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Aminoglutetimida

La aminoglutetimida ( AG ), vendida bajo las marcas Elipten , Cytadren y Orimeten , entre otras, es un medicamento que se ha utilizado en el tratamiento de convulsiones , síndrome de Cushing , cáncer de mama y cáncer de próstata , entre otras indicaciones. [2] [3] [4] [5] [6] [7] También ha sido utilizado por culturistas , atletas y otros hombres para desarrollar músculos y mejorar el rendimiento y el físico . [7] [1] AG se toma por vía oral tres o cuatro veces al día. [8] [4]

Los efectos secundarios del AG incluyen letargo , somnolencia , mareos , dolor de cabeza , pérdida del apetito , erupción cutánea , hipertensión , daño hepático e insuficiencia suprarrenal , entre otros. [4] AG es a la vez un anticonvulsivo y un inhibidor de la esteroidogénesis . [3] [4] En términos de esta última propiedad, inhibe enzimas como la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1, P450scc) y la aromatasa (CYP19A1), inhibiendo así la conversión del colesterol en hormonas esteroides y bloqueando la producción de andrógenos. , estrógenos y glucocorticoides , entre otros esteroides endógenos . [4] Como tal, AG es un inhibidor de la aromatasa y un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , incluyendo tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7]

El AG se introdujo para uso médico, como anticonvulsivo, en 1960. [12] [13] Se retiró en 1966 debido a su toxicidad . [12] [13] Sus propiedades inhibidoras de la esteroidogénesis se descubrieron por casualidad y posteriormente se reutilizó para su uso en el tratamiento del síndrome de Cushing, el cáncer de mama y el cáncer de próstata desde 1969 en adelante. [9] [13] [6] Sin embargo, aunque se usó en el pasado, en su mayoría ha sido reemplazado por agentes más nuevos con mejor eficacia y menor toxicidad, como ketoconazol , acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [9] Sigue comercializado sólo en unos pocos países. [14] [7]

Usos médicos

AG se utiliza como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia del pequeño mal y como inhibidor de la esteroidogénesis en el tratamiento del síndrome de Cushing, el cáncer de mama posmenopáusico y el cáncer de próstata. [15] [6] [12] [7] También se usa para tratar el hiperaldosteronismo secundario , el edema , el carcinoma adrenocortical y los tumores productores de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ectópica . [3] [1] [16] Cuando se usa como inhibidor de la esteroidogénesis para tratar el cáncer de mama y de próstata, el AG se administra en combinación con hidrocortisona , prednisona o un corticosteroide equivalente para prevenir la insuficiencia suprarrenal . [4] [6] AG es una opción de segunda o tercera línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico sensible a hormonas . Si bien es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, no lo es en mujeres premenopáusicas y no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica , probablemente porque no es un inhibidor de la aromatasa lo suficientemente potente . [6] [17] El medicamento es eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata, pero su eficacia es baja e inconsistente, probablemente debido a su inhibición de la esteroidogénesis relativamente débil y su farmacocinética deficiente . [6] Sin embargo, se encontró que la eficacia de AG no era significativamente diferente de la adrenalectomía quirúrgica en términos de regresión del tumor de cáncer de próstata . [6] En cualquier caso, AG no se recomienda como terapia de primera línea en el cáncer de próstata, sino solo como terapia de segunda línea. [6] [17] Rara vez se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata. [4]

AG se utiliza para la inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal por vía oral en una dosis de 250 mg tres veces al día (750 mg/día en total) durante las primeras 3 semanas de tratamiento y luego se aumenta a 250 mg cuatro veces al día (1000 mg/día en total). después de eso. [4] Se puede utilizar en dosis de hasta 500 mg cuatro veces al día (2000 mg/día). [1] [8] Se utiliza como inhibidor de la aromatasa para inhibir la producción periférica de estrógeno por vía oral en una dosis de 125 mg dos veces al día (250 mg/día en total), sin una supresión significativa de la esteroidogénesis suprarrenal en esta dosis. [17] Se dice que la inhibición máxima de la aromatasa ocurre entre dosis de 250 a 500 mg por día. [7] Los efectos secundarios del AG son menos frecuentes y graves con esta dosis. [17] Sin embargo, son aún menores cuando el AG se combina con hidrocortisona, por lo que el AG generalmente se combina con un corticosteroide incluso en esta dosis más baja. [17] AG sólo debe usarse bajo estrecha supervisión médica y con pruebas de laboratorio que incluyan la función tiroidea , hematológicas basales , transaminasa glutámico-oxalacética sérica , fosfatasa alcalina y bilirrubina . [1] [8]

