Proteínas de choque térmico con una masa molecular de alrededor de 90 kDa
Estructura de dominio de la levadura Hsp90 termoinducible. Arriba : Estructura cristalográfica del dimérico Hsp90. [1] Las moléculas de ATP unidas están representadas por esferas que llenan el espacio. Abajo : secuencia 1D de la levadura Hsp90. NTD = dominio N-terminal (rojo), MD = dominio medio (verde), CTD = dominio C-terminal (azul).Estructura cristalográfica de la bolsa de unión de ATP de Hsp90, donde el ATP está representado por una bola y un palo (átomos de carbono = gris, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo, fósforo = naranja) y Hsp90 se representa como una superficie sólida (cargada negativamente = rojo). , carga positiva = azul, electrostáticamente neutro = gris). [1]Movimiento de pinza de Hsp90 acoplado al ciclo de ATPasa . NTD = dominio N-terminal, MD = dominio medio, CTD = dominio C-terminal.El ciclo de chaperona Hsp90. X/Y representa una proteína inmadura plegada de forma incompleta, como un receptor de esteroides . Hsp40 , Hsp70 y p23 son acompañantes asociados, mientras que Hop es co-acompañante . Además, XX representa un dímero de proteína maduro plegado adecuadamente.
Las proteínas de choque térmico , como clase, se encuentran entre las proteínas celulares más expresadas en todas las especies. [3] Como su nombre lo indica, las proteínas de choque térmico protegen las células cuando se estresan por temperaturas elevadas. Representan del 1 al 2% de las proteínas totales en las células no estresadas. Sin embargo, cuando las células se calientan, la fracción de proteínas de choque térmico aumenta al 4-6% de las proteínas celulares. [4]
La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es una de las proteínas relacionadas con el calor más comunes. El "90" proviene del hecho de que tiene una masa de aproximadamente 90 kilodaltons . Una proteína de 90 kDa se considera bastante grande para ser una proteína no fibrosa. Hsp90 se encuentra en bacterias y en todas las ramas de eukarya , pero aparentemente está ausente en arqueas . [5] Mientras que la Hsp90 citoplásmica es esencial para la viabilidad en todas las condiciones en eucariotas , el homólogo bacteriano HtpG es prescindible en condiciones sin estrés por calor. [6]
Esta proteína se aisló por primera vez extrayendo proteínas de células estresadas por calentamiento, deshidratación o por otros medios, todo lo cual provocó que las proteínas de la célula comenzaran a desnaturalizarse . [7] Sin embargo, más tarde se descubrió que Hsp90 también tiene funciones esenciales en células no estresadas.
Isoformas
Hsp90 está altamente conservada y expresada en una variedad de organismos diferentes, desde bacterias hasta mamíferos, incluido el análogo procariótico HtpG (proteína G de alta temperatura) con un 40% de identidad de secuencia y un 55% de similitud con la proteína humana. [5] La Hsp90 de levadura es 60 % idéntica a la Hsp90α humana.
En las células de mamíferos , hay dos o más genes que codifican homólogos citosólicos de Hsp90, [5] y la Hsp90α humana muestra un 85% de identidad de secuencia con la Hsp90β. [8] Se cree que las formas α y β son el resultado de un evento de duplicación genética que ocurrió hace millones de años. [5]
Los cinco genes humanos funcionales que codifican las isoformas de la proteína Hsp90 se enumeran a continuación: [8]
Hay 12 pseudogenes humanos (genes no funcionales) que codifican isoformas adicionales de Hsp90 que no se expresan como proteínas.
