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Glucocorticoide

Los glucocorticoides (o, con menos frecuencia, glucocorticosteroides ) son una clase de corticosteroides , que son una clase de hormonas esteroides . Los glucocorticoides son corticosteroides que se unen al receptor de glucocorticoides [1] que está presente en casi todas las células de animales vertebrados . El nombre "glucocorticoide" es un acrónimo ( glucosa + cort ex + esteroide ) y se compone de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa , la síntesis en la corteza suprarrenal y su estructura esteroidea (ver la estructura a continuación).

Los glucocorticoides forman parte del mecanismo de retroalimentación en el sistema inmunológico , que reduce ciertos aspectos de la función inmunológica, como la inflamación . Por lo tanto, se utilizan en medicina para tratar enfermedades causadas por un sistema inmunológico hiperactivo , como alergias , asma , enfermedades autoinmunes y sepsis . Los glucocorticoides tienen muchos efectos diversos , como la pleiotropía , incluidos efectos secundarios potencialmente dañinos . [2] También interfieren con algunos de los mecanismos anormales en las células cancerosas , por lo que se utilizan en dosis altas para tratar el cáncer. Esto incluye efectos inhibidores sobre la proliferación de linfocitos , como en el tratamiento de linfomas y leucemias , y la mitigación de los efectos secundarios de los medicamentos contra el cáncer .

Los glucocorticoides afectan a las células uniéndose al receptor de glucocorticoides . El complejo glucocorticoide-receptor de glucocorticoides activado regula positivamente la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo (un proceso conocido como transactivación ) y reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol al impedir la translocación de otros factores de transcripción desde el citosol al núcleo ( transrepresión ). [2]

Los glucocorticoides se distinguen de los mineralocorticoides y los esteroides sexuales por sus receptores específicos , células diana y efectos. En términos técnicos, " corticosteroide " se refiere tanto a los glucocorticoides como a los mineralocorticoides (ya que ambos son imitadores de hormonas producidas por la corteza suprarrenal ), pero a menudo se utiliza como sinónimo de "glucocorticoide". Los glucocorticoides se producen principalmente en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal , mientras que los mineralocorticoides se sintetizan en la zona glomerulosa .

El cortisol (o hidrocortisona) es el glucocorticoide humano más importante. Es esencial para la vida y regula o respalda una variedad de funciones cardiovasculares , metabólicas , inmunológicas y homeostáticas importantes . Los aumentos en las concentraciones de glucocorticoides son una parte integral de la respuesta al estrés y son los biomarcadores más utilizados para medir el estrés. [3] Los glucocorticoides también tienen numerosas funciones no relacionadas con el estrés, y las concentraciones de glucocorticoides pueden aumentar en respuesta al placer o la excitación. [4] Hay varios glucocorticoides sintéticos disponibles; estos se utilizan ampliamente en la práctica médica general y numerosas especialidades , ya sea como terapia de reemplazo en la deficiencia de glucocorticoides o para suprimir el sistema inmunológico del cuerpo.

Efectos

Esteroidogénesis que muestra glucocorticoides en una elipse verde a la derecha, siendo el ejemplo principal el cortisol [5]. No es un grupo estrictamente delimitado, sino un continuo de estructuras con un efecto glucocorticoide creciente.

Los efectos de los glucocorticoides pueden clasificarse en dos grandes categorías: inmunológicos y metabólicos . Además, los glucocorticoides desempeñan papeles importantes en el desarrollo fetal y la homeostasis de los fluidos corporales . [ cita requerida ]

Inmune

Los glucocorticoides funcionan a través de la interacción con el receptor de glucocorticoides: [ cita requerida ]

También se ha demostrado que los glucocorticoides desempeñan un papel en el desarrollo y la homeostasis de los linfocitos T. Esto se ha demostrado en ratones transgénicos con una mayor o menor sensibilidad del linaje de células T a los glucocorticoides. [6]

Metabólico

El nombre "glucocorticoide" deriva de las primeras observaciones de que estas hormonas estaban implicadas en el metabolismo de la glucosa . En ayunas, el cortisol estimula varios procesos que en conjunto sirven para aumentar y mantener concentraciones normales de glucosa en la sangre. [ cita requerida ]

Efectos metabólicos:

Los niveles excesivos de glucocorticoides resultantes de la administración como fármaco o del hiperadrenocorticismo tienen efectos sobre muchos sistemas. Algunos ejemplos incluyen la inhibición de la formación ósea, la supresión de la absorción de calcio (ambas pueden conducir a la osteoporosis ), el retraso en la cicatrización de heridas, la debilidad muscular y el aumento del riesgo de infección. Estas observaciones sugieren una multitud de funciones fisiológicas menos dramáticas para los glucocorticoides. [6]

De desarrollo

Los glucocorticoides tienen múltiples efectos en el desarrollo fetal. Un ejemplo importante es su papel en la promoción de la maduración del pulmón y la producción del surfactante necesario para la función pulmonar extrauterina. Los ratones con alteraciones homocigóticas en el gen de la hormona liberadora de corticotropina (ver más abajo) mueren al nacer debido a la inmadurez pulmonar. Además, los glucocorticoides son necesarios para el desarrollo normal del cerebro, al iniciar la maduración terminal, remodelar los axones y las dendritas y afectar la supervivencia celular [10] y también pueden desempeñar un papel en el desarrollo del hipocampo . Los glucocorticoides estimulan la maduración de la Na + /K + /ATPasa, los transportadores de nutrientes y las enzimas digestivas, promoviendo el desarrollo de un sistema gastrointestinal funcional. Los glucocorticoides también apoyan el desarrollo del sistema renal del neonato al aumentar la filtración glomerular. [ cita requerida ]

Excitación y cognición

Una representación gráfica de la curva de Yerkes-Dodson
Una representación gráfica de la curva de Yerkes-Dodson

Los glucocorticoides actúan sobre el hipocampo , la amígdala y los lóbulos frontales . Junto con la adrenalina , mejoran la formación de recuerdos instantáneos de eventos asociados con emociones fuertes, tanto positivas como negativas. [11] Esto se ha confirmado en estudios en los que el bloqueo de la actividad de los glucocorticoides o de la noradrenalina afectó el recuerdo de información emocionalmente relevante. Fuentes adicionales han demostrado que los sujetos cuyo aprendizaje del miedo estaba acompañado de altos niveles de cortisol tenían una mejor consolidación de esta memoria (este efecto era más importante en los hombres). [ se necesita una mejor fuente ] El efecto que tienen los glucocorticoides sobre la memoria puede deberse al daño específicamente al área CA1 de la formación del hipocampo.

En múltiples estudios realizados con animales, el estrés prolongado (que provoca aumentos prolongados en los niveles de glucocorticoides) ha demostrado la destrucción de las neuronas en el área del hipocampo del cerebro, lo que se ha relacionado con un menor rendimiento de la memoria. [7] [12] [8]

También se ha demostrado que los glucocorticoides tienen un impacto significativo en la vigilancia ( trastorno por déficit de atención ) y la cognición (memoria). Esto parece seguir la curva de Yerkes-Dodson , ya que los estudios han demostrado que los niveles circulantes de glucocorticoides vs. el rendimiento de la memoria siguen un patrón de U invertida, muy similar a la curva de Yerkes-Dodson. Por ejemplo, la potenciación a largo plazo (LTP; el proceso de formación de recuerdos a largo plazo) es óptima cuando los niveles de glucocorticoides están ligeramente elevados, mientras que se observan disminuciones significativas de LTP después de la adrenalectomía (estado de bajo nivel de glucocorticoides) o después de la administración de glucocorticoides exógenos (estado de alto nivel de glucocorticoides). Los niveles elevados de glucocorticoides mejoran la memoria de eventos emocionalmente excitantes, pero conducen más a menudo a una mala memoria de material no relacionado con la fuente de estrés/excitación emocional. [13] En contraste con los efectos potenciadores dependientes de la dosis de los glucocorticoides sobre la consolidación de la memoria, se ha demostrado que estas hormonas del estrés inhiben la recuperación de información ya almacenada. [9] Se ha demostrado que la exposición prolongada a medicamentos glucocorticoides, como los medicamentos para el asma y los antiinflamatorios, crea déficits en la memoria y la atención tanto durante como, en menor medida, después del tratamiento, [14] [15] una condición conocida como " demencia esteroidea ". [16]

Homeostasis de fluidos corporales

Los glucocorticoides podrían actuar tanto a nivel central como periférico para ayudar a normalizar el volumen de líquido extracelular regulando la acción del organismo sobre el péptido natriurético auricular (ANP). A nivel central, los glucocorticoides podrían inhibir la ingesta de agua inducida por la deshidratación; [17] a nivel periférico, los glucocorticoides podrían inducir una potente diuresis. [18]