El ketoconazol puede lograr reducciones similares en los niveles de hormonas esteroides que el AG, pero es más eficaz para promover la regresión del tumor y es moderadamente menos tóxico en comparación. [4] Sin embargo , AG todavía puede ser una alternativa útil en aquellos que han fallado o no pueden tolerar el ketoconazol y otras terapias. [4]

Formularios disponibles

AG se proporciona más comúnmente en forma de tabletas de 250 mg . [7] [8]

Usos no médicos

Los culturistas , atletas y otros hombres utilizan AG para reducir los niveles circulantes de cortisol en el cuerpo y así prevenir la pérdida de masa muscular . [7] [1] El cortisol es catabólico para las proteínas en el músculo y la supresión efectiva del cortisol por AG en dosis altas puede prevenir la pérdida muscular. [7] Generalmente se usa en combinación con un esteroide anabólico para evitar la deficiencia de andrógenos . [7] Sin embargo, se ha cuestionado la utilidad de AG para tales fines, y se dice que pocos usuarios tienen comentarios positivos al respecto, y se dice que los riesgos de AG son altos. [7] [1] En cualquier caso, el AG también es utilizado por culturistas y otros hombres por sus acciones como inhibidor de la aromatasa para disminuir los niveles de estrógeno. [7] Se dice que es útil para inhibir los efectos secundarios estrogénicos de ciertos esteroides anabólicos como la ginecomastia , el aumento de la retención de agua y el aumento de grasa . [7]

Contraindicaciones

AG no debe usarse en personas con hipersensibilidad conocida a AG. [1] No debe usarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia . [1] Otras posibles contraindicaciones incluyen varicela , culebrilla (herpes zóster), infección , enfermedad renal , enfermedad hepática e hipotiroidismo . [1]

Efectos secundarios

AG tiene muchos efectos secundarios y es un medicamento relativamente tóxico , aunque sus efectos secundarios se describen como relativamente leves. [4] [6] Los efectos secundarios del AG incluyen letargo , fatiga , debilidad , malestar , somnolencia , somnolencia , depresión , apatía , alteraciones del sueño , malestar estomacal , náuseas , vómitos , ataxia , dolores y molestias en las articulaciones , fiebre , erupción cutánea , hipotensión o hipertensión , niveles altos de colesterol , virilización , hipotiroidismo , anomalías de la tiroides , enzimas hepáticas elevadas , ictericia , hepatotoxicidad , aumento de peso , calambres en las piernas , cambios de personalidad , discrasias sanguíneas e insuficiencia suprarrenal (p. ej., hiponatremia , hipoglucemia , otros). [4] [6] [17] [7] [1] [8] El letargo es el efecto secundario más común y se ha encontrado que ocurre en 31 a 70% de las personas tratadas con AG. [6] Es la razón más común para la interrupción del tratamiento con AG. [6] Se han observado erupciones cutáneas e hipotensión en aproximadamente el 15% de las personas. [6] Al menos un efecto secundario ocurrirá en 45 a 85% de las personas. [6] Se observa toxicidad grave en el 10% de las personas, incluido el colapso circulatorio que se cree se debe a insuficiencia suprarrenal. [6] La toxicidad hematológica y de la médula ósea , incluida una marcada depresión del recuento de glóbulos blancos , plaquetas o ambos, ocurre en raras ocasiones, con una incidencia de aproximadamente el 0,9%. [6] [18] Por lo general, se observa dentro de las primeras 7 semanas de tratamiento y se resuelve dentro de las 3 semanas posteriores a la interrupción. [6] AG se suspende en 5 a 10% de las personas debido a efectos secundarios intolerables. [6] Los efectos secundarios del AG en el sistema nervioso central se deben a su naturaleza como anticonvulsivo y su relación con la glutetimida .[17]

Sobredosis

En caso de sobredosis de AG, puede producirse somnolencia , náuseas , vómitos , hipotensión y depresión respiratoria . [19] [20] Se debe buscar atención médica con urgencia. [19] El tratamiento de la sobredosis de AG puede incluir lavado gástrico para disminuir la absorción y diálisis para mejorar la eliminación . [21]

Interacciones

AG tiene una interacción con todos los corticosteroides. [1] Mejora el metabolismo de la dexametasona , por lo que se debe utilizar hidrocortisona en su lugar. [8] Si la persona está tomando warfarina , es posible que sea necesario aumentar la dosis de warfarina. [8] El alcohol potencia los efectos secundarios del AG en el sistema nervioso central . [8] Es posible que sea necesario aumentar las dosis de teofilina , digitoxina y acetato de medroxiprogesterona . [8]

Farmacología

Farmacodinamia

AG es un inhibidor de la esteroidogénesis potente y no selectivo , que actúa como un inhibidor reversible y competitivo de múltiples enzimas esteroidogénicas , que incluyen: [9] [10] [11] [6] [7]