Recientemente se ha identificado una variante asociada a la membrana de la Hsp90 citosólica, que carece de un sitio de unión a ATP, y se denominó Hsp90N . [9] Este transcrito de HSP90α-Δ-N es una quimera, con las primeras 105 pb de la secuencia codificante derivadas del gen CD47 en el cromosoma 3q13.2, y la secuencia codificante restante derivada de HSP90AA1 . [8] Sin embargo, más tarde se demostró que el gen que codifica Hsp90N no existe en el genoma humano. Posiblemente sea un artefacto de clonación o un producto de un reordenamiento cromosómico que ocurre en una sola línea celular. [10]
Estructura
Características comunes
La estructura general de Hsp90 es similar a la de otras proteínas en que contiene todos los elementos estructurales secundarios comunes (es decir, hélices alfa , láminas plisadas beta y espirales aleatorias). Ser una proteína citoplasmática requiere que la proteína tenga una estructura globular, es decir, en gran medida no polar por dentro y polar por fuera, para poder ser solubilizada en agua. Hsp90 contiene nueve hélices y ocho láminas plisadas beta antiparalelas, que se combinan para formar varios sándwiches alfa/beta. Las 3 10 hélices constituyen aproximadamente el 11% de los residuos de aminoácidos de la proteína, que es mucho más alto que el 4% promedio en otras proteínas. [11]
Estructura de dominio
Hsp90 consta de cuatro dominios estructurales : [12] [13] [14]
Hay estructuras cristalinas disponibles para el dominio N-terminal de levadura y Hsp90 humana, [15] [16] [17] para complejos del extremo N con inhibidores y nucleótidos , [15] [16] y para el dominio medio de levadura Hsp90. [18] Estructuras recientes para Hsp90 de longitud completa de E. coli ( 2IOP , 2IOQ ), [19] levadura ( 2CG9 , 2CGE ), [20] y el retículo endoplásmico del perro ( 2O1U , 2O1V ) [21 ] fueron aclarados. [22]
Hsp90 forma homodímeros donde los sitios de contacto se localizan dentro del extremo C en la conformación abierta del dímero. Los extremos N también entran en contacto en la conformación cerrada del dímero. [18]
dominio N-terminal
El dominio N-terminal muestra homología no solo entre los miembros de la familia de chaperonas Hsp90 sino también con los miembros de la superfamilia ATPasa/quinasa GHKL ( Girasa , H sp90 , Histidina quinasa , Mut L ) . [13]
En el dominio N-terminal se encuentra una bolsa de unión común para ATP y el inhibidor geldanamicina . [15] [16] Los aminoácidos que están directamente involucrados en la interacción con ATP son Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 y Phe124. Además, el Mg 2+ y varias moléculas de agua forman puentes de interacciones electrostáticas y de enlaces de hidrógeno , respectivamente, entre Hsp90 y ATP. Además, se requiere Glu33 para la hidrólisis del ATP .
Dominio medio
El dominio medio se divide en tres regiones:
un sándwich α-β-α de 3 capas
una hélice α de 3 vueltas y bucles irregulares
una hélice α de 6 vueltas. [13]
El MD también participa en la unión a proteínas del cliente. Por ejemplo, las proteínas que se sabe que interactúan con la Hsp90 MD incluyen PKB/ Akt1 , eNOS , [23] [24] Aha1 , Hch1 . Además, también se sabe que la unión del sustrato (por ejemplo, por Aha1 y Hch1) a la MD aumenta la actividad ATPasa de Hsp90. [18] [25]
dominio C-terminal
El dominio C-terminal posee un sitio de unión de ATP alternativo, al que se vuelve accesible cuando se ocupa el bolsillo de Bergerat N-terminal. [26] [27]
En el extremo C-terminal de la proteína se encuentra el sitio de reconocimiento del motivo de repetición tetratricopeptídica (TPR), el pentapéptido MEEVD conservado, que es responsable de la interacción con cofactores como las inmunofilinas FKBP51 y FKBP52 , la fosfoproteína 1 inducida por estrés ( Sti1/Hop), ciclofilina-40 , PP5 , Tom70 y muchos más. [28]
Mecanismo
La proteína Hsp90 contiene tres dominios funcionales: el dominio de unión a ATP , el de unión a proteínas y el de dimerización, cada uno de los cuales desempeña un papel crucial en la función de la proteína.
Unión de ATP
La región de la proteína cerca del extremo N tiene un sitio de unión a ATP de alta afinidad. El ATP se une a una hendidura considerable en el lado de la proteína, que tiene 15 Å (1,5 nanómetros) de profundidad. Esta hendidura tiene una alta afinidad por el ATP y, cuando se le proporciona un sustrato proteico adecuado, Hsp90 escinde el ATP en ADP y Pi . Los inhibidores directos de la unión de ATP o los inhibidores alostéricos de la unión de ATP o de la actividad ATPasa pueden bloquear la función de Hsp90. [11] Otra característica interesante de la región de unión a ATP de Hsp90 es que tiene una "tapa" que está abierta durante el estado unido a ADP y cerrada en el estado unido a ATP. [29] En la conformación abierta, la tapa no tiene interacción intraproteica y cuando está cerrada entra en contacto con varios residuos. [30] La contribución de esta tapa a la actividad de Hsp90 se ha investigado mediante mutagénesis dirigida al sitio . El mutante Ala107Asp que estabiliza la conformación cerrada de la proteína mediante la formación de enlaces de hidrógeno adicionales aumenta sustancialmente la actividad de la ATPasa mientras deja la conformación AMP+PnP sin cambios. [30]
La región de unión a ATPasa de Hsp90 está actualmente bajo intenso estudio, porque es el principal sitio de unión de los fármacos dirigidos a esta proteína. [31] Los medicamentos antitumorales dirigidos a esta sección de Hsp90 incluyen los antibióticos geldanamicina , [11] [32] herbimicina , radicicol , deguelina , [33] derrubone , [34] macbecina , [35] y betalactámicos. [36]
Enlace proteico
La región de unión a proteínas de Hsp90 está ubicada hacia el extremo C de la secuencia de aminoácidos. La proteína Hsp90 puede adoptar dos estados conformacionales principales. El primero es un estado abierto ligado a ATP y el segundo es un estado cerrado ligado a ADP. Por lo tanto, la hidrólisis del ATP impulsa lo que comúnmente se conoce como un cambio conformacional "tipo pinza" en el sitio de unión de la proteína. [37]
Hsp90, mientras está en la conformación abierta, deja algunos residuos hidrofóbicos expuestos, a los que se reclutan con alta afinidad proteínas desplegadas y mal plegadas que tienen regiones hidrofóbicas inusuales expuestas. [38] Cuando hay un sustrato unido en su lugar, la hidrólisis del ATP que libera energía mediante la función ATPasa cerca del dominio N-terminal fuerza cambios conformacionales que sujetan la Hsp90 al sustrato. [30] En una reacción similar a la de otras proteínas de sujeción molecular como GyrB y MutL , este sitio impulsa prácticamente todas las funciones de plegamiento de proteínas en las que desempeña un papel Hsp90. Por el contrario, MutL y GyrB funcionan como topoisomerasas y utilizan una abrazadera de carga . con una gran cantidad de cadenas laterales cargadas positivamente que son atraídas electrostáticamente por la columna vertebral negativa del ADN. [39]
La capacidad de Hsp90 para sujetarse a proteínas le permite realizar varias funciones, incluida la asistencia al plegamiento, la prevención de la agregación y la facilitación del transporte.
Función
Células normales
En las células no estresadas, la Hsp90 desempeña una serie de funciones importantes, que incluyen ayudar al plegamiento , el transporte intracelular, el mantenimiento y la degradación de proteínas, además de facilitar la señalización celular.
Plegado de proteínas y papel como acompañante.
Se sabe que Hsp90 se asocia con estructuras no nativas de muchas proteínas, lo que ha llevado a la propuesta de que Hsp90 participa en el plegamiento de proteínas en general. [40] Además, se ha demostrado que Hsp90 suprime la agregación de una amplia gama de proteínas "clientes" o "sustratos" y, por lo tanto, actúa como una chaperona protectora general. [41] [42] [43] Sin embargo, Hsp90 es algo más selectiva que otras acompañantes. [44]
Degradación de proteínas
Las proteínas eucariotas que ya no son necesarias o que están mal plegadas o dañadas de otro modo suelen estar marcadas para su destrucción por la vía de poliubiquitación . Estas proteínas ubiquitinadas son reconocidas y degradadas por el proteosoma 26S . [45] [46] Por lo tanto, el proteosoma 26S es una parte integral del mecanismo celular para degradar proteínas. Además, se necesita un suministro constante de Hsp90 funcional para mantener la estructura terciaria del proteosoma. [47] Finalmente, los experimentos realizados con mutantes de Hsp90 sensibles al calor y el proteosoma 26S sugieren que Hsp90 es responsable de la mayor parte, si no de toda, la actividad ATPasa del proteosoma. [45]
Interacción con receptores de esteroides.
Diagrama esquemático de la translocación del receptor de glucocorticoides (GR) desde el citoplasma al núcleo asistida por Hsp90 (90). [48] En el citoplasma, GR forma un complejo con Hsp90 y la inmunofilina FKBP51 (51). La unión de la hormona al GR provoca un cambio conformacional en el complejo, que da como resultado el intercambio de FKBP51 por FKBP52 (52). FKBP52, a su vez, se une a la proteína motora dineína (dyn) que se adhiere al citoesqueleto y transporta el complejo GR al núcleo. Una vez en el núcleo, el complejo se desmonta liberando GR, que se dimeriza y se une al ADN, donde facilita la transcripción del ADN en ARNm .Ciclo de activación del receptor de hormonas esteroides (SHR) dependiente de HSP90 . El complejo mínimo para la activación de SHR incluye HSP40 , HSP70 , HOP (proteína organizadora de Hsp), HSP90 y proteína p23 . Justo después de la traducción, el receptor de la hormona esteroide se une a HSP40 y HSP70 (arriba, izquierda). A continuación, la proteína HOP (compuesta a partir de dominios TPR ) la entrega a HSP90. HOP media la interacción entre HSP70 y HSP90 a través de sus dominios C-terminales. Esta transferencia se realiza sólo si ADP está vinculado a HSP90. El intercambio de ADP a ATP dentro del bolsillo N-terminal induce la disociación de HSP70 y sus co-chaperonas del complejo que luego se asocia con p23 (a través del lado N-terminal del dímero HSP90) que previene la hidrólisis de ATP, y las inmunofilinas , que reemplazan a HOP ( bien). En este punto, si la chaperona se une a geldanamicina , que imita la unión de ADP, las proteínas p23 y HOP se disocian y CHIP , una ubiquitina ligasa E3, se une al complejo y el receptor SHR se degrada a través de la vía mediada por proteasoma (abajo, derecha) . Las inmunofilinas, FKBP51 y FKBP52 , son responsables del transporte de complejos de ligando HSP90-SHR a lo largo de las fibras de los microtúbulos (además, la dinamitina y la dineína , las proteínas asociadas a los microtúbulos, están involucradas en este proceso). Por lo tanto, la translocación de hormonas, p53 y probablemente otras proteínas sustrato de HSP90 dentro del citoplasma se controla de forma rápida y estricta. La hidrólisis del ATP dentro de la bolsa de unión del nucleótido HSP90 conduce a la disociación del complejo. A continuación, los receptores de hormonas esteroides se dimerizan y se trasladan al núcleo (abajo, izquierda). Posteriormente, los complejos de hormona SHR se unen a secuencias de ADN particulares en los promotores de genes que responden a hormonas para controlar su transcripción . Cabe destacar que el movimiento de los SHR dentro del núcleo también depende de HSP90 y ATP. Pero no se sabe si los complejos HSP90-HSP70-SHR pueden transmitirse a través de los poros de la envoltura nuclear en su conjunto o si pueden trasladarse entre complejos moleculares HSP90 separados en ambos lados de la envoltura nuclear [49].
El receptor de glucocorticoides (GR) es el ejemplo más estudiado de un receptor de esteroides cuya función depende crucialmente de las interacciones con Hsp90. [50] [51] En ausencia de la hormona esteroide cortisol , GR reside en el citosol formando complejos con varias proteínas chaperonas, incluida la Hsp90 (consulte la figura de la derecha). Estos acompañantes mantienen el GR en un estado capaz de unirse a la hormona. Una segunda función de Hsp90 es unirse a inmunofilinas (p. ej., FKBP52 ) que unen el complejo GR a la vía de tráfico de la proteína dineína , que traslada el receptor activado del citoplasma al núcleo. [52] Una vez en el núcleo, el GR se dimeriza y se une a secuencias específicas de ADN y, por lo tanto, regula positivamente la expresión de genes que responden a GR. Hsp90 también es necesaria para el funcionamiento adecuado de varios otros receptores de esteroides, incluidos los responsables de la unión de aldosterona , [53] andrógeno , [54] estrógeno , [55] y progesterona . [56]
Células cancerosas
Las células cancerosas sobreexpresan una serie de proteínas, incluidos receptores de factores de crecimiento, como EGFR, [57] o proteínas de transducción de señales como PI3K y AKT (la inhibición de estas proteínas puede desencadenar la apoptosis ). Hsp90 estabiliza varios receptores de factores de crecimiento [58] y algunas moléculas de señalización, incluidas las proteínas PI3K y AKT. Por lo tanto, la inhibición de Hsp90 regula negativamente la vía PI3K/AKT, lo que conduce a una regulación negativa de la proteína antiapoptótica Bcl-w, lo que resulta en la apoptosis de células cancerosas y senescentes . [59] [15] [60]
Curiosamente, la alteración de HSP90 con nanoterapéuticas se ha implicado en la lucha contra la resistencia inducida por fármacos y alivia la supresión de las células inmunes asesinas naturales (NK) en el cáncer de mama. [61] Otra función importante de Hsp90 en el cáncer es la estabilización de proteínas mutantes como v-Src , el oncogén de fusión Bcr/Abl y formas mutantes de p53 que aparecen durante la transformación celular. Parece que Hsp90 puede actuar como "protector" de proteínas menos estables producidas por mutaciones del ADN. [62]
Hsp90 también es necesaria para la inducción del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la óxido nítrico sintasa (NOS). [24] Ambos son importantes para la angiogénesis de novo que se requiere para el crecimiento del tumor más allá del límite de la distancia de difusión del oxígeno en los tejidos. [62] También promueve la etapa de invasión de la metástasis al ayudar a la metaloproteinasa de matriz MMP2. [63] Junto con sus co-chaperonas, Hsp90 modula la apoptosis de las células tumorales "mediada por efectos sobre AKT , [23] los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y la función del factor nuclear-κB (NF-κB)". [64] Además, Hsp90 participa en muchos procesos clave en la oncogénesis, como la autosuficiencia en señales de crecimiento, la estabilización de proteínas mutantes, la angiogénesis y la metástasis.
Significación clínica
La Hsp90 desempeña funciones aparentemente contradictorias en la célula, ya que es esencial tanto para la creación y el mantenimiento como para la destrucción de proteínas. Su función normal es fundamental para mantener la salud de las células, mientras que su desregulación puede contribuir a la carcinogénesis . La capacidad de esta chaperona para estabilizar el proteasoma 26S (que permite a la célula degradar proteínas no deseadas y/o dañinas) y estabilizar las quinasas contra el mismo proteasoma demuestra su diversidad funcional. Los usos de los inhibidores de Hsp90 en el tratamiento del cáncer resaltan la importancia de la Hsp90 como objetivo terapéutico. [sesenta y cinco]
Dirigirse a la Hsp90 con fármacos ha mostrado efectos prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo, el inhibidor de Hsp90 geldanamicina se ha utilizado como agente antitumoral. [11] Originalmente se pensó que el fármaco funcionaba como un inhibidor de la quinasa , pero posteriormente se demostró que era un inhibidor de Hsp90 donde utiliza una conformación compacta para insertarse en el sitio de unión de ATP. [11]
HSP90 beta se ha identificado como uno de los biomarcadores y objetivos autoantigénicos implicados en la enfermedad autoinmune ovárica humana que conduce a la insuficiencia ovárica y, por tanto, a la infertilidad. [66]
La predicción y validación del epítopo inmunodominante de la proteína beta HSP90 se ha demostrado utilizando sueros de mujeres infértiles que tienen autoanticuerpos anti-HSP90. El decapéptido EP6 (380-389) es un epítopo inmunogénico importante de HSP90 seguido de EP1 (1-12) y EP8 (488-498). Es necesario conocer los epítopos de unión del autoantígeno para comprender los eventos patológicos posteriores. Las estructuras 3D previstas de estos péptidos demostraron que existen en la conformación de bucle, que es la parte más móvil de la proteína. Además, el análisis de las secuencias de HSP90 beta en varias especies revela que el péptido EP6 forma parte de un motivo bien conservado. Un anticuerpo policlonal generado contra el epítopo inmunodominante EP6 confirma una inmunorreactividad bioquímica y celular similar a la observada en los sueros de pacientes con autoanticuerpos anti-HSP90. El estudio podría generar nuevas herramientas para la detección de epítopos inductores de enfermedades y una posible intervención terapéutica. [67]
Evolución
Los alineamientos de secuencia de Hsp90 han demostrado que la proteína tiene aproximadamente un 40% de identidad de secuencia en todos los homólogos, lo que indica que es una proteína altamente conservada. Hay dos homólogos, que se encuentran en el citosol y el retículo endoplásmico respectivamente. La presencia de estos dos homólogos probablemente fue causada por un evento de duplicación genética muy temprano en la evolución de los eucariotas que pudo haber acompañado la evolución del retículo endoplasmático o del núcleo . Esta inferencia está respaldada por el hecho de que la duplicación se encuentra en Giardia lamblia , una de las primeras especies eucariotas ramificadas. Se produjeron al menos otras 2 duplicaciones genéticas posteriores, lo que explica las diferentes formas de Hsp90 encontradas en hongos y vertebrados . Una divergencia produjo formas afines e inducidas por calor de Hsp90 en Saccharomyces cerevisiae , mientras que el segundo evento de duplicación genética en la rama citosólica produjo las subfamilias alfa y beta de secuencias que se encuentran en todos los vertebrados. En un árbol filogenético basado en secuencias de Hsp90, se descubrió que las plantas y los animales están más estrechamente relacionados entre sí que con los hongos. [68] Al igual que la proteína Hsp90, el gen de la proteína Hsp70 también se duplicó en una etapa muy temprana en la formación de células eucariotas y los homólogos en el citosol y el retículo endoplasmático resultaron de este evento de duplicación genética. [69] Estos eventos de duplicación de genes son importantes en términos del origen de la célula eucariota y del retículo endoplásmico. [70] [71]
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enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con las proteínas de choque térmico HSP90 .
Hsp90 + Choque de calor + Proteínas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Didier Picard. "Sitio web de Hsp90". VisibilidadWeb. Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2004 . Consultado el 7 de julio de 2008 . Un sitio web para la comunidad de científicos interesados en la máquina de acompañante molecular Hsp90.