Mecanismo de acción

Transactivación

Los glucocorticoides se unen al receptor de glucocorticoides citosólico , un tipo de receptor nuclear que se activa mediante la unión de ligandos . Después de que una hormona se une al receptor correspondiente, el complejo recién formado se transloca al núcleo celular , donde se une a los elementos de respuesta a los glucocorticoides en la región promotora de los genes diana, lo que da como resultado la regulación de la expresión génica . Este proceso se conoce comúnmente como activación transcripcional o transactivación . [19] [20]

Las proteínas codificadas por estos genes regulados positivamente tienen una amplia gama de efectos, incluyendo, por ejemplo: [20]

Transrepresión

El mecanismo opuesto se denomina represión transcripcional o transrepresión . La interpretación clásica de este mecanismo es que el receptor de glucocorticoides activado se une al ADN en el mismo sitio en el que se uniría otro factor de transcripción , lo que impide la transcripción de genes que se transcriben a través de la actividad de ese factor. [19] [20] Si bien esto ocurre, los resultados no son uniformes para todos los tipos de células y condiciones; no existe un mecanismo general generalmente aceptado para la transrepresión. [20]

Se están descubriendo nuevos mecanismos en los que se reprime la transcripción, pero el receptor de glucocorticoides activado no interactúa con el ADN, sino con otro factor de transcripción directamente, interfiriendo así con él, o con otras proteínas que interfieren con la función de otros factores de transcripción. Este último mecanismo parece ser la forma más probable en que el receptor de glucocorticoides activado interfiere con NF-κB , es decir, reclutando a la histona desacetilasa , que desacetila el ADN en la región promotora, lo que lleva al cierre de la estructura de la cromatina donde NF-κB necesita unirse. [19] [20]

Efectos no genómicos

Se ha demostrado experimentalmente que el receptor de glucocorticoides activado tiene efectos independientes de cualquier efecto sobre la transcripción y solo pueden deberse a la unión directa del receptor de glucocorticoides activado con otras proteínas o con ARNm. [19] [20]

Por ejemplo, la quinasa Src , que se une al receptor de glucocorticoides inactivo, se libera cuando un glucocorticoide se une al receptor de glucocorticoides y fosforila una proteína que, a su vez, desplaza una proteína adaptadora de un receptor importante en la inflamación, el factor de crecimiento epidérmico , reduciendo su actividad, lo que a su vez resulta en una menor creación de ácido araquidónico , una molécula proinflamatoria clave. Este es un mecanismo por el cual los glucocorticoides tienen un efecto antiinflamatorio. [19]

Farmacología

Dexametasona : un glucocorticoide sintético que se une al receptor de glucocorticoides con mayor fuerza que el cortisol. La dexametasona se basa en la estructura del cortisol, pero difiere en tres posiciones (un doble enlace adicional en el anillo A entre los carbonos 1 y 2 y la adición de un grupo 9-α-fluoro y un sustituyente 16-α-metilo).

Se han creado diversos glucocorticoides sintéticos, algunos mucho más potentes que el cortisol, para uso terapéutico. Se diferencian tanto en la farmacocinética (factor de absorción, vida media, volumen de distribución, aclaramiento) como en la farmacodinámica (por ejemplo, la capacidad de actividad mineralocorticoide : retención de sodio (Na + ) y agua ; fisiología renal ). Debido a que penetran fácilmente en los intestinos , se administran principalmente por vía oral ( por boca ), pero también por otros métodos, como por vía tópica sobre la piel . Más del 90% de ellos se unen a diferentes proteínas plasmáticas , aunque con una especificidad de unión diferente. Los glucocorticoides endógenos y algunos corticoides sintéticos tienen una alta afinidad por la proteína transcortina (también llamada globulina transportadora de corticosteroides), mientras que todos ellos se unen a la albúmina . En el hígado, se metabolizan rápidamente por conjugación con un sulfato o ácido glucurónico , y se secretan en la orina . [ cita requerida ]

La potencia de los glucocorticoides, la duración del efecto y la potencia superpuesta de los mineralocorticoides varían. El cortisol es el estándar de comparación para la potencia de los glucocorticoides. La hidrocortisona es el nombre que se utiliza para las preparaciones farmacéuticas de cortisol. [ cita requerida ]