Como tal, AG es un inhibidor de la síntesis de estrógenos y un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , incluyendo tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7] Por estas razones, el AG tiene acciones antiestrogénicas , antiandrogénicas , antiglucocorticoides y antimineralocorticoides funcionales . [9] [10] [11] [6] [7] En términos de sus acciones como inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal, se describe como una forma de "adrenalectomía médica" reversible o "adrenalectomía química". [4] [6] [8] Mientras que AG inhibe todas las enzimas enumeradas anteriormente, la inhibición de P450scc es la principal responsable de su inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal . [25] En términos de andrógenos suprarrenales , se ha demostrado que AG suprime significativamente los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona , androstenediona , testosterona y dihidrotestosterona en los hombres. [6] Aunque es más potente para inhibir la aromatasa entre las enzimas a las que se dirige, AG se describe, no obstante, como un inhibidor de la aromatasa relativamente débil . [11] [4] Además, se describe como un inhibidor de la aromatasa mucho más potente que el inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal. [17] El AG puede inhibir la aromatasa entre un 74 y un 92 % y disminuir los niveles circulantes de estradiol entre un 58 y un 76 % en hombres y mujeres posmenopáusicas. [1] [7] AG no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica en mujeres premenopáusicas. [17] Sin embargo, la interferencia con la esteroidogénesis ovárica por parte de AG puede, en cualquier caso, provocar hiperandrogenismo y virilización en mujeres premenopáusicas. [8] [7]

Farmacocinética

Con la administración oral , la absorción de AG es rápida y completa. [1] Está bien distribuido por todo el cuerpo. [1] En términos de metabolismo , una porción de AG se acetila en el hígado . [1] La vida media biológica del AG es de 12,5 horas. [1] Se excreta en la orina entre un 34 y un 54% sin cambios. [1]

Química

AG es un compuesto no esteroideo , específicamente una glutarimida , y es un derivado de la glutetimida . [3] [12] [7] También se le conoce por sus nombres químicos 2-(4-aminofenil)-2-etilglutarimida y 2-(aminofenil)-3-etilpiperidina-2,6-diona. [26] [7] Aparte de la glutetimida, AG está estructuralmente relacionado con la rogletimida (piridoglutetimida) y la talidomida , así como con la anfenona B , la metirapona y el mitotano . [10] [27] [28] [29] [12]

Historia

El AG se introdujo para uso médico, como anticonvulsivo , en 1960. [12] [13] En 1963, se informó que el AG había inducido síntomas de la enfermedad de Addison ( insuficiencia suprarrenal ) en una niña. [12] Después de informes adicionales, se determinó que AG actúa como un inhibidor de la esteroidogénesis. [12] Como tal, el descubrimiento de AG como inhibidor de la esteroidogénesis fue fortuito. [9] El medicamento fue retirado del mercado en 1966 debido a sus efectos adversos. [12] [13] El primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de mama se publicó en 1969, y el primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de próstata se publicó en 1974. [13] [6] El medicamento fue uno de los primeros inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal, así como el primer inhibidor de la aromatasa descubierto y utilizado clínicamente, y condujeron al desarrollo de otros inhibidores de la aromatasa. [18] [4] [30] [9] Junto con la testolactona , se describe como un inhibidor de la aromatasa de "primera generación". [7] El AG ha sido reemplazado en gran medida por medicamentos con mejor efectividad, tolerabilidad y toxicidad reducida, como el ketoconazol , el acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [6] [9]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Aminoglutetimida es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacional, EE.UU.Información sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidosy PROHIBIRInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, mientras que la aminoglutétimida es su DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesay aminoglutetimida es su DCITInformación sobre herramientas Denominación Comune Italiana. [14] [26] [31] [3] También se le conoce por sus nombres en clave de desarrollo Ba 16038 , Ciba 16038 y ND-1966 . [14] [26] [31] [3]

Nombres de marca

AG se ha comercializado con marcas que incluyen Elipten, Cytandren y Orimeten. [26] [31] [7] [14] [3] También se ha comercializado con otras marcas como Aminoblastin, Rodazol y Mamomit, entre muchas otras. [31] [7]

Disponibilidad

AG parece seguir comercializándose sólo en unos pocos países, entre los que se incluyen China , Egipto y Lituania . [14] Anteriormente, AG estaba ampliamente disponible en todo el mundo, incluso en más de dos docenas de países y bajo numerosas marcas. [7] Entre otros lugares, se comercializó en Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , otros países europeos , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , Sudamérica , Israel , Malasia y Hong Kong . [31] [7]

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