La tirosina aminotransferasa (o tirosina transaminasa ) es una enzima presente en el hígado y cataliza la conversión de tirosina en 4-hidroxifenilpiruvato . [6]
En los seres humanos, la proteína tirosina aminotransferasa está codificada por el gen TAT . [7] Una deficiencia de la enzima en los seres humanos puede dar lugar a lo que se conoce como tirosinemia tipo II , en la que hay una abundancia de tirosina como resultado de que la tirosina no experimenta una reacción de aminotransferasa para formar 4-hidroxifenilpiruvato. [8]
A continuación se muestran las estructuras de las tres moléculas principales implicadas en la reacción química catalizada por la enzima tirosina aminotransferasa: el aminoácido tirosina (izquierda), el grupo prostético fosfato de piridoxal (derecha) y el producto resultante 4-hidroxifenilpiruvato (centro).
Cada lado de la proteína dimérica incluye fosfato de piridoxal (PLP) unido al residuo Lys280 de la molécula de tirosina aminotransferasa. El grupo amino de la tirosina ataca al carbono alfa de la imina unida a Lys280, formando un complejo tetraédrico y luego iniciando la LYS-ENZ. Este proceso se conoce como transiminación por el acto de intercambiar el grupo imina unido a PLP. La molécula PLP-TYR recién formada es luego atacada por una base.
Un posible candidato para la base en el mecanismo podría ser Lys280 que acaba de ser empujada fuera de PLP, que secuestra el grupo amino recién formado de la molécula PLP-TYR. En un mecanismo similar de la aspartato transaminasa , la lisina que forma la imina inicial a PLP actúa más tarde como la base que ataca a la tirosina en la transiminación. Los electrones que quedan atrás de la pérdida del protón se mueven hacia abajo para formar un nuevo doble enlace a la imina, que a su vez empuja a los electrones ya doblemente enlazados a través de PLP y terminan como un par solitario en el nitrógeno cargado positivamente en el anillo de seis miembros de la molécula. El agua ataca el carbono alfa de la imina de PLP-TYR y a través de la sustitución de acilo arranca el nitrógeno de PLP y forma fosfato de piridoxamina (PMP) y 4-hidroxifenilpiruvato.
Luego, el PMP se regenera en PLP mediante la transferencia de su grupo amino al alfa-cetoglutarato, lo que reforma su grupo funcional aldehído. A esto le sigue otra reacción de sustitución con el residuo Lys280 para reformar su enlace imino con la enzima, lo que forma ENZ-PLP.
La tirosina aminotransferasa, como dímero, tiene dos sitios activos idénticos. La Lys280 está unida a la PLP, que se mantiene en su lugar mediante dos cadenas laterales de aminoácidos no polares: fenilalanina e isoleucina (ver la miniatura a la derecha). La PLP también se mantiene en su lugar mediante enlaces de hidrógeno con las moléculas circundantes, principalmente por su grupo fosfato.
A continuación se muestra un sitio activo con tres aumentos diferentes:
La tirosinemia es la enfermedad metabólica más común asociada con la tirosinaminotransferasa. La enfermedad resulta de una deficiencia de la tirosinaminotransferasa hepática. [10] La tirosinemia tipo II (síndrome de Richner-Hanhart, RHS) es una enfermedad de herencia autosómica recesiva caracterizada por queratitis, hiperqueratosis palmoplantar, retraso mental y niveles elevados de tirosina en sangre. [10] La queratitis en pacientes con tirosinemia tipo II es causada por el depósito de cristales de tirosina en la córnea y resulta en inflamación corneal. [11] El gen TAT está ubicado en el cromosoma humano 16q22-24 y se extiende sobre 10,9 kilobases (kb) que contienen 12 exones, y su ARNm de 3,0 kb codifica una proteína de 454 aminoácidos de 50,4 kDa. [12] Se han reportado doce mutaciones diferentes del gen TAT. [12]
Las imágenes de gráficos moleculares se produjeron utilizando el paquete UCSF Chimera del Recurso para Biocomputación, Visualización e Informática de la Universidad de California, San Francisco (con el apoyo de NIH P41 RR-01081).