Los datos que figuran a continuación se refieren a la administración oral. La potencia oral puede ser menor que la potencia parenteral porque cantidades significativas (hasta el 50 % en algunos casos) pueden no llegar a la circulación. El acetato de fludrocortisona y el acetato de desoxicorticosterona son, por definición, mineralocorticoides en lugar de glucocorticoides, pero tienen una potencia glucocorticoide menor y se incluyen en esta tabla para proporcionar una perspectiva sobre la potencia mineralocorticoide. [ cita requerida ]

Uso terapéutico

Los glucocorticoides se pueden utilizar en dosis bajas en la insuficiencia suprarrenal . En dosis mucho más altas, los glucocorticoides orales o inhalados se utilizan para suprimir varios trastornos alérgicos , inflamatorios y autoinmunes. Los glucocorticoides inhalados son el tratamiento de segunda línea para el asma . También se administran como inmunosupresores postrasplante para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped . Sin embargo, no previenen una infección y también inhiben los procesos reparadores posteriores . La evidencia emergente reciente mostró que los glucocorticoides podrían usarse en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca para aumentar la respuesta renal a los diuréticos y péptidos natriuréticos. Los glucocorticoides se utilizan históricamente para aliviar el dolor en condiciones inflamatorias . [28] [29] [30] Sin embargo, los corticosteroides muestran una eficacia limitada en el alivio del dolor y posibles eventos adversos para su uso en tendinopatías . [31]

Reemplazo

Cualquier glucocorticoide puede administrarse en una dosis que proporcione aproximadamente los mismos efectos glucocorticoides que la producción normal de cortisol ; esto se conoce como dosis fisiológica, de reemplazo o de mantenimiento. Esto es aproximadamente de 6 a 12 mg/m2 / día de hidrocortisona (m2 se refiere al área de superficie corporal (ASC) y es una medida del tamaño corporal; el ASC de un hombre promedio es de 1,9 m2 ) . [ cita requerida ]

Inmunosupresión terapéutica

Los glucocorticoides producen inmunosupresión , y el componente terapéutico de este efecto es principalmente la disminución de la función y el número de linfocitos , incluyendo tanto las células B como las células T.

El principal mecanismo de esta inmunosupresión es la inhibición del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas ( NF-κB ). El NF-κB es un factor de transcripción fundamental que participa en la síntesis de muchos mediadores (es decir, citocinas) y proteínas (es decir, proteínas de adhesión) que promueven la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, la inhibición de este factor de transcripción reduce la capacidad del sistema inmunitario para generar una respuesta. [2]

Los glucocorticoides suprimen la inmunidad celular al inhibir los genes que codifican las citocinas IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 e IFN-γ, siendo la más importante de ellas la IL-2. Una menor producción de citocinas reduce la proliferación de células T. [32]

Sin embargo, los glucocorticoides no sólo reducen la proliferación de células T, sino que también provocan otro efecto bien conocido: la apoptosis inducida por glucocorticoides. El efecto es más evidente en las células T inmaduras que todavía se encuentran en el interior del timo, pero las células T periféricas también se ven afectadas. El mecanismo exacto que regula esta sensibilidad a los glucocorticoides se encuentra en el gen Bcl-2 . [33]

Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral , lo que provoca una deficiencia inmunitaria humoral . Los glucocorticoides hacen que las células B expresen cantidades menores de IL-2 y de receptores de IL-2 . Esto disminuye tanto la expansión de clones de células B como la síntesis de anticuerpos . Las cantidades reducidas de IL-2 también hacen que se activen menos células de linfocitos T.

El efecto de los glucocorticoides sobre la expresión del receptor Fc en las células inmunes es complicado. La dexametasona disminuye la expresión de Fc gamma RI estimulada por IFN-gamma en los neutrófilos mientras que, a la inversa, causa un aumento en los monocitos . [34] Los glucocorticoides también pueden disminuir la expresión de los receptores Fc en los macrófagos, [35] pero la evidencia que respalda esta regulación en estudios anteriores ha sido cuestionada. [36] El efecto de la expresión del receptor Fc en los macrófagos es importante ya que es necesario para la fagocitosis de las células opsonizadas . Esto se debe a que los receptores Fc se unen a los anticuerpos adheridos a las células que los macrófagos seleccionan para su destrucción.

Antiinflamatorio

Los glucocorticoides son potentes antiinflamatorios, independientemente de la causa de la inflamación; su principal mecanismo antiinflamatorio es la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1). La lipocortina-1 suprime la fosfolipasa A2 , bloqueando así la producción de eicosanoides , e inhibe varios eventos inflamatorios leucocitarios ( adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio , etc.). En otras palabras, los glucocorticoides no solo suprimen la respuesta inmune, sino que también inhiben los dos principales productos de la inflamación, las prostaglandinas y los leucotrienos . Inhiben la síntesis de prostaglandinas a nivel de la fosfolipasa A2 , así como a nivel de la ciclooxigenasa / PGE isomerasa (COX-1 y COX-2), [37] este último efecto es muy similar al de los AINE , potenciando así el efecto antiinflamatorio.

Además, los glucocorticoides también suprimen la expresión de la ciclooxigenasa . [38]

Los glucocorticoides comercializados como antiinflamatorios suelen ser formulaciones tópicas, como aerosoles nasales para la rinitis o inhaladores para el asma . Estas preparaciones tienen la ventaja de afectar solo la zona objetivo, reduciendo así los efectos secundarios o las posibles interacciones. En este caso, los principales compuestos utilizados son beclometasona , budesonida , fluticasona , mometasona y ciclesonida . En la rinitis, se utilizan aerosoles. Para el asma, los glucocorticoides se administran como inhalantes con un inhalador de dosis medida o de polvo seco . [39] En casos raros, los síntomas de tiroiditis inducida por radiación se han tratado con glucocorticoides orales. [40]

Hiperaldosteronismo

Los glucocorticoides se pueden utilizar en el tratamiento del hiperaldosteronismo familiar tipo 1. Sin embargo, no son eficaces en el tratamiento del tipo 2. [ cita requerida ]

Insuficiencia cardiaca

Los glucocorticoides podrían utilizarse en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca descompensada para potenciar la respuesta renal a los diuréticos, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca con resistencia diurética refractaria con grandes dosis de diuréticos de asa. [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47]

Resistencia

Mecanismos de resistencia a los corticosteroides

La resistencia a los usos terapéuticos de los glucocorticoides puede presentar dificultades; por ejemplo, el 25% de los casos de asma grave pueden no responder a los esteroides. Esto puede ser el resultado de una predisposición genética, una exposición continua a la causa de la inflamación (como los alérgenos ), fenómenos inmunológicos que pasan por alto los glucocorticoides, trastornos farmacocinéticos (absorción incompleta o excreción o metabolismo acelerados) e infecciones respiratorias virales y/o bacterianas. [32] [48]

Efectos secundarios

Los glucocorticoides que se utilizan actualmente actúan de forma no selectiva, por lo que a largo plazo pueden perjudicar muchos procesos anabólicos saludables. Para evitarlo, recientemente se han centrado muchas investigaciones en la elaboración de glucocorticoides de acción selectiva. Entre los efectos secundarios se incluyen:

En dosis altas, la hidrocortisona (cortisol) y aquellos glucocorticoides con potencia mineralocorticoide apreciable también pueden ejercer un efecto mineralocorticoide, aunque en dosis fisiológicas esto se previene por la rápida degradación del cortisol por la isoenzima 2 de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( 11β-HSD2 ) en los tejidos diana de los mineralocorticoides. Los efectos de los mineralocorticoides pueden incluir retención de sal y agua, expansión del volumen del líquido extracelular , hipertensión , depleción de potasio y alcalosis metabólica .

Inmunodeficiencia

Los glucocorticoides causan inmunosupresión , disminuyendo la función y/o el número de neutrófilos , linfocitos (incluyendo tanto células B como células T ), monocitos , macrófagos y la función de barrera anatómica de la piel. [53] Esta supresión, si es lo suficientemente grande, puede causar manifestaciones de inmunodeficiencia , incluyendo deficiencia de células T , inmunodeficiencia humoral y neutropenia . [ cita requerida ]

Retiro

Además de los efectos enumerados anteriormente, el uso de glucocorticoides en dosis altas durante sólo unos pocos días comienza a producir supresión de las glándulas suprarrenales del paciente suprimiendo la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica (CRH) que conduce a la supresión de la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por la hipófisis anterior. [21] Con la supresión prolongada, las glándulas suprarrenales se atrofian (se encogen físicamente) y puede llevar meses recuperar la función completa después de la interrupción del glucocorticoide exógeno.

Durante este período de recuperación, el paciente es vulnerable a la insuficiencia suprarrenal en momentos de estrés, como una enfermedad. Si bien la dosis supresora y el tiempo de recuperación suprarrenal varían ampliamente, se han diseñado pautas clínicas para estimar la posible supresión y recuperación suprarrenal, a fin de reducir el riesgo para el paciente. El siguiente es un ejemplo:

Véase también

Referencias

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