnética cerebral en una etapa temprana de su vida para identificar MAV que pueden causar complicaciones importantes. [7] Otros sugieren que la detección de MAV cerebrales probablemente sea innecesaria en aquellos que no experimentan ningún síntoma neurológico, porque la mayoría de las lesiones descubiertas en las exploraciones de detección no requerirían tratamiento, lo que crea enigmas indeseables. [1]
Hay pruebas genéticas disponibles para las mutaciones ENG , ACVRL1 y MADH4 . No siempre se necesitan pruebas para el diagnóstico, porque los síntomas son suficientes para distinguir la enfermedad de otros diagnósticos. Hay situaciones en las que las pruebas pueden resultar particularmente útiles. En primer lugar, los niños y adultos jóvenes cuyos padres tienen HHT definitiva pueden tener síntomas limitados, pero estar en riesgo de sufrir algunas de las complicaciones mencionadas anteriormente; Si se conoce la mutación en el progenitor afectado, la ausencia de esta mutación en el niño evitaría la necesidad de realizar pruebas de detección. Además, las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico en personas con síntomas limitados que, de otro modo, habrían sido etiquetados como "posibles HHT" (ver más abajo). [7]
El diagnóstico genético en la HHT es difícil, ya que las mutaciones se producen en numerosos lugares diferentes de los genes vinculados, sin que ninguna mutación particular sea muy frecuente (a diferencia de, por ejemplo, la mutación ΔF508 en la fibrosis quística ). Por lo tanto, el análisis de secuencia de los genes involucrados es el enfoque más útil (sensibilidad del 75%), seguido de pruebas adicionales para detectar grandes eliminaciones y duplicaciones (10% adicional). No todas las mutaciones en estos genes se han relacionado con enfermedades. [7]
Las mutaciones en el gen MADH4 generalmente se asocian con la poliposis juvenil, y la detección de dicha mutación indicaría la necesidad de examinar al paciente y a los familiares afectados para detectar pólipos y tumores del intestino grueso. [7]
El diagnóstico se puede realizar dependiendo de la presencia de cuatro criterios, conocidos como " criterios de Curazao ". [15] Si se cumplen tres o cuatro, un paciente tiene "HHT definitiva", mientras que dos dan "posible HHT":
A pesar de la designación de "posible", alguien con una MAV visceral y antecedentes familiares, pero sin hemorragias nasales ni telangiectasias, sigue siendo muy probable que tenga HHT, porque estas MAV son muy poco comunes en la población general. Al mismo tiempo, no se puede decir lo mismo de las hemorragias nasales y las escasas telangiectasias, que ocurren en personas sin HHT, en ausencia de MAV. El estado diagnóstico de una persona puede cambiar a lo largo de su vida, ya que es posible que los niños pequeños aún no presenten todos los síntomas; a los 16 años, el trece por ciento aún son indeterminados, mientras que a los 60 años la gran mayoría (99%) tiene una clasificación diagnóstica definida. Por lo tanto, los hijos de pacientes con HHT establecida pueden ser etiquetados como "posibles HHT", ya que el 50% puede llegar a tener HHT a lo largo de su vida. [1]
El tratamiento de la HHT es sintomático (se ocupa de los síntomas más que de la enfermedad en sí), ya que no existe ninguna terapia que detenga directamente el desarrollo de telangiectasias y MAV. Además, se aplican algunos tratamientos para prevenir el desarrollo de complicaciones comunes. [7] Las hemorragias nasales crónicas y las hemorragias del tracto digestivo pueden provocar anemia; Si el sangrado en sí no puede detenerse por completo, la anemia requiere tratamiento con suplementos de hierro . Aquellos que no toleran las tabletas o soluciones de hierro pueden requerir la administración de hierro por vía intravenosa y una transfusión de sangre si la anemia causa síntomas graves que justifiquen una rápida mejora del recuento sanguíneo. [2] [7]
La mayoría de los tratamientos utilizados en HHT se han descrito en adultos y la experiencia en el tratamiento de niños es más limitada. [7] Las mujeres con HHT que quedan embarazadas tienen un mayor riesgo de complicaciones y son observadas de cerca, aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo (1%). [1]
Una hemorragia nasal aguda se puede tratar con una variedad de medidas, como taponar la cavidad nasal con hisopos o geles absorbentes. La retirada de las compresas después del sangrado puede provocar la reapertura de los vasos frágiles, por lo que se recomienda la utilización de compresas lubricadas o atraumáticas. [7] Es posible que algunos pacientes deseen aprender a empacarse para lidiar con las hemorragias nasales sin tener que recurrir a ayuda médica. [dieciséis]
Las hemorragias nasales frecuentes se pueden prevenir en parte manteniendo las fosas nasales húmedas y aplicando solución salina , cremas que contienen estrógenos o ácido tranexámico ; estos tienen pocos efectos secundarios y pueden tener un pequeño grado de beneficio. [7] Se han utilizado varias modalidades adicionales para prevenir hemorragias recurrentes si las medidas simples no tienen éxito. Las terapias médicas incluyen ácido tranexámico oral y estrógeno; la evidencia al respecto es relativamente limitada, y los hombres toleran mal el estrógeno y posiblemente conlleva riesgos de cáncer y enfermedades cardíacas en las mujeres después de la menopausia. [2] [7] La coagulación nasal y la cauterización pueden reducir el sangrado de las telangiectasias y se recomiendan antes de considerar la cirugía. Sin embargo, es muy recomendable utilizar el mínimo calor y tiempo para evitar perforaciones septales y traumatismos excesivos en la mucosa nasal que ya son susceptibles de sangrar. [ cita necesaria ] La escleroterapia es otra opción para controlar el sangrado. Este proceso implica inyectar una pequeña cantidad de un irritante aireado (detergente como tetradecilsulfato de sodio) directamente en las telangiectasias. El detergente hace que el vaso colapse y se endurezca, lo que produce residuos de tejido cicatricial. Este es el mismo procedimiento que se utiliza para tratar las venas varicosas y trastornos similares. [ cita necesaria ]
Puede ser posible embolizar las lesiones vasculares mediante radiología intervencionista ; esto requiere pasar un catéter a través de una arteria grande y localizar la arteria maxilar bajo guía de rayos X , seguido de la inyección en el vaso de partículas que ocluyen los vasos sanguíneos. El beneficio del procedimiento tiende a ser de corta duración [7] y puede ser más apropiado en episodios de hemorragia grave. [dieciséis]
Para minimizar más eficazmente la recurrencia y la gravedad de la epistaxis, se pueden utilizar otras opciones junto con las terapias enumeradas anteriormente. Las sustancias anti-VEGF administradas por vía intravenosa como bevacizumab (nombre comercial Avastin), pazopinab y talidomida o sus derivados interfieren con la producción de nuevos vasos sanguíneos que son débiles y, por lo tanto, propensos a sangrar. Debido a las experiencias pasadas con la prescripción de talidomida a mujeres embarazadas para aliviar los síntomas de náuseas y los terribles defectos de nacimiento que siguieron, la talidomida es una terapia de último recurso. Además, la talidomida puede causar neuropatía. Aunque esto se puede mitigar modificando las dosis y prescribiendo sus derivados, como lenolidomida y pomalidomida, muchos médicos prefieren inhibidores alternativos del VEGF. Se ha demostrado que bevacizumab reduce significativamente la gravedad de la epistaxis sin efectos secundarios. [ cita necesaria ]
Si otras intervenciones han fracasado, se ha informado que varias operaciones han resultado beneficiosas. Una es la dermoplastia septal o procedimiento de Saunders, [17] en el que se trasplanta piel a las fosas nasales, y el otro es el procedimiento de Young, [18] en el que las fosas nasales se sellan por completo. [7] [16]
Las lesiones cutáneas de la HHT pueden desfigurar y pueden responder al tratamiento con láser Nd:YAG de pulsación larga . [2] Las lesiones cutáneas en las yemas de los dedos a veces pueden sangrar y causar dolor. Ocasionalmente se necesita un injerto de piel para tratar este problema. [2]
En cuanto a las lesiones del tracto digestivo, el sangrado leve y la anemia resultante leve se tratan con suplementos de hierro y no se administra ningún tratamiento específico. Hay datos limitados sobre el tratamiento hormonal y el ácido tranexámico para reducir el sangrado y la anemia. La anemia grave o los episodios de hemorragia grave se tratan con coagulación endoscópica con plasma de argón (APC) o tratamiento con láser de cualquier lesión identificada; esto puede reducir la necesidad de tratamiento de apoyo. Los beneficios esperados no son tales que se recomienden intentos repetidos de tratar las lesiones. [7] El sangrado repentino y muy intenso es inusual; si se presenta, se deben considerar causas alternativas (como una úlcera péptica ) [7] , pero en tales casos se puede utilizar la embolización. [1]
Las lesiones pulmonares, una vez identificadas, generalmente se tratan para prevenir episodios de sangrado y, lo que es más importante, embolia cerebral. Esto se hace particularmente en lesiones con un vaso sanguíneo de 3 mm o más, ya que son las que tienen más probabilidades de causar complicaciones a largo plazo a menos que se traten. La terapia actual más eficaz es la embolización con espirales o tapones metálicos desmontables. [19] El procedimiento implica la punción de una vena grande (generalmente bajo anestesia general ), seguida del avance de un catéter a través del ventrículo derecho hasta la arteria pulmonar , después de lo cual se inyecta radiocontraste para visualizar las MAV ( angiografía pulmonar ). Una vez identificada la lesión, se despliegan espirales que obstruyen el flujo sanguíneo y permiten que la lesión retroceda. En manos experimentadas, el procedimiento tiende a ser muy eficaz y con efectos secundarios limitados, pero las lesiones pueden reaparecer y es posible que sean necesarios más intentos. Las exploraciones por CTA se repiten para controlar la recurrencia. [2] [4] [5] [7] La escisión quirúrgica ahora se ha abandonado esencialmente debido al éxito de la emboloterapia. [5] [7]
Se considera que aquellos con MAV pulmonares definidas o un ecocardiograma de contraste anormal sin lesiones claramente visibles tienen riesgo de sufrir embolias cerebrales. Por lo tanto, se les aconseja evitar el buceo , durante el cual se pueden formar pequeñas burbujas de aire en el torrente sanguíneo que pueden migrar al cerebro y provocar un derrame cerebral. De manera similar, se recomienda la profilaxis antimicrobiana durante procedimientos en los que las bacterias pueden ingresar al torrente sanguíneo, como el trabajo dental , y evitar las burbujas de aire durante la terapia intravenosa . [2] [5] [7]
Dado que las MAV hepáticas generalmente causan insuficiencia cardíaca de alto gasto, el énfasis está en tratarla con diuréticos para reducir el volumen sanguíneo circulante, restricción de la ingesta de sal y líquidos y agentes antiarrítmicos en caso de latidos cardíacos irregulares . Esto puede ser suficiente para tratar los síntomas de hinchazón y dificultad para respirar. Si este tratamiento no es eficaz o produce efectos secundarios o complicaciones, la única opción que queda es el trasplante de hígado . Esto está reservado para aquellos con síntomas graves, ya que conlleva una mortalidad de alrededor del 10%, pero da buenos resultados si tiene éxito. [6] [7] El momento exacto en el que se ofrecerá el trasplante de hígado aún no está completamente establecido. [6] Se ha intentado el tratamiento de embolización, pero provoca complicaciones graves en una proporción de pacientes y no se recomienda. [5] [6] [7]
Otras complicaciones relacionadas con el hígado (hipertensión portal, várices esofágicas, ascitis, encefalopatía hepática) se tratan con las mismas modalidades utilizadas en la cirrosis , aunque se desaconseja el uso de derivación portosistémica intrahepática transyugular debido a la falta de beneficio documentado. [6]
La decisión de tratar las malformaciones arteriovenosas cerebrales depende de los síntomas que provocan (como convulsiones o dolores de cabeza). El riesgo de hemorragia se predice por episodios previos de hemorragia y si en la angio-TC o en la resonancia magnética la MAV parece estar profundamente arraigada o tener un drenaje venoso profundo. El tamaño de la MAV y la presencia de aneurismas parecen importar menos. [14] En la HHT, algunas lesiones (fístulas arteriovenosas de alto flujo) tienden a causar más problemas y se justifica el tratamiento. Otras MAV pueden retroceder con el tiempo sin intervención. [7] Hay varias modalidades disponibles, dependiendo de la ubicación de la MAV y su tamaño: cirugía, tratamiento basado en radiación y embolización. A veces, se utilizan múltiples modalidades en la misma lesión. [2] [14]
Se puede ofrecer cirugía (mediante craneotomía , cirugía cerebral abierta) según los riesgos del tratamiento determinados por la escala Spetzler-Martin (grado IV); esta puntuación es mayor en lesiones más grandes que están cerca de estructuras cerebrales importantes y tienen drenaje venoso profundo. Las lesiones de alto grado (IV y V) tienen un riesgo inaceptablemente alto y, por lo general, no se ofrece cirugía en esos casos. Se puede utilizar radiocirugía (mediante radioterapia dirigida , como por ejemplo con un bisturí gamma ) si la lesión es pequeña pero está cerca de estructuras vitales. Finalmente, la embolización se puede utilizar en lesiones pequeñas que tienen un solo vaso de alimentación. [14]
Se han investigado en pequeños ensayos clínicos varios fármacos antiangiogénesis aprobados para otras enfermedades, como el cáncer. [20] El anticuerpo anti- VEGF bevacizumab , por ejemplo, se ha utilizado de forma no autorizada en varios estudios. En un gran ensayo clínico, la infusión de bevacizumab se asoció con una disminución del gasto cardíaco y una reducción de la duración y el número de episodios de epistaxis en pacientes tratados con HHT. [21] También se informó que la talidomida , otro fármaco antiangiogénesis , tiene efectos beneficiosos en pacientes con HHT. [22] Se descubrió que el tratamiento con talidomida induce la maduración de los vasos en un modelo experimental de HHT en ratones y reduce la gravedad y la frecuencia de las hemorragias nasales en la mayoría de un pequeño grupo de pacientes con HHT. Los niveles de hemoglobina en sangre de estos pacientes tratados aumentaron como resultado de una reducción de la hemorragia y una mayor estabilización de los vasos sanguíneos. [23]
Los estudios de población de numerosas áreas del mundo han demostrado que la HHT ocurre aproximadamente al mismo ritmo en casi todas las poblaciones: alrededor de 1 en 5000. En algunas áreas, es mucho más común; por ejemplo, en la región francesa de Haut Jura la tasa es de 1:2351, el doble de común que en otras poblaciones. Esto se ha atribuido a un efecto fundador , en el que una población que desciende de un pequeño número de ancestros tiene una alta tasa de un rasgo genético particular porque uno de estos ancestros albergaba ese rasgo. [8] En el Alto Jura, se ha demostrado que esto es el resultado de una mutación particular de ACVRL1 (llamada c.1112dupG o c.1112_1113insG). [2] La tasa más alta de HHT es 1:1331, reportada en Bonaire y Curazao , dos islas del Caribe pertenecientes a las Antillas Neerlandesas . [8]
La mayoría de las personas con HHT tienen una esperanza de vida normal. [1] Las lesiones cutáneas y las hemorragias nasales tienden a desarrollarse durante la infancia. Las MAV probablemente estén presentes desde el nacimiento, pero no necesariamente causan ningún síntoma. Las hemorragias nasales frecuentes son el síntoma más común y pueden afectar significativamente la calidad de vida . [7]
Varios médicos ingleses del siglo XIX, empezando por Henry Gawen Sutton (1836–1891) [24] y seguido por Benjamin Guy Babington (1794–1866) [25] y John Wickham Legg (1843–1921), [26] describieron las enfermedades más comunes. características de la HHT, particularmente las hemorragias nasales recurrentes y la naturaleza hereditaria de la enfermedad. El médico francés Henri Jules Louis Marie Rendu (1844-1902) observó las lesiones de la piel y las mucosas y distinguió la afección de la hemofilia . [27] Sir William Osler (1849-1919), nacido en Canadá , entonces en el Hospital Johns Hopkins y más tarde en la Universidad de Oxford , hizo más contribuciones con un informe de 1901 en el que describía lesiones características en el tracto digestivo . [28] El médico inglés Frederick Parkes Weber (1863-1962) informó más sobre la afección en 1907 con una serie de casos. [29] El término "telangiectasia hemorrágica hereditaria" fue utilizado por primera vez por el médico estadounidense Frederic M. Hanes (1883-1946) en un artículo de 1909 sobre esta afección. [3] [30]
El diagnóstico de HHT siguió siendo clínico hasta que un grupo de investigación del Centro Médico de la Universidad de Duke identificó los defectos genéticos que causan HHT , en 1994 y 1996 respectivamente. [9] [10] En 2000, el comité asesor científico internacional de cureHHT, anteriormente llamado Fundación HHT Internacional, publicó los criterios de Curazao, ahora ampliamente utilizados. [7] [15] En 2006, un grupo de expertos internacionales se reunió en Canadá y formuló una guía basada en evidencia , patrocinada por cureHHT. [7] Esta directriz se actualizó en 2020 y se puede encontrar aquí